免疫學淋巴細胞

免疫學淋巴細胞第一頁，共六十頁，2022年，8月28日學習要點1.掌握陰性選擇和陽性選擇的概念及作用。2.掌握T細胞主要表面分子及其作用。3.掌握T細胞亞群分類方法及各亞群特性。4.掌握T細胞的功能。5.熟悉調(diào)節(jié)性T細胞的功能。第二頁，共六十頁，2022年，8月28日T淋巴細胞來源于骨髓淋巴樣干細胞，在胸腺發(fā)育成熟；司職細胞免疫，并在TD-Ag誘導的體液免疫應答中發(fā)揮重要作用；高度特異性，分為若干亞群，各亞群間相互調(diào)節(jié)。第三頁，共六十頁，2022年，8月28日第一節(jié)T細胞的分化和發(fā)育BonemarrowPluripotentstemcellLymphocyteprogenitorThymus初始T細胞Na?veTcellNa?veBcell初始B細胞Thymus:TBonemarrow:B

第四頁，共六十頁，2022年，8月28日第一節(jié)T細胞的發(fā)育分化T細胞在胸腺內(nèi)的發(fā)育功能性TCR的表達、自身MHC限制性和自身耐受的形成。T細胞在外周淋巴器官的發(fā)育成熟的淋巴細胞在抗原刺激后發(fā)生活化，并分化為效應細胞，產(chǎn)生效應分子，識別清除相應抗原。第五頁，共六十頁，2022年，8月28日一、T細胞在胸腺中的發(fā)育胸腺：胸腺基質(zhì)細胞、細胞外基質(zhì)、細胞因子構(gòu)成。T細胞可分為：雙陰性T細胞，雙陽性T細胞，單陽性T細胞。功能性TCR的表達、自身MHC的限制性和自身耐受的形成。第六頁，共六十頁，2022年，8月28日一、T細胞在胸腺中的發(fā)育胸腺是T淋巴細胞分化成熟的免疫器官胸腺微環(huán)境是T細胞發(fā)育分化的必要條件。機制：分泌細胞因子和肽類分子：如IL-7和胸腺肽黏附分子的相互作用第七頁，共六十頁，2022年，8月28日T細胞在胸腺發(fā)育中歷經(jīng)的主要變化發(fā)生三次表型變化：雙陰、雙陽、單陽經(jīng)歷兩次生死選擇：陽性和陰性選擇表達一種功能TCR：TCR或TCR發(fā)育方向第八頁，共六十頁，2022年，8月28日TCR1TCR1TCR1TCR1T細胞克隆1TCRnTCRnTCRnTCRnT細胞克隆nT細胞庫抗原表位1抗原表位n各種抗原每一個T細胞克隆通過其TCR特異性識別相應抗原，賦予了免疫系統(tǒng)識別周圍環(huán)境中幾乎所有抗原的潛力。因此T細胞的發(fā)育過程也是功能性TCR發(fā)育的過程。第九頁，共六十頁，2022年，8月28日1、T細胞受體（TCR）的發(fā)育鏈重排陽性選擇發(fā)育部位：被膜下區(qū)發(fā)育結(jié)果：表達功能性TCR標志變化：雙陰性雙陽性+TCR發(fā)育方向雙陰性T細胞CD3-CD4-CD8-祖T細胞T細胞鏈重排鏈重排雙陽性T細胞雙陽性T細胞CD3lowCD4+CD8+pT:TCR前T細胞pT鏈CD3lowCD4+CD8+TCR雙陽性T細胞第十頁，共六十頁，2022年，8月28日2、T細胞發(fā)育過程中的陽性選擇陽性選擇（Positiveseletion）：在胸腺皮質(zhì)中，同胸腺上皮細胞表達的抗原肽-MHCⅠ或Ⅱ類分子復合物以適當親和力結(jié)合的DP細胞，可繼續(xù)分化為SP細胞；不能與抗原肽-MHC有效結(jié)合或結(jié)合力過高的DP發(fā)生凋亡，此過程稱為陽性選擇。陽性選擇使T細胞獲得了在識別過程中自身MHC限制性。第十一頁，共六十頁，2022年，8月28日2、T細胞受體發(fā)育過程中的陽性選擇

陽性選擇（positiveselection）地點：胸腺皮質(zhì)機制：細胞凋亡意義：使T細胞獲得識別抗原的MHC限制性結(jié)局：分化為CD4或CD8單陽性細胞并有效識別自身MHC第十二頁，共六十頁，2022年，8月28日TCRCD4CD8CD3雙陽性T細胞TCR不與MHC分子結(jié)合或親合力過高克隆死亡TCR以適當親合力與MHC分子結(jié)合上皮細胞MHCI和IICD8+T結(jié)合MHCI克隆擴增CD4+T結(jié)合MHCII陽性選擇----圖示第十三頁，共六十頁，2022年，8月28日3、T細胞發(fā)育過程中的陰性選擇胸腺的陰性選擇（Negtiveselection）：T細胞在皮髓質(zhì)交界處及髓質(zhì)區(qū)與胸腺樹突狀細胞、巨噬細胞表達的自身肽-MHCⅠ或Ⅱ類分子發(fā)生高親和力結(jié)合者被刪除，或成為無能狀態(tài)（anergy）稱為陰性選擇。陰性選擇保證進入外周淋巴器官的T細胞中不含有針對自身成分的T細胞，是T細胞自身耐受的重要機制。第十四頁，共六十頁，2022年，8月28日3、T細胞受體發(fā)育過程中的陰性選擇

陰性選擇（negativeselection）地點：胸腺髓質(zhì)機制：DC和Mφ細胞對自身反應性單陽性T細胞誘導凋亡耐受（中樞耐受）意義：形成自身免疫目標：單陽性T細胞（CD4+或CD8+）結(jié)局：細胞進入胸腺髓質(zhì)發(fā)育成熟后遷入外周T細胞庫第十五頁，共六十頁，2022年，8月28日TCRCD8CD3TCRCD4CD3單陽性T細胞CD4+或CD8+不與MHC+自身抗原結(jié)合陰性克隆保留高親和力與MHC+自身抗原肽結(jié)合巨噬細胞陽性克隆死亡樹突狀細胞陰性選擇----圖示成熟T細胞第十六頁，共六十頁，2022年，8月28日T細胞在胸腺的發(fā)育皮質(zhì)髓質(zhì)皮髓交界被膜下區(qū)陽性選擇(獲得MHC限制性)陰性選擇(獲得自身耐受性)<5%獲準離開，進入外周表達功能TCR>95%凋亡HSCCD3-CD4-CD8-雙陰性CD3lowCD4+CD8+雙陽性CD3+CD4+CD8-CD3+CD4-CD8+單陽性成熟T細胞第十七頁，共六十頁，2022年，8月28日先β后α第十八頁，共六十頁，2022年，8月28日T細胞在胸腺發(fā)育過程中經(jīng)歷的核心事件自身免疫耐受形成獲得自身MHC限制獲得功能性TCR的表達第十九頁，共六十頁，2022年，8月28日二、T細胞在外周淋巴器官中的分化發(fā)育從胸腺進入外周淋巴器官尚未接觸抗原的T細胞稱為初始T細胞（na?veTcell），定居于胸腺依賴區(qū)。T細胞在外周淋巴器官接觸抗原后活化，分化成為具有不同效應功能的T細胞亞群、調(diào)節(jié)性T細胞或記憶性T細胞。第二十頁，共六十頁，2022年，8月28日第二節(jié)T細胞的表面分子及其作用MHC/抗原肽補體運鐵蛋白TCRCD35CD28CD4CD8MHC-II/IIL-2CD71CD58（LAF-3）CD2orFcmRFcgR抗體組織胺第二十一頁，共六十頁，2022年，8月28日一、TCR-CD3復合物T細胞抗原受體(Tcellreceptor,TCR)：---是所有T細胞表面的特征性標志---T細胞表面特異性識別抗原的結(jié)構(gòu)---以非共價鍵與CD3形成復合物第二十二頁，共六十頁，2022年，8月28日1、TCR的結(jié)構(gòu)和功能TCR的結(jié)構(gòu)及種類：

---TCR：由鏈和鏈組成T細胞﹥95%---TCR：由鏈和鏈組成T細胞﹤5%

肽鏈結(jié)構(gòu)：

---膜外區(qū)(V區(qū)和C區(qū))---跨膜區(qū)

---胞漿區(qū)-S-S-VaCaVbCbTCR-ab糖基胞漿胞膜TCRTCR第二十三頁，共六十頁，2022年，8月28日由T細胞抗原受體（Tcellantigenreceptor,TCR）與CD3分子以非共價鍵結(jié)合形成的復合物。TCR識別由MHC分子提呈的抗原肽，CD3轉(zhuǎn)導T細胞的活化信號。1、TCR-CD3復合物第二十四頁，共六十頁，2022年，8月28日TCR是T細胞共有的特征性表面標志;

生物學作用：識別抗原;不能直接識別抗原表位，只能識別APC或靶細胞表面的抗原肽-MHC復合物(pMHC);TCR識別的特點：雙重識別（肽+自身MHC），具有自身MHC限制性。第二十五頁，共六十頁，2022年，8月28日

抗原肽抗原肽abTCRHLA-ICD8HLA-IICD4TCRT細胞識別抗原的主要結(jié)構(gòu)第二十六頁，共六十頁，2022年，8月28日2、CD3分子的結(jié)構(gòu)和功能---分布于所有T細胞表面---5種肽鏈組成，常見的是6聚體，也可以是---各鏈的胞漿區(qū)很長，有ITAM基序，能傳遞活化信號---將TCR識別抗原的活化信號傳遞至細胞內(nèi)免疫受體酪氨酸活化基序第二十七頁，共六十頁，2022年，8月28日二、CD4和CD8分子CD4和CD8分子的功能：

---輔助TCR識別抗原和參與T細胞活化信號的傳導

---又稱為T細胞的輔助受體第二十八頁，共六十頁，2022年，8月28日屬T細胞輔助受體，輔助TCR識別抗原:TCR識別自身MHC提呈的抗原肽，CD4/CD8分子識別MHC分子近膜端的非多肽區(qū)。參與T細胞活化信號的轉(zhuǎn)導。參與T細胞的分化發(fā)育。二、CD4和CD8分子D1ssssssssCD4結(jié)合MHCII類分子D2D3D4p56LckssssSSCD8第二十九頁，共六十頁，2022年，8月28日二、CD4和CD8分子CD4與HIV感染CD4+CD8-Th，輔助性T細胞TcellreceptorCD4ClassIICD4(HelperTcell)CD4T細胞亞群第三十頁，共六十頁，2022年，8月28日抗原肽MHCICD8+CTL細胞抗原提呈細胞CD8：異二聚體協(xié)同受體：

---CD8結(jié)合MHC-I類分子---MHC限制；

---增加TCR對MHC-I類分子遞呈的抗原的敏感性；---促進TCR識別抗原后的TCR-CD3復合物的信號轉(zhuǎn)導。鑒定T細胞亞群（CD8）的標志CD8二、CD4和CD8分子第三十一頁，共六十頁，2022年，8月28日TcellreceptorCD8ClassITcellreceptorCD4ClassIICD4(HelperTcell)CD8(KillerTcell)CD4-CD8+CTL，細胞毒性T細胞CD8T細胞亞群CD4+CD8-Th，輔助性T細胞CD4T細胞亞群二、CD4和CD8分子第三十二頁，共六十頁，2022年，8月28日三、協(xié)同刺激分子CD4/8MHC-II/ITCR/CD31ICAM-1B7-1B7-2LFA-1LFA-1ICAM-3LFA-3B7-1CD28CD28LFA-1ICAM-3CD22T細胞APCCTLA-4介導T細胞與APC之間相互作用的分子第三十三頁，共六十頁，2022年，8月28日參與T細胞活化的協(xié)同刺激信號主要是

1.CD28---CD80/86

2.CTLA-4－－CD80/863.ICOS－－B7-H2

4.PD-15.CD2－－CD58

6.CD40－－CD40L

7.LFA-1－－ICAM-1第三十四頁，共六十頁，2022年，8月28日組成：同質(zhì)二聚體，均屬于免疫球蛋白超家族配體：B7分子(CD80/CD86)(兩者同)分布：CD28----主要表達于人外周初始T細胞

CTLA-4---表達于活化T細胞功能：CD28---為初始T細胞提供正性協(xié)同刺激信號（co-stimulation），促使T細胞活化并分泌IL-2和增殖。

CTLA-4---提供抑制信號給活化T細胞，抑制T細胞分泌IL-2，阻止T細胞活化和增殖。1、CD28和CTLA-4（CD152）第三十五頁，共六十頁，2022年，8月28日CTLA-4ActivatedTcellB7CTLA-4與B7結(jié)合抑制協(xié)同刺激抑制T細胞活化-----CTLA-4（CD152）

B7CD28TcellB722信號1+協(xié)同刺激誘導CTLA-4表達1、CD28和CTLA-4（CD152）第三十六頁，共六十頁，2022年，8月28日1.CD28和CD152（CTLA4）Bcl-XL,IL-2,……第三十七頁，共六十頁，2022年，8月28日第三十八頁，共六十頁，2022年，8月28日2、ICOS（induciblecostimulator）

ICOS：與CD28具有同源性表達：活化的Ｔ細胞，ICOS配體：B7-H2。作用：在CD28之后起作用，調(diào)節(jié)活化Ｔ細胞產(chǎn)生細胞因子，上調(diào)Ｔ細胞黏附分子的表達，促進Ｔ細胞增殖。第三十九頁，共六十頁，2022年，8月28日3.PD-1（programmeddeath1）表達于活化的T細胞?？梢种芓細胞的增殖以及IL-2和IFN-γ等細胞因子的產(chǎn)生，并抑制B細胞的增殖、分化以及Ig的分泌。參與外周免疫耐受的形成。第四十頁，共六十頁，2022年，8月28日4.CD2（LFA-2）95%成熟T細胞其配體為LFA-3（CD58），二者相互作用介導T細胞和抗原提呈細胞及靶細胞之間的黏附。又名綿羊紅細胞（SRBC）受體。E-玫瑰花T第四十一頁，共六十頁，2022年，8月28日CD154Ag11TcellBcellCD4022B7CD28效應效應表達：活化的CD4+T細胞配體:APC表面CD40分子作用：結(jié)合CD40，使APC活化，繼而使T細胞活化；與B細胞的CD40結(jié)合，促使B細胞活化，增殖；5、CD40配體（CD40L，CD154）第四十二頁，共六十頁，2022年，8月28日6、LFA-1和ICAM-1LFA-1(淋巴細胞功能相關(guān)抗原-1)(CD11a/CD18)---整合素家族成員介導T細胞與抗原遞呈細胞和靶細胞的黏附。第四十三頁，共六十頁，2022年，8月28日四、絲裂原結(jié)合分子

絲裂原與其受體結(jié)合可使靜止狀態(tài)下的T細胞活化、增殖、轉(zhuǎn)化為淋巴母細胞;植物血凝素（PHA）和刀豆蛋白（ConA）是最常用的T細胞絲裂原。無特異性，可以多克隆地激活T細胞。BBTTTTT刀豆蛋白ATTTTT第四十四頁，共六十頁，2022年，8月28日第三節(jié)T淋巴細胞亞群按對抗原應答所處狀態(tài)不同：初始T細胞、效應T細胞和記憶性T細胞；按表達TCR類型不同：T和T細胞；按CD分子不同：CD4+T和CD8＋T細胞；按功能不同：輔助性T細胞(Th)、細胞毒性T細胞(CTL或Tc)和調(diào)節(jié)性T細胞(Tr)；第四十五頁，共六十頁，2022年，8月28日一、初始T細胞、效應T細胞和記憶性T細胞（一）初始T細胞：是指從未接受過抗原刺激的成熟Ｔ細胞，存活期短，高表達CD45RA和L-選擇素（CD62L）。主要功能：識別抗原，參與淋巴細胞再循環(huán)。（二）效應T細胞：抗原刺激后活化的T細胞。

表達高水平的高親和力IL-2R和CD45RO。不參與淋巴細胞再循環(huán)，而是向外周炎癥組織遷移。第四十六頁，共六十頁，2022年，8月28日（三）記憶性T細胞：抗原（初次）機體初始T細胞活化------

效應T細胞(大部分，短壽命)記憶T細胞(小部分，長壽命)，參與再次免疫應答表面標志：

記憶T細胞---CD45RO分子初始T細胞---CD45RA分子一、初始T細胞、效應T細胞和記憶性T細胞第四十七頁，共六十頁，2022年，8月28日二、T細胞和T細胞

根據(jù)TCR的組成進行分類：

型T細胞：CD4-CD8-

主要分布皮膚與粘膜淋巴組織，進化較“原始”，不受MHC限制，占不足5%。型T細胞：主要分布血液和二級淋巴器官，進化較“現(xiàn)代”，具有MHC限制，95%以上。兩者比較：p103，表10-1第四十八頁，共六十頁，2022年，8月28日三、CD4+T細胞和CD8+T細胞CD4+T細胞：主要為Th細胞亞群，占60％～65％識別抗原受MHC-Ⅱ類分子的限制CD8＋T細胞：主要為CTL細胞亞群，占30％～35％識別抗原受MHC-I類分子的限制第四十九頁，共六十頁，2022年，8月28日

（一）Th細胞根據(jù)分泌的細胞因子，初始CD4＋T細胞分為三類效應細胞：Th1：分泌IL-2、IFN-γTh2：分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10Th1和Th2分別在細胞和體液免疫應答中發(fā)揮作用Th17：分泌IL-17參與固有免疫和炎癥反應四、Th、CTL和Treg細胞第五十頁，共六十頁，2022年，8月28日四、Th、CTL和Treg細胞

（二）CTL（Tc）細胞主要指CD8+TCR細胞，根據(jù)分泌的細胞因子可以分為Tc1：分泌IL-2、IFN-γTc2：分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10主要是發(fā)揮細胞毒效應。第五十一頁，共六十頁，2022年，8月28日

（三）調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）表型：CD4＋CD25＋Foxp3+作用：免疫應答的負調(diào)節(jié)及自身免疫耐受分類：自然調(diào)節(jié)性T細胞（nTreg）：適應調(diào)節(jié)性T細胞或誘導性調(diào)節(jié)性T細胞（iTreg）其他調(diào)節(jié)性T細胞四、Th、CTL和Treg細胞第五十二頁，共六十頁，2022年，8月28日自然調(diào)節(jié)性T細胞（nTreg）適應調(diào)節(jié)性T細胞（iTreg）來源：直接來自胸腺外周由TGF誘導產(chǎn)生表型：CD4＋CD25＋Foxp3+CD4＋CD25＋Foxp3+

作用：直接接觸，TGFb、IL-10等分泌細胞因子，直接接觸其他調(diào)節(jié)性T細胞CD8+T細胞Th1等四、Th、CTL和Treg細胞第五十三頁，共六十頁，2022年，8月28日第四節(jié)T淋巴細胞的功能一、CD4+

輔助性T細胞（CD4+Th細胞）的功能（一）CD4+Th細胞的亞群初始CD4＋T細胞Th0Th1、Th2和Th3。Th1：分泌IL-2、IFN-γTh2：分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13。Th3：分泌TGF-β。Th17：分泌IL-17。第五十四頁，共六十頁，2022年，8月28日一、CD4+輔助性T細胞（CD4+Th細胞）的功能Th1+IL-12IL-2+IL-4IL-2IFN-gIL-4IL-10抑制細胞免疫體液免疫Th0Th2

Th細胞的分化（二）CD4+Th細胞的分化調(diào)節(jié)TH1細胞特點:分泌IL-2、IFN-γTH2細胞

特點:分泌IL-4、5、10、13。局部微環(huán)境中的細胞因子是調(diào)控Th0、Th1、Th2分化的關(guān)鍵因素：影響免疫應答的類型影響