免疫學(xué)細(xì)胞應(yīng)答

免疫學(xué)細(xì)胞應(yīng)答第一頁(yè)，共五十二頁(yè)，2022年，8月28日第十二章T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答Tcellmediatedimmuneresponse省高校免疫學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室2第二頁(yè)，共五十二頁(yè)，2022年，8月28日機(jī)體受抗原刺激后，體內(nèi)抗原特異性淋巴細(xì)胞識(shí)別抗原，發(fā)生活化、增殖、分化，進(jìn)而表現(xiàn)出一定生物學(xué)效應(yīng)的全過(guò)程。適應(yīng)性免疫應(yīng)答

類型細(xì)胞免疫應(yīng)答-----T細(xì)胞體液免疫應(yīng)答-----B細(xì)胞3第三頁(yè)，共五十二頁(yè)，2022年，8月28日相關(guān)內(nèi)容復(fù)習(xí)T細(xì)胞的發(fā)育分化：表達(dá)一種功能TCR；經(jīng)歷兩次生死選擇：陽(yáng)性和陰性選擇；發(fā)生三次表型變化：雙陰、雙陽(yáng)、單陽(yáng)。T細(xì)胞表面重要的膜分子：①TCR-CD3復(fù)合物②CD4和CD8③CD28（CTLA4）-CD80/86。APC的概念、種類和特點(diǎn)；抗原提呈的MHC-I類分子途徑和MHC-II類分子途徑。4第四頁(yè)，共五十二頁(yè)，2022年，8月28日5第五頁(yè)，共五十二頁(yè)，2022年，8月28日6第六頁(yè)，共五十二頁(yè)，2022年，8月28日概述一、細(xì)胞免疫應(yīng)答：

T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，從初始T細(xì)胞接受抗原刺激到分化成效應(yīng)T細(xì)胞并將抗原清除的過(guò)程。二、過(guò)程（三個(gè)階段）：

T細(xì)胞特異性識(shí)別抗原階段

T細(xì)胞活化、增殖和分化階段效應(yīng)性T細(xì)胞的產(chǎn)生及效應(yīng)階段主要內(nèi)容7第七頁(yè)，共五十二頁(yè)，2022年，8月28日抗原識(shí)別（antigenrecognition）初始T細(xì)胞膜表面的受體TCR與APC表面的抗原肽-MHC分子復(fù)合物特異結(jié)合的過(guò)程。

T細(xì)胞特異活化的第一步。MHC限制性（MHCrestriction）

TCR在特異性識(shí)別APC所提呈的抗原肽的過(guò)程中，必須同時(shí)識(shí)別與抗原肽形成復(fù)合物的MHC分子。第一節(jié)T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別8第八頁(yè)，共五十二頁(yè)，2022年，8月28日一、APC向T細(xì)胞提呈抗原的過(guò)程MHCII+肽外源性抗原CD4+Th細(xì)胞APCMHCI+肽內(nèi)源性抗原CD8+T細(xì)胞APC9第九頁(yè)，共五十二頁(yè)，2022年，8月28日二、APC與T細(xì)胞的相互作用（一）T細(xì)胞與APC的非特異性結(jié)合（二）T細(xì)胞與APC的特異性結(jié)合10第十頁(yè)，共五十二頁(yè)，2022年，8月28日（一）T細(xì)胞與APC的非特異性結(jié)合粘附分子配對(duì)；作用可逆且短暫;T細(xì)胞從抗原肽-MHC復(fù)合物中篩選相應(yīng)的特異性抗原肽；未能識(shí)別特異性抗原肽的T細(xì)胞與APC分離，再次進(jìn)入淋巴細(xì)胞循環(huán)。LFA-1ICAM-1CD2LFA-3TCellAPC“相互選擇”的過(guò)程11第十一頁(yè)，共五十二頁(yè)，2022年，8月28日（二）T細(xì)胞與APC的特異性結(jié)合TCR

識(shí)別MHC-抗原肽復(fù)合分子TCellAPCICAM-1LFA-3LFA-1CD2TCRMHCTCR-CD3+肽-MHC復(fù)合物

CD4/CD8輔助受體：

LFA-1/ICAM-1：共刺激分子：

12第十二頁(yè)，共五十二頁(yè)，2022年，8月28日中心是TCR與抗原肽-MHC復(fù)合物，以及T的輔助分子（CD4、CD8分子）和相應(yīng)配體，周邊是粘附分子。APC與T細(xì)胞接觸部位形成的特殊結(jié)構(gòu)----免疫突觸，又稱T細(xì)胞突觸（Tcellsynapse）。免疫突觸

（immunologicalsynapse

）13第十三頁(yè)，共五十二頁(yè)，2022年，8月28日免疫突觸形成的三個(gè)階段MHC-肽CD4TCRCD4TCRMHC-肽ICAM-1LFA-1

免疫分子的相互連接⑴MHC-肽CD4TCRICAM-1LFA-1多肽-MHC復(fù)合體的移動(dòng)⑵MHC-肽CD4TCRICAM-1LFA-1LFA-1ICAM-1免疫突觸的形成⑶14第十四頁(yè)，共五十二頁(yè)，2022年，8月28日免疫突觸的特征和作用增強(qiáng)TCR和抗原肽-MHC復(fù)合物相互作用的親合力促進(jìn)T細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)分子的相互作用；參與T細(xì)胞的激活和細(xì)胞效應(yīng)的有效發(fā)揮；TCR-CD3+抗原肽-MHCLFA-1/ICAM-1；CD45第十五頁(yè)，共五十二頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)T細(xì)胞的活化、增殖和分化四、抗原特異性T細(xì)胞克隆性增殖和分化三、T細(xì)胞活化信號(hào)涉及的靶基因二、T細(xì)胞活化的信號(hào)傳導(dǎo)途徑一、T細(xì)胞活化涉及的分子16第十六頁(yè)，共五十二頁(yè)，2022年，8月28日（一）T細(xì)胞活化的第一信號(hào)（二）T細(xì)胞活化的第二信號(hào)（三）細(xì)胞因子促進(jìn)T細(xì)胞充分活化一、T細(xì)胞活化涉及的分子17第十七頁(yè)，共五十二頁(yè)，2022年，8月28日㈠T細(xì)胞活化的第一信號(hào)TCRMHC-肽1TCR-CD3CD4MHC-IITCR識(shí)別APC提呈的抗原肽-MHC復(fù)合物CD3分子的活化：ITAM酪氨酸磷酸化;Lck、Fyn、ZAP-70的活化，通過(guò)級(jí)聯(lián)反應(yīng)活化靶基因。形成應(yīng)答的特異性；誘導(dǎo)表達(dá)高親合力的IL-2R。特異性信號(hào)TcellAPC18第十八頁(yè)，共五十二頁(yè)，2022年，8月28日㈡T細(xì)胞活化的第二信號(hào)協(xié)同刺激分子的配對(duì)ICAM-1B7-1（CD80）B7-2（CD86）LFA-1ICAM-1LFA-3B7（CD80/86）CD28CD28LFA-1CD2CTLA-4TCellAPC2表達(dá)IL-2？正性信號(hào)促進(jìn)IL-2基因轉(zhuǎn)錄，穩(wěn)定IL-2mRNA?？乖R(shí)別時(shí)缺乏第二信號(hào)，則導(dǎo)致T細(xì)胞無(wú)能（anergy）。19第十九頁(yè)，共五十二頁(yè)，2022年，8月28日信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：

TCR胞外區(qū)可識(shí)別抗原肽，但胞質(zhì)區(qū)很短，需借助CD3、CD4/CD8和CD28等分子的輔助才能將抗原刺激信號(hào)傳遞至細(xì)胞內(nèi)部。二、T細(xì)胞活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑20第二十頁(yè)，共五十二頁(yè)，2022年，8月28日T細(xì)胞活化信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)TCR結(jié)合抗原肽PTK激活I(lǐng)TAM磷酸化轉(zhuǎn)錄因子活化靶基因的轉(zhuǎn)錄受體交聯(lián)ZAP-70活化TCR的位置和構(gòu)象改變MAPK途徑PLC-途徑21第二十一頁(yè)，共五十二頁(yè)，2022年，8月28日抗原刺激（胞外）→細(xì)胞內(nèi)→細(xì)胞核→基因轉(zhuǎn)錄→執(zhí)行效應(yīng)22第二十二頁(yè)，共五十二頁(yè)，2022年，8月28日基因表達(dá)IL-2基因：作為T細(xì)胞自分泌生長(zhǎng)因子，IL-2基因的轉(zhuǎn)錄對(duì)T細(xì)胞的活化是必須的。臨床應(yīng)用的免疫抑制劑如環(huán)孢霉素A和FK506的作用機(jī)制就是抑制IL-2基因的轉(zhuǎn)錄。23第二十三頁(yè)，共五十二頁(yè)，2022年，8月28日分化記憶T效應(yīng)T增殖抗原刺激活化抗原及表位四、抗原特異性T細(xì)胞克隆性增殖和分化IL-2是參與了T細(xì)胞活化與增殖的最重要的細(xì)胞因子。IL-4，6，10，15，18等也發(fā)揮重要作用。第二十四頁(yè)，共五十二頁(yè)，2022年，8月28日高親和力IL-2R

低親和力IL-2R中等親和力IL-2RIL-2IL-2受體的三種類型未活化T細(xì)胞活化T細(xì)胞IL-2選擇性作用于活化T細(xì)胞初始T細(xì)胞活化T細(xì)胞抗原IL-2分泌旁/自分泌第二十五頁(yè)，共五十二頁(yè)，2022年，8月28日1.CD4+T細(xì)胞的增殖分化Th1+IL-12IFN-γ+IL-4IL-2IFN-IL-4IL-10抑制細(xì)胞免疫體液免疫Th0Th2

Th細(xì)胞的分化細(xì)胞因子促進(jìn)Th細(xì)胞分化Th1和Th2細(xì)胞；記憶性T細(xì)胞；Th3、Th17細(xì)胞；Treg細(xì)胞（CD4+CD25+Foxp3+）。26第二十六頁(yè)，共五十二頁(yè)，2022年，8月28日生物學(xué)效應(yīng)是殺傷靶細(xì)胞，因此初始性CD8+T細(xì)胞比CD4+T細(xì)胞需要更強(qiáng)的共刺激信號(hào)。根據(jù)共刺激信號(hào)的來(lái)源，CTL的活化有兩種方式：

Th細(xì)胞依賴性

Th細(xì)胞非依賴性2.CD8+T（CTL

）細(xì)胞的增殖分化27第二十七頁(yè)，共五十二頁(yè)，2022年，8月28日CTL作用的靶細(xì)胞多低表達(dá)或不表達(dá)協(xié)同刺激分子；需要專職APC參與加工處理抗原；Th細(xì)胞分泌IL-2誘導(dǎo)CTL前體活化。⑴Th依賴性CTL細(xì)胞活化2.CD8+T細(xì)胞的增殖分化需要APC和Th1的輔助28第二十八頁(yè)，共五十二頁(yè)，2022年，8月28日2.CD8+T細(xì)胞的增殖分化⑵Th細(xì)胞非依賴性：高表達(dá)協(xié)同刺激分子的病毒感染的DC，無(wú)需Th細(xì)胞的輔助直接刺激CD8+T細(xì)胞分化為CTL。29第二十九頁(yè)，共五十二頁(yè)，2022年，8月28日第三節(jié)T細(xì)胞的效應(yīng)功能三、記憶性T細(xì)胞二、CTL細(xì)胞的效應(yīng)功能一、Th細(xì)胞的效應(yīng)功能Th1細(xì)胞的生物學(xué)活性

Th2細(xì)胞的生物學(xué)活性

Th17細(xì)胞的生物學(xué)特性30第三十頁(yè)，共五十二頁(yè)，2022年，8月28日一、Th細(xì)胞的效應(yīng)功能㈠Th1細(xì)胞的生物學(xué)活性介導(dǎo)細(xì)胞免疫主要清除胞內(nèi)感染的病原體參與遲發(fā)型（IV型）超敏反應(yīng)1、Th1細(xì)胞對(duì)巨噬細(xì)胞的作用2、對(duì)淋巴細(xì)胞的作用3、對(duì)中性粒細(xì)胞的作用31第三十一頁(yè)，共五十二頁(yè)，2022年，8月28日激活巨噬細(xì)胞誘生巨噬細(xì)胞募集巨噬細(xì)胞IFN-

、CD40LIL-3、GM-CSF→HSCTNF、MCP-1→黏附分子(血管)T與Mφ提呈的Ag作用誘導(dǎo)其活化㈠Th1細(xì)胞的生物學(xué)活性

1、Th1細(xì)胞對(duì)巨噬細(xì)胞的作用IL-12巨噬細(xì)胞Th1IFN-AgCKCKCD40CD40LＡ吞噬殺傷

B提呈抗原，放大Th1效應(yīng)

C造成組織損傷巨噬細(xì)胞的作用32第三十二頁(yè)，共五十二頁(yè)，2022年，8月28日Multinucleatedgiantcell結(jié)核結(jié)節(jié)：巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的病理性免疫效應(yīng)若巨噬細(xì)胞不能殺傷胞內(nèi)菌,則局部形成慢性炎癥反應(yīng)----慢性肉芽腫33第三十三頁(yè)，共五十二頁(yè)，2022年，8月28日TB皮試陽(yáng)性（嚴(yán)重）TB皮試（典型）結(jié)核菌素實(shí)驗(yàn)：現(xiàn)象和機(jī)制問(wèn)題：感染過(guò)結(jié)核桿菌的人為何皮試陽(yáng)性，沒有感染過(guò)結(jié)核桿菌的人為何TB皮試陰性？再次皮試還是陰性嗎？為什么？34第三十四頁(yè)，共五十二頁(yè)，2022年，8月28日2、Th1細(xì)胞對(duì)淋巴細(xì)胞的作用----分泌IL-2等，促進(jìn)Th1、CTL和NK細(xì)胞增殖；----分泌IFN-等輔助B細(xì)胞分泌IgG，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用。㈠Th1細(xì)胞的生物學(xué)活性HelperTStimulatesCTLandBCells35第三十五頁(yè)，共五十二頁(yè)，2022年，8月28日3、Th1細(xì)胞對(duì)中性粒細(xì)胞的作用通過(guò)產(chǎn)生淋巴毒素和TNF-α活化、促進(jìn)中性粒細(xì)胞吞噬殺傷功能。㈠Th1細(xì)胞的生物學(xué)活性36第三十六頁(yè)，共五十二頁(yè)，2022年，8月28日IL-4，5，10，13Th2細(xì)胞肥大細(xì)胞嗜酸（堿）性粒細(xì)胞B細(xì)胞細(xì)胞增殖,IgM，IgG，IgA的分泌，釋放炎性介質(zhì)脫顆粒Th2細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)㈡Th2細(xì)胞的生物學(xué)活性輔助體液免疫應(yīng)答：IL-4、5、10、13等細(xì)胞因子。參與超敏反應(yīng)性炎癥：活化肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞，參與超敏反應(yīng)和抗寄生蟲感染。37第三十七頁(yè)，共五十二頁(yè)，2022年，8月28日㈡Th2細(xì)胞的生物學(xué)活性38第三十八頁(yè)，共五十二頁(yè)，2022年，8月28日㈢Th17細(xì)胞的生物學(xué)活性分泌IL-17，刺激上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子。主要參與炎癥反應(yīng)、感染及自身免疫病。趨化作用：分泌IL-8、MCP-1。促進(jìn)造血：G-CSF、GM-CSF，活化中性粒細(xì)胞。誘導(dǎo)炎癥：IL-1β、IL-6、TNF-α和PGE2。39第三十九頁(yè)，共五十二頁(yè)，2022年，8月28日二、CTL細(xì)胞的效應(yīng)功能效應(yīng)：主要?dú)案淖儭绷说淖陨砑?xì)胞，如胞內(nèi)寄生病原體（病毒、胞內(nèi)寄生菌）的細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞或移植反應(yīng)中的移植細(xì)胞等。CTL原則上可識(shí)別清除所有改變了的自身細(xì)胞。表型：CD8+

T細(xì)胞。特點(diǎn)：高效、特異，不損傷正常細(xì)胞，受MHC-I類分子的嚴(yán)格限制。40第四十頁(yè)，共五十二頁(yè)，2022年，8月28日CTL細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞毒效應(yīng)的基本過(guò)程：㈠效-靶細(xì)胞結(jié)合㈡CTL的極化㈢致死性攻擊41第四十一頁(yè)，共五十二頁(yè)，2022年，8月28日㈠效-靶細(xì)胞結(jié)合（識(shí)別啟動(dòng)階段）初始CTLT細(xì)胞抗原效應(yīng)性

CTL趨化性細(xì)胞因子感染部位LFA1ICAM1CD2LFA3CTL靶細(xì)胞非特異性結(jié)合特異性結(jié)合尋找攻擊目標(biāo)靶細(xì)胞42第四十二頁(yè)，共五十二頁(yè)，2022年，8月28日㈡CTL的極化

輔助受體向效靶接觸部位聚集，CTL內(nèi)細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)、高爾基體及胞漿顆粒等均向效-靶接觸部位聚集并重新排列和分布，從而保證CTL分泌的非特異性效應(yīng)分子只作用于所接觸的靶細(xì)胞而不會(huì)對(duì)附近正常的細(xì)胞產(chǎn)生影響。CTL攻擊前的武器準(zhǔn)備亞顯微結(jié)構(gòu)向效靶結(jié)合部位排列分布43第四十三頁(yè)，共五十二頁(yè)，2022年，8月28日㈢致死性攻擊穿孔素/顆粒酶途徑Fas/FasL途徑CTL對(duì)靶細(xì)胞進(jìn)行攻擊多種機(jī)制誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡CD8+CTL→特異識(shí)別MHCI-肽復(fù)合物（靶細(xì)胞表面）→穿孔素→形成膜孔道→靶細(xì)胞裂解死亡。顆粒酶→進(jìn)入靶細(xì)胞（通過(guò)膜孔道）→激活凋亡相關(guān)酶系統(tǒng)→細(xì)胞凋亡。1、穿孔素（perforin）/顆粒酶（granzyme）途徑44第四十四頁(yè)，共五十二頁(yè)，2022年，8月28日2、Fas/FasL途徑活化后CTL表達(dá)FasL，并分泌TNF，它可與靶細(xì)胞上的Fas和TNF受體結(jié)合，促使靶細(xì)胞凋亡。㈢致死性攻擊45第四十五頁(yè)，共五十二頁(yè)，2022年，8月28日靶細(xì)胞穿孔素顆粒酶Caspase8等FasLFas

CTL第四十六頁(yè)，共五十二頁(yè)，2022年，8月28日CTL:引發(fā)凋亡，直接殺傷靶細(xì)胞47第四十七頁(yè)，共五十二頁(yè)，2022年，8月28日三、記憶性T細(xì)胞記憶性T細(xì)胞（memoryTcell，Tm）：

對(duì)特異性抗原有記憶能力，壽