免疫耐受與免疫調(diào)節(jié)

免疫耐受與免疫調(diào)節(jié)第一頁，共五十二頁，2022年，8月28日免疫耐受(immunetolerance)主要內(nèi)容(一)免疫耐受的概述(二)免疫耐受的誘導(dǎo)條件和形成機(jī)制(三)免疫耐受的建立、維持和終止第二頁，共五十二頁，2022年，8月28日（一）免疫耐受的概述

免疫耐受：是指機(jī)體免疫系統(tǒng)接觸后所表現(xiàn)的特異性免疫無應(yīng)答或低應(yīng)答現(xiàn)象。即抗原不能有效激活T、B淋巴細(xì)胞，完成免疫應(yīng)答，產(chǎn)生免疫效應(yīng)。負(fù)免疫應(yīng)答免疫特異性、獲得性、記憶性分天然免疫耐受和獲得性免疫耐受第三頁，共五十二頁，2022年，8月28日1945年，Owen免疫耐受的研究簡史第四頁，共五十二頁，2022年，8月28日Medawar胚胎誘導(dǎo)耐受實(shí)驗(yàn)（1953年）第五頁，共五十二頁，2022年，8月28日免疫原耐受原免疫原耐受原免疫反應(yīng)

+++-4-6周4-6周7-14天7-14天免疫正應(yīng)答免疫負(fù)應(yīng)答第六頁，共五十二頁，2022年，8月28日免疫正應(yīng)答和免疫耐受的異同

免疫正應(yīng)答免疫耐受抗原刺激需要需要潛伏期有有抗原特異性++免疫記憶++免疫反應(yīng)強(qiáng)無或弱效應(yīng)排斥異己保護(hù)自身

第七頁，共五十二頁，2022年，8月28日耐受原(tolerogen):誘導(dǎo)耐受形成的抗原。同一抗原物質(zhì)在不同情況下可為耐受原或免疫原，主要取決于抗原的理化性狀及劑量，免疫途徑和被免疫個體的遺傳背景等。第八頁，共五十二頁，2022年，8月28日完全耐受（completeimmunotolerance）：機(jī)體同時發(fā)生T、B細(xì)胞耐受。不完全耐受/耐受分離：機(jī)體僅出現(xiàn)T細(xì)胞或B細(xì)胞耐受。第九頁，共五十二頁，2022年，8月28日T細(xì)胞耐受與Ｂ細(xì)胞耐受的比較

Ｔ細(xì)胞耐受

Ｂ細(xì)胞耐受耐受形成較易較難耐受誘導(dǎo)期較短（１～２天）較長（約７０天）耐受維持時間較長（～１５０天）較短（～５０天）耐受原種類ＴＤ抗原ＴＤ和ＴＩ抗原ＴＤ抗原高劑量可耐受可耐受低計量可耐受不耐受ＴＩ抗原高劑量不耐受可耐受低計量不耐受不耐受主要耐受機(jī)制中樞克隆清除克隆流產(chǎn)外周缺乏共刺激分子抑制ＳＩgＭ表達(dá)致克隆失能致克隆失能第十頁，共五十二頁，2022年，8月28日免疫耐受與免疫抑制的區(qū)別

免疫耐受免疫抑制直接原因特異性免疫細(xì)胞被排除免疫細(xì)胞發(fā)育缺損或不能被活化或增殖分化障礙發(fā)生機(jī)制免疫系統(tǒng)未成熟，免疫力先天免疫缺陷，應(yīng)減弱，抗原性狀改變而用Ｘ線，免疫抑誘生制藥物等特異性針對特異抗原無第十一頁，共五十二頁，2022年，8月28日（二）免疫耐受的誘導(dǎo)條件和形成機(jī)制１、誘導(dǎo)條件：抗原因素1）抗原的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)耐受原：小分子、可溶性、單體免疫原：大分子、顆粒性、聚合體2）抗原劑量TI抗原：高劑量B細(xì)胞耐受TD抗原：高劑量T、B細(xì)胞耐受（高帶耐受）

低劑量T細(xì)胞耐受（低帶耐受）第十二頁，共五十二頁，2022年，8月28日第十三頁，共五十二頁，2022年，8月28日3）抗原免疫途徑靜脈注射/口服>腹腔注射>皮下/肌肉注射4）其他因素用佐劑：刺激輔助性T細(xì)胞，促進(jìn)引起免疫應(yīng)答無佐劑：無免疫原性或耐受原性，促進(jìn)引起免疫耐受第十四頁，共五十二頁，2022年，8月28日機(jī)體因素*免疫系統(tǒng)的成熟程度（年齡）胚胎期＞新生期＞成年期*動物的種屬和品系（遺傳）

大鼠、小鼠＞兔、有蹄類、靈長類*機(jī)體生理狀態(tài)

用免疫抑制劑破壞成熟淋巴細(xì)胞，造成類似新生期免疫不成熟狀態(tài)，有利于誘導(dǎo)免疫耐受。第十五頁，共五十二頁，2022年，8月28日*

中樞免疫耐受

胚胎期免疫系統(tǒng)未成熟的T、B細(xì)胞在中樞性免疫器官接觸抗原所形成的免疫耐受。*外周免疫耐受

成熟的T、B細(xì)胞在外周淋巴器官接觸抗原所形成的免疫耐受。２、形成機(jī)制第十六頁，共五十二頁，2022年，8月28日中樞免疫耐受：克隆清除

（Clonaldeletion）胚胎期和新生期個體的淋巴細(xì)胞接觸（自身）抗原相應(yīng)自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆被抑制為禁忌細(xì)胞（forbidden

clone）或發(fā)生凋亡成年個體建立自身耐受（僅對外來抗原產(chǎn)生應(yīng)答）第十七頁，共五十二頁，2022年，8月28日Ｎossal，Ｂ細(xì)胞克隆流產(chǎn)（clonal

abortion）學(xué)說：骨髓Ｂ細(xì)胞發(fā)育早期，若前Ｂ細(xì)胞在發(fā)育為Ｂ細(xì)胞之前接觸抗原，則Ｂ細(xì)胞發(fā)育即終止，導(dǎo)致Ｂ細(xì)胞中樞耐受。第十八頁，共五十二頁，2022年，8月28日Ｖitetta，BCR抑制學(xué)說：未成熟Ｂ細(xì)胞表面mIgM接觸抗原可啟動細(xì)胞內(nèi)抑制信號，抑制mIgM繼續(xù)表達(dá)，使抗原特異性Ｂ細(xì)胞雖未死亡，但不再對相應(yīng)抗原產(chǎn)生應(yīng)答，形成克隆失能。失能的Ｂ細(xì)胞對絲裂原刺激仍可產(chǎn)生應(yīng)答。第十九頁，共五十二頁，2022年，8月28日外周免疫耐受:克隆忽略

(clonalignorance)克隆失能(clonalanergy)共刺激信號缺乏啟動凋亡信號導(dǎo)致克隆凋亡獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路關(guān)閉第二十頁，共五十二頁，2022年，8月28日（三）免疫耐受的建立、維持和終止免疫耐受的建立和維持首要條件：耐受原持續(xù)存在機(jī)體因素：胚胎期或新生期,聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑第二十一頁，共五十二頁，2022年，8月28日免疫耐受的終止耐受原被清除設(shè)計新型分子疫苗第二十二頁，共五十二頁，2022年，8月28日

免疫調(diào)節(jié)

（immuneregulation）

免疫調(diào)節(jié)包括正負(fù)反饋兩個方面，是由多因子參與的十分復(fù)雜的免疫生物學(xué)過程，任何一個環(huán)節(jié)的不正常均可引起全身或局部免疫應(yīng)答的異常，最終導(dǎo)致過敏、自身免疫病、腫瘤等疾病。第二十三頁，共五十二頁，2022年，8月28日免疫干預(yù)(immuneintervention):對生理和病理性應(yīng)答的人為介入。對免疫調(diào)節(jié)的認(rèn)識構(gòu)成人工干預(yù)的理論依據(jù)。免疫干預(yù)第二十四頁，共五十二頁，2022年，8月28日基因水平：MHC分子，非MHC分子分子水平：抗原、抗體、IC、補(bǔ)體、細(xì)胞因子細(xì)胞水平：APC細(xì)胞、T/B細(xì)胞、NK細(xì)胞、調(diào)節(jié)性受體獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)：獨(dú)特型和抗獨(dú)特型整體水平：神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)群體水平：TCR/BCR多樣性、MHC多態(tài)性不同水平的免疫調(diào)節(jié)第二十五頁，共五十二頁，2022年，8月28日抗原的化學(xué)性質(zhì)不同，所誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答類型也不同：蛋白質(zhì)多糖及脂類抗原核酸抗原劑量、進(jìn)入途徑和理化性質(zhì)也改變免疫應(yīng)答的性質(zhì)和強(qiáng)度一、抗原的調(diào)節(jié)作用分子水平的免疫調(diào)節(jié)第二十六頁，共五十二頁，2022年，8月28日二、抗體的調(diào)節(jié)作用封閉抗原介導(dǎo)抑制性受體交聯(lián)第二十七頁，共五十二頁，2022年，8月28日抗體封閉抗原的作用可溶性抗體可通過結(jié)合抗原表位而封閉抗原,阻止BCR對抗原的識別和結(jié)合，抑制體液免疫應(yīng)答。第二十八頁，共五十二頁，2022年，8月28日封閉抗原受體交聯(lián)第二十九頁，共五十二頁，2022年，8月28日三、補(bǔ)體與免疫調(diào)節(jié)補(bǔ)體活化的調(diào)節(jié)補(bǔ)體活性片段自發(fā)滅活補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白補(bǔ)體活化片段介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)調(diào)理吞噬、免疫黏附第三十頁，共五十二頁，2022年，8月28日四、細(xì)胞因子與免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子調(diào)控免疫細(xì)胞發(fā)生和發(fā)育細(xì)胞因子的雙向免疫調(diào)節(jié)正調(diào)節(jié)負(fù)調(diào)節(jié)調(diào)控Th細(xì)胞分化和免疫應(yīng)答類型機(jī)體對細(xì)胞因子表達(dá)的調(diào)控細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子（ＳＯＣＳ）第三十一頁，共五十二頁，2022年，8月28日

獨(dú)特位（idiotope）：存在于Ig、TCR、BCR分子中，與同一個體內(nèi)其他Ig、TCR、BCR分子不同的表位。

獨(dú)特型（idiotype,Id）：同一分子所有獨(dú)特位的集合，可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的抗獨(dú)特型抗體（anti-idiotypeAb）。獨(dú)特型-抗獨(dú)特型抗體網(wǎng)絡(luò)第三十二頁，共五十二頁，2022年，8月28日抗獨(dú)特型抗體：機(jī)體針對抗體的獨(dú)特型產(chǎn)生抗體稱為抗獨(dú)特型抗體（anti-idiotype,AId)。獨(dú)特位主要覆蓋抗體的抗原結(jié)合部位（CDR），另一些分布于接近這一抗原結(jié)合部位的V區(qū)骨架區(qū)。抗獨(dú)特型抗體有兩種：針對骨架區(qū)α型和針對CDR的β型。第三十三頁，共五十二頁，2022年，8月28日獨(dú)特型和抗獨(dú)特型抗體(抗體模型)第三十四頁，共五十二頁，2022年，8月28日抗原內(nèi)影像（internalimage）Ab2b因其抗原結(jié)合部位與抗原表位相似，并能與抗原競爭性地和Ab１結(jié)合，故又稱為抗原內(nèi)影像。Ab2b第三十五頁，共五十二頁，2022年，8月28日獨(dú)特型和抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)免疫應(yīng)答逐漸減弱第三十六頁，共五十二頁，2022年，8月28日獨(dú)特型與抗獨(dú)特型的免疫調(diào)節(jié)正調(diào):

內(nèi)影像組的獨(dú)特型可模擬抗原，增強(qiáng)和放大免疫應(yīng)答?？捎糜谧饕呙?。負(fù)調(diào)：獨(dú)特型與抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)主要起負(fù)調(diào)作用，減弱或去除體內(nèi)原有的Ab1對抗原的特異性應(yīng)答，使免疫應(yīng)答及時終止，并參與免疫耐受的形成和維持。

第三十七頁，共五十二頁，2022年，8月28日1.正調(diào)節(jié)：抗原提呈：MHC提供共刺激分子分泌細(xì)胞因子促進(jìn)淋巴細(xì)胞活化增殖分化2.負(fù)調(diào)節(jié)：抑制性巨噬細(xì)胞釋放某些因子抑制免疫應(yīng)答不能有效表達(dá)共刺激分子的APC誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受一、APC細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用

細(xì)胞水平的調(diào)節(jié)作用第三十八頁，共五十二頁，2022年，8月28日T細(xì)胞可發(fā)揮正、負(fù)調(diào)節(jié)：特定T細(xì)胞亞群（如CD4+/CD8+細(xì)胞，Th1/Th2細(xì)胞等）在不同情況下（病理生理狀況和微環(huán)境如細(xì)胞因子、膜分子表達(dá)、靶細(xì)胞類型等），發(fā)揮正、負(fù)免疫調(diào)節(jié)作用。二、T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用第三十九頁，共五十二頁，2022年，8月28日Th1/Th2細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用*Th1和Th2互為抑制細(xì)胞，從而調(diào)節(jié)機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答；第四十頁，共五十二頁，2022年，8月28日Th1與Th2細(xì)胞的相互抑制作用第四十一頁，共五十二頁，2022年，8月28日具有負(fù)調(diào)節(jié)功能的Ｔ細(xì)胞亞群ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔ細(xì)胞（Ｔreg），Ｔr１和Ｔh３細(xì)胞：直接接觸，分泌抑制性細(xì)胞因子等抑制效應(yīng)性Ｔ細(xì)胞活化增殖和效應(yīng)。第四十二頁，共五十二頁，2022年，8月28日ＡＩＣＤ（activation

induced

cell

death，活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡）Ｔ細(xì)胞應(yīng)答中，激活的Ｔ細(xì)胞表面高表達(dá)ＦasＬ，可通過與自身或旁鄰Ｔ細(xì)胞表面Ｆas結(jié)合，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。第四十三頁，共五十二頁，2022年，8月28日第四十四頁，共五十二頁，2022年，8月28日

三、B細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用

（1）正調(diào)節(jié)：抗原提呈分泌細(xì)胞因子活化T細(xì)胞，促進(jìn)B細(xì)胞發(fā)育分泌抗體:促進(jìn)調(diào)理（2）負(fù)調(diào)節(jié)：

分泌IgG,形成IC：BCR與FcgRII交聯(lián)第四十五頁，共五十二頁，2022年，8月28日

四、NK細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用（1）正調(diào)節(jié)：可釋放細(xì)胞因子(IL-2、IFN-）而增強(qiáng)T細(xì)胞功能；（2）負(fù)調(diào)節(jié)：可顯著抑制B細(xì)胞分化及產(chǎn)生抗體；某些NK細(xì)胞株可殺傷LPS激活的B細(xì)胞。第四十六頁，共五十二頁，2022年，8月28日激活性受體和抑制性受體某些免疫細(xì)胞膜表面表達(dá)激活性受體和抑制性受體。激活性受體的胞內(nèi)段含有免疫受體酪氨酸活化基序（immunoreceptortyrosine－basedactivationmoti