口服緩控釋制劑設(shè)計(jì)與應(yīng)用

口服緩控釋制劑設(shè)計(jì)與應(yīng)用第一頁，共八十八頁，2022年，8月28日藥物傳遞系統(tǒng)20世紀(jì)90年代以來，藥物劑型和制劑研究已進(jìn)入藥物釋放系統(tǒng)（Drug

Delivery

System，DDS）時代。新型藥物釋放系統(tǒng)已成為藥學(xué)領(lǐng)域的重要發(fā)展方向；DDS是現(xiàn)代藥劑學(xué)中新制劑和新劑型研究成果的典型代表，無論在理論系統(tǒng)、新型制劑和制備工藝的設(shè)計(jì)、臨床治療中的應(yīng)用等方面都取得了重大的進(jìn)展。第二頁，共八十八頁，2022年，8月28日藥物傳遞系統(tǒng)第三頁，共八十八頁，2022年，8月28日新型DDS可以在相當(dāng)大的程度上改善藥物的理化性質(zhì)和體內(nèi)外行為，極大地提高藥物的內(nèi)在品質(zhì)，不亞于產(chǎn)生一個新藥。例如，2003年，美國食品藥品管理局（FDA）將鹽酸阿呋唑嗪控釋片列為35個新化學(xué)實(shí)體之一，就說明新制劑和新化合物一樣重要。

藥物傳遞系統(tǒng)第四頁，共八十八頁，2022年，8月28日藥物制劑國家工程研究中心DDS有別于傳統(tǒng)的片劑、膠囊劑、注射劑藥物在體內(nèi)能定時、定量、定位，甚至按需釋放大大降低了藥物的毒副作用，提高了病人的順應(yīng)性DDS的出現(xiàn)緣于新型藥用材料新型制備技術(shù)物理學(xué)等其他學(xué)科在藥劑學(xué)中的應(yīng)用新型藥物制劑第五頁，共八十八頁，2022年，8月28日近年來，速釋制劑發(fā)展較快，例如：速溶片、速液化咀嚼片

(quick-liquifyingchewabletablet)

水分散片和自乳化釋藥系統(tǒng)

(self-emulsifyingdrugdeliverysystems,SEDDS)

自微乳化釋藥系統(tǒng)

(self-microemulsifyingdrugdeliverysystems，SMEDDS)水中分散型速釋制劑不斷涌現(xiàn)口服速釋片第六頁，共八十八頁，2022年，8月28日1996年世界速溶片銷售額近2億美元，2000年氯雷他定速釋片1個產(chǎn)品的零售額就達(dá)2.98億美元。Zydis系一種不需用水送服可快速溶于舌上的多孔凍干薄片，又稱凍干速溶片。70年代末，英國韋思(Wyeth)公司開努研制該制劑;1981年后，謝勒(R．P．Scherer）公司參與開發(fā)，產(chǎn)品有：治療陽萎藥物西地那非速溶制劑，商品名為偉哥(Viagra)；抗帕金森病藥物阿撲嗎啡速溶制劑。速釋片第七頁，共八十八頁，2022年，8月28日速溶凍干制劑上市公司氯雷他定(ClaritinRediTabs先靈葆雅昂丹司瓊（ZofranODT）葛蘭素一威康奧沙兩泮速溶制劑(Expidet）韋斯／謝勒法莫替丁（PepcidinRapitab）默克吡羅昔康（FeldeneFast）輝瑞司來吉蘭（Zelapar）伊蘭洛哌丁胺（ImodiumLingual）楊森第八頁，共八十八頁，2022年，8月28日分散片置水中迅速崩解成均勻的混懸液，由于其服用方便、吸收快和生物利用度高等特點(diǎn)，日益受到關(guān)注；BP1980、1988、1995版及1998、1999和2000年補(bǔ)編收載了阿司匹林、復(fù)辦阿司匹林和復(fù)方磺胺甲噁唑片、國外已上市的品種有那可汀、阿昔洛韋和拉莫三嗪等10余個品種；國內(nèi)已批準(zhǔn)的藥物品種有28個。分散片第九頁，共八十八頁，2022年，8月28日制劑是藥物的臨床應(yīng)用形式。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，新輔料、新材料、新設(shè)備和新工藝的不斷涌現(xiàn)，自20世紀(jì)70年代以來，各種新型制劑如緩控釋制劑、靶向制劑、脈沖式和自調(diào)式給藥系統(tǒng)、透皮制劑等逐漸出現(xiàn)在臨床，其中以緩控釋制劑最為成熟、應(yīng)用最為廣泛。（如下圖）緩/控釋制劑的研究概況第十頁，共八十八頁，2022年，8月28日應(yīng)用緩控釋技術(shù)獲得長效作用的藥物劑型的研究和實(shí)踐已有40余年歷史。自20世紀(jì)70年代以來，各種新型制劑如緩控釋制劑、靶向制劑、脈沖式和自調(diào)式給藥系統(tǒng)、透皮制劑等逐漸出現(xiàn)在臨床，其中以緩控釋制劑最為成熟、應(yīng)用最為廣泛。緩/控釋制劑的研究概況第十一頁，共八十八頁，2022年，8月28日口服藥物緩/控釋藥物制劑是國內(nèi)外醫(yī)藥產(chǎn)品發(fā)展的重要方向。由于開發(fā)周期短、投入少、經(jīng)濟(jì)風(fēng)險(xiǎn)低、技術(shù)含量增加而附加價(jià)值顯著提高等而被制藥工業(yè)看重。緩控釋藥品的銷售增長趨勢緩控釋藥品的銷售增長趨勢緩控釋藥品的銷售增長趨勢第十二頁，共八十八頁，2022年，8月28日第十三頁，共八十八頁，2022年，8月28日國外概況國外上市的緩/控釋制劑

品種達(dá)200余種，500多個規(guī)格。2002年，銷售額達(dá)216億美元2007年，銷售額達(dá)330億美元口服控釋制劑市場年增長率為9％：預(yù)測2010年其銷售額可達(dá)427億美。第十四頁，共八十八頁，2022年，8月28日2000年口服控釋制劑銷售額領(lǐng)先的產(chǎn)品:鹽酸安非他酮緩釋片(WellbutrinSR)

8.50億美元、義拉法辛控釋膠囊(EffexolXR)8.09億美元、氯雷他定控釋膠囊(ClaritinD24HR)4.93億美元氯雷他定緩釋片(ClaritinD12HR)

4.03億美元。第十五頁，共八十八頁，2022年，8月28日隨著輔料工業(yè)的不斷發(fā)展，國內(nèi)緩、控釋制劑品種也在不斷增加，品種的種類也越來越多。例如：

國內(nèi)概況第十六頁，共八十八頁，2022年，8月28日國內(nèi)上市緩/控釋制劑商品名主要藥物成分緩釋片奇曼丁鹽酸曲馬多皿治林咪唑斯丁德巴金片丙戊酸和丙戊酸鈉波依定非洛地平圣通平硝苯地平緩釋異搏定鹽酸維拉帕米舒弗美茶堿桑塔阿夫唑嗪第十七頁，共八十八頁，2022年，8月28日商品名主要藥物成分緩釋膠囊芬必得布洛芬英太青雙氯酚酸鈉久保新吲哚美辛長效異樂定5-單硝酸異山梨酯合貝爽地爾硫卓哈樂坦索羅辛國內(nèi)上市緩/控釋制劑第十八頁，共八十八頁，2022年，8月28日商品名主要藥物成分控釋片補(bǔ)達(dá)秀氯化鉀福乃得硫酸亞鐵美施康定硫酸嗎啡拜心通硝苯地平息寧比爾多把-左旋多巴瑞易寧格列吡嗪泰諾林對乙酰氨基酚國內(nèi)上市緩/控釋制劑第十九頁，共八十八頁，2022年，8月28日緩/控釋制劑血藥濃度-時間曲線治療窗第二十頁，共八十八頁，2022年，8月28日抗菌藥：強(qiáng)力霉素、四環(huán)素、慶大霉素，頭孢氨芐、頭孢克洛、克拉霉素、羅紅霉素、環(huán)丙沙星等成癮性藥物：嗎啡、那可汀、可待因長半衰期藥物：非洛地平、卡馬西平、氟西汀復(fù)方藥物：不同類型和特征的藥物的緩釋制劑第二十一頁，共八十八頁，2022年，8月28日開發(fā)緩/控釋制劑的目的提高藥效,減少副作用,平穩(wěn)血藥濃度,提高依從性。依從性與藥物療效和不良反應(yīng)有密切關(guān)系。WHO將用藥依從性列入合理用藥條件之一每天服藥1次依從性67%～73%每天服藥2次依從性50%～70%每天服藥4次依從性22%～40%第二十二頁，共八十八頁，2022年，8月28日二、臨床常用緩/控釋制劑的類型及其特點(diǎn)第二十三頁，共八十八頁，2022年，8月28日緩釋制劑sustained-releasepreparations系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，與其相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率減少一半或有所減少，且能顯著增加患者順應(yīng)性的制劑。中國藥典2005版第二十四頁，共八十八頁，2022年，8月28日控釋制劑controlled-releasepreparations系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速地釋放藥物，與其相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率減少一半或有所減少，且能顯著增加患者順應(yīng)性的制劑。中國藥典2005版第二十五頁，共八十八頁，2022年，8月28日緩、控釋制劑的分類骨架型緩、控釋制劑膜控型緩、控釋制劑滲透泵型緩、控釋制劑脈沖型緩、控釋制劑親水凝膠骨架片蠟質(zhì)骨架片不溶性骨架片骨架型小丸迭層擴(kuò)散骨架片環(huán)形骨架片等。第二十六頁，共八十八頁，2022年，8月28日包衣緩、控釋片

脈沖緩、控釋片雙層骨架片緩控釋膠囊單雙室滲透泵片單層骨架片骨架和膜控型小丸口服緩控釋制劑緩/控釋制劑可制備的劑型第二十七頁，共八十八頁，2022年，8月28日根據(jù)釋藥模式定速：定位：定時：即恒速給藥系統(tǒng)如控釋制劑胃漂浮、腸溶給藥系統(tǒng)、結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)等；脈沖與自調(diào)式給藥系統(tǒng)第二十八頁，共八十八頁，2022年，8月28日（一）定速釋藥即藥物恒速釋放或零級釋放，是指制劑以一定的速度在體內(nèi)釋放藥物?？纱蟠鬁p少血藥濃度的波動，增加病人服藥的順應(yīng)。較為成熟的制劑有

滲透泵控釋片膜控釋片和小丸膜控釋小片迭層擴(kuò)散骨架片等第二十九頁，共八十八頁，2022年，8月28日是一種利用滲透壓原理制成的控釋制劑，分類：分為單室泵和雙室泵兩種類型。組成：其片芯由藥物與具高滲透壓的滲透促進(jìn)劑或膨脹劑或其它輔料壓制而成，外包一層半透膜，然后在膜上開一個或多個釋藥小孔。如下圖：1.滲透泵片控釋片第三十頁，共八十八頁，2022年，8月28日半透膜：由水不溶性高分子材料組成（具有半透膜特性）釋藥孔：用激光開或其他方法開片芯：由水溶性藥物、水溶性聚合物（包括滲透活性物質(zhì)）或其他輔料組成單室滲透泵片結(jié)構(gòu)示意圖第三十一頁，共八十八頁，2022年，8月28日釋藥原理口服后，胃腸道的水分通過半透膜進(jìn)入片芯，使藥物溶解成飽和溶液或混懸液，同時滲透促進(jìn)劑溶解或膨脹劑膨脹，從而產(chǎn)生遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于體液的滲透壓或膨脹力，[滲透壓約4053~5066Kpa（體液滲透壓760Kpa）]藥物在巨大壓差推動下，通過釋藥小孔持續(xù)泵出。第三十二頁，共八十八頁，2022年，8月28日單室雙層滲透泵片結(jié)構(gòu)示意圖半透膜膨脹層難溶性藥物釋藥小孔第三十三頁，共八十八頁，2022年，8月28日半透膜雙室單孔滲透泵片結(jié)構(gòu)示意圖難溶性藥物可推動的隔膜膨脹室釋藥小孔第三十四頁，共八十八頁，2022年，8月28日雙室雙孔滲透泵片結(jié)構(gòu)示意圖半透膜難溶性藥物可推動的隔膜膨脹室釋藥孔釋藥孔第三十五頁，共八十八頁，2022年，8月28日體內(nèi)釋藥均勻恒定、不受胃腸道可變因素（如蠕動、pH、胃排空時間等）的影響，是迄今為止最為理想的口服控釋制劑。

我國目前應(yīng)用的品種：硝苯地平控釋片（拜心通）、鹽酸維拉帕米緩釋片（緩釋異博定）、格列吡嗪控釋片（瑞怡寧）等。滲透泵片的優(yōu)點(diǎn)第三十六頁，共八十八頁，2022年，8月28日2.膜控釋片是目前應(yīng)用最廣、品種較多的劑型。其緩釋原理是在普通片劑外包以具有良好成膜性能和機(jī)械性能的高分子聚合物形成的薄膜，如CA、EC和甲基丙烯酸共聚物等。依據(jù)包衣材料的性能和包衣工藝，這類制劑可大致分為微孔膜包衣片、腸溶膜控釋片和膜控釋小片。第三十七頁，共八十八頁，2022年，8月28日剛性半透膜藥室多微孔膜服用前服用后多孔膜包衣片結(jié)構(gòu)示意圖第三十八頁，共八十八頁，2022年，8月28日多孔膜包衣片的釋藥過程水溶性聚合物溶解膜形成小孔片芯吸水膨脹膜脹破釋藥第三十九頁，共八十八頁，2022年，8月28日腸溶膜控釋制劑結(jié)構(gòu)示意圖包衣緩、控釋片包衣緩、控釋小丸不同pH的腸溶包衣材料第四十頁，共八十八頁，2022年，8月28日膜控釋小片將藥物與輔料按常規(guī)方法制粒，壓制成直徑約為3mm小片，用緩釋膜包衣后裝入硬膠囊使用。每粒膠囊可裝入幾片或20片不等。第四十一頁，共八十八頁，2022年，8月28日茶堿微孔膜控釋小片無水茶堿細(xì)粉(主藥)5%SCMC漿(稀釋劑)制顆粒干燥硬脂酸鎂(潤滑劑)壓片直徑3mm,片重20mg,每片含茶堿15mg第四十二頁，共八十八頁，2022年，8月28日EudragitRL100EudragitRS100(混合溶劑)

異丙醇+丙酮乙基纖維素2:1水溶性聚合物包衣液A包衣液B無水茶堿細(xì)粉(主藥)5%SCMC漿(稀釋劑)制顆粒干燥硬脂酸鎂(潤滑劑)壓片直徑3mm,片重20mg,每片含茶堿15mg茶堿微孔膜控釋小片EudragitRL100EudragitRS100第四十三頁，共八十八頁，2022年，8月28日20片包衣小片硬膠囊裝片第四十四頁，共八十八頁，2022年，8月28日每粒膠囊可由具有不同緩釋作用的包衣或不同厚度包衣的小片組成。此類制劑體內(nèi)、體外均可獲得恒定的釋藥速率。如：鹽酸那可丁緩釋小片、茶堿微孔膜控釋小片等。但由于工藝等原因，目前這種劑型的臨床使用尚不普遍。膜控釋小片的優(yōu)缺點(diǎn)第四十五頁，共八十八頁，2022年，8月28日迭層擴(kuò)散骨架片上下屏障層均由親水性材料(H)構(gòu)成上下屏障層分別由親水性材料及疏水性材料(L)構(gòu)成上下屏障層均由疏水性材料（L）構(gòu)成第四十六頁，共八十八頁，2022年，8月28日定位釋放可增加局部治療作用或增加特定吸收部位對藥物的吸收。胃腸道是多數(shù)藥物的有效吸收部位，故而延長制劑的胃腸內(nèi)滯留時間，可達(dá)到增加藥物吸收、提高生物利用度的目的。常用的方法有：胃內(nèi)滯留系統(tǒng)和結(jié)腸定位釋藥等。（二）定位釋藥第四十七頁，共八十八頁，2022年，8月28日1.胃內(nèi)滯留系統(tǒng)胃內(nèi)滯留系統(tǒng)是一種可延長藥物在胃內(nèi)滯留時間的給藥系統(tǒng)。特點(diǎn)：延長制劑的胃腸內(nèi)滯留時間，可達(dá)到增加藥物吸收、提高生物利用度的目的。分類：胃漂浮系統(tǒng)、胃內(nèi)膨脹系統(tǒng)、生物粘附系統(tǒng)等。第四十八頁，共八十八頁，2022年，8月28日指口服后可以維持自身密度小于胃內(nèi)容物密度，在胃液中呈漂浮狀態(tài)的制劑。是以流體動力學(xué)平衡體系(HBS)為原理設(shè)計(jì)的，該種制劑設(shè)計(jì)成敗的關(guān)鍵是：在體內(nèi)是否具有能維持較長時間的漂浮力。國內(nèi)上市的有硫酸慶大霉素和鹽酸地爾硫，國外上市的有十余個品種，如2005年6月美國FDA批準(zhǔn)的二甲雙胍胃滯留片（Glumetza）。胃內(nèi)漂浮給藥系統(tǒng)第四十九頁，共八十八頁，2022年，8月28日是一種可在胃內(nèi)迅速膨脹至無法通過幽門進(jìn)入腸道的程度，從而滯留在胃中釋藥的給藥系統(tǒng)。該給藥系統(tǒng)的關(guān)鍵在于選擇一種合適的膨脹劑。體積膨脹到無法通過幽門，但又不阻塞幽門為度。胃內(nèi)膨脹系統(tǒng)第五十頁，共八十八頁，2022年，8月28日2.結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)是近年來研究較多的內(nèi)容,常用的技術(shù)有:利用結(jié)腸高pH生理環(huán)境溶解適宜聚合物包衣材料(如甲基丙烯酸樹脂、EudragitS和EudragitL)應(yīng)用這種原理制備的5-氨基水楊酸的結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)有AsacolOR

、SaiofalkOR

和PentaseOR利用時控型材料確保藥物到達(dá)結(jié)腸開始釋藥;利用結(jié)腸部位特有的微生物所產(chǎn)生的酶，以降解高分子材料而釋藥,例如,偶氮聚合物、果膠等可被結(jié)腸中特有的微生物酶降解而釋藥第五十一頁，共八十八頁，2022年，8月28日定時釋放可根據(jù)生物時間節(jié)律特點(diǎn)釋放需要量藥物，使藥物發(fā)揮最佳治療效果。近年來,脈沖式給藥系統(tǒng)(PDDS)已成為藥劑領(lǐng)域研究和發(fā)展的重要方向。（三）定時釋藥第五十二頁，共八十八頁，2022年，8月28日特點(diǎn)≠控釋制劑脈沖式給藥系統(tǒng)避免某些藥物因持續(xù)高濃度造成的受體敏感性降低和細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。其目的不是維持穩(wěn)定的血濃藥度，而根據(jù)生理治療需要，在疾病發(fā)作前按預(yù)定時間單次或多次釋放藥物，可有效地預(yù)防和治療疾病，減少藥物可能引發(fā)的副作用。第五十三頁，共八十八頁，2022年，8月28日延遲起效型口服給藥系統(tǒng)晚上10時口服4~5小時釋藥時滯胃2h腸主要吸收部位藥物釋放吸收第五十四頁，共八十八頁，2022年，8月28日是按定時控制崩解機(jī)制設(shè)計(jì)的一種干壓包衣片。其片芯由藥物與崩解劑組成，外殼是由水滲透性小的復(fù)合材料或溶蝕性和膨脹性材料制成。脈沖釋藥片脈沖速釋片脈沖緩釋片第五十五頁，共八十八頁，2022年，8月28日Tlag5h體內(nèi)血藥濃度-時間曲線體外釋放曲線脈沖速釋片第五十六頁，共八十八頁，2022年，8月28日體內(nèi)血藥濃度-時間曲線體外釋放曲線脈沖緩釋片第五十七頁，共八十八頁，2022年，8月28日丸芯藥物層隔離層功能層色衣層微丸制備和包衣示意圖脈沖釋藥小丸第五十八頁，共八十八頁，2022年，8月28日丸芯上藥：溶液/混懸液/粉末上藥隔離層包衣(水溶性的聚合物如HPMC)

測定微丸含量功能包衣（緩釋/腸溶/脈沖釋放）外層包衣(包衣著色,避免微丸在儲存過程中產(chǎn)生粘連)

測定包衣微丸釋放度灌裝膠囊或壓片微丸制備和包衣工藝流程含藥微丸微丸包衣制成適宜的制劑第五十九頁，共八十八頁，2022年，8月28日脈沖釋藥微丸亦稱時控爆裂系統(tǒng)，這種球型微丸的結(jié)構(gòu)可分5層，從里到外分丸芯、藥物層、隔離層、膨脹劑層及水不溶性聚合物外層衣膜。當(dāng)水分通過外層衣膜向系統(tǒng)內(nèi)滲透時，接觸膨脹劑，一旦水化膨脹劑的膨脹力超過外層衣膜的抗張強(qiáng)度時，膜開始破裂，從而觸發(fā)了藥物釋放，可通過改變外層衣膜的厚度控制釋放時間。第六十頁，共八十八頁，2022年，8月28日包衣的設(shè)備有很多種,如：象傳統(tǒng)的糖衣鍋和各種形式的高效包衣鍋、微孔包衣鍋等；而目前對微丸的包衣,流化床包衣是最有效的方法.目前在歐美國家,流化床包衣工藝應(yīng)用得已經(jīng)比較普及,在國內(nèi)發(fā)展得也很快.包衣設(shè)備及工作原理第六十一頁，共八十八頁，2022年，8月28日7"Wurster－工作容積6.3升－投料4.0kg丸芯－Schlick970型噴槍－隔圈直徑90mm（實(shí)驗(yàn)室用）第六十二頁，共八十八頁，2022年，8月28日18"Wurster－工作容積102升－投料40kg丸芯－HS高速噴槍－隔圈直徑219mm中試設(shè)備第六十三頁，共八十八頁，2022年，8月28日32"Wurster－工作容積270升－投料180kg丸芯－3套HS高速噴槍－3個隔圈,直徑219mm生產(chǎn)設(shè)備第六十四頁，共八十八頁，2022年，8月28日流化床制丸的構(gòu)造

出風(fēng)處理系統(tǒng)

離心風(fēng)機(jī)流化床機(jī)身

進(jìn)風(fēng)處理系統(tǒng)控制系統(tǒng)加熱加濕器除濕器除塵

噴液系統(tǒng)第六十五頁，共八十八頁，2022年，8月28日單向進(jìn)出風(fēng)空氣處理系統(tǒng)閉合回路空氣處理系統(tǒng)空氣處理冷凝回收裝置除塵冷凝回收裝置第六十六頁，共八十八頁，2022年，8月28日出風(fēng)過濾器腔室進(jìn)風(fēng)口物料槽擴(kuò)展室流化床機(jī)身

的構(gòu)造

頂噴底噴切線噴第六十七頁，共八十八頁，2022年，8月28日頂噴底噴切線噴流化床工藝裝置第六十八頁，共八十八頁，2022年，8月28日三、緩控釋制劑

臨床應(yīng)用中的注意事項(xiàng)1.劑量突釋（DoseDumping）2.服用間隔3.“整吃整排”問題4.中毒救治5.與普通劑型的切換問題第六十九頁，共八十八頁，2022年，8月28日1.劑量突釋（DoseDumping）劑量突釋是指緩控釋制劑在釋放初期出現(xiàn)的藥物大劑量釋放現(xiàn)象。有下列幾種情況可導(dǎo)致劑量突釋：（1）制劑工藝不合格，沒有達(dá)到規(guī)定的釋放速率標(biāo)準(zhǔn)。為防止這種情況發(fā)生，規(guī)定在釋放實(shí)驗(yàn)開始后0.5～2小時取樣測定，以考察是否有突釋。第七十頁，共八十八頁，2022年，8月28日

（2）服藥方法不當(dāng)如將制劑咀嚼或輾碎后服用。破壞了用于控釋的包衣膜、骨架或滲透泵結(jié)構(gòu)，造成藥物快速釋放。由于緩/控釋比普通制劑劑量大，因此突釋效應(yīng)有可能導(dǎo)致患者中毒。另外，多種緩/控釋制劑不能將藥片分成兩半或咀嚼或輾碎應(yīng)用，但假如片劑面有劃痕，則可按照說明書從劃痕處掰開后服用。小丸膠囊劑可打開膠囊直接服用小丸，然而也應(yīng)強(qiáng)調(diào)勿輾碎，以免破壞小丸的緩釋結(jié)構(gòu)。第七十一頁，共八十八頁，2022年，8月28日骨架緩釋片、膜包衣緩控詩片、滲透泵片等均不能分劑量服用。微丸片可以分開服用。第七十二頁，共八十八頁，2022年，8月28日（3）進(jìn)食即食物對緩控釋制劑吸收的影響進(jìn)食狀態(tài)下緩/控釋制劑的吸收之所以發(fā)生改變，可能與兩個因素有關(guān)：一是：進(jìn)食使胃腸道pH上升、脂肪和水含量改變，從而使某些制劑的包衣材料或骨架材料的溶解度發(fā)生改變；二是：胃排空速度受食物構(gòu)成影響。滲透泵制劑基本不受食物影響，而骨架片所受影響最為復(fù)雜。第七十三頁，共八十八頁，2022年，8月28日由于我國大多數(shù)藥品說明書不標(biāo)明具體緩控釋劑型，因此很難判斷食物的影響，建議仔細(xì)閱讀說明書，在規(guī)定時間、以規(guī)定體積的液體送服藥物。第七十四頁，共八十八頁，2022年，8月28日2.服用間隔緩控釋制劑的服用間隔一般為12或24小時。為維持有效血藥濃度，避免不良反應(yīng)，患者應(yīng)注意不要漏服，以免血藥濃度過低不能控制癥狀；也不要隨意增加劑量，否則血藥濃度太高，會增加毒性反應(yīng)。服用時間必須間隔一致。第七十五頁，共八十八頁，2022年，8月28日3.“整吃整排”問題需注意的是，由于制備方法不同，某些緩控釋制劑的部分結(jié)構(gòu)在胃腸道中不會破壞，最后隨糞便排出體外，例如微孔膜包衣片的包衣膜、不溶性骨架片的骨架及滲透泵片的生物學(xué)惰性組分，后兩者形似完整的藥片。因此須提前告知患者，以免其產(chǎn)生誤解。第七十六頁，共八十八頁，2022年，8月28日4.中毒救治與普通劑型相比，緩/控釋制劑多吸收滯后、達(dá)峰時間延長，血藥濃度維持時間也較長。當(dāng)因攝入過量緩/控釋制劑而中毒時，藥物的毒性反應(yīng)發(fā)作較遲、癥狀持續(xù)較久。在確定患者系因攝入過量緩控釋制劑而中毒時，必須對患者進(jìn)行較普通制劑更長時間的治療、監(jiān)測和觀察。第七十七頁，共八十八頁，2022年，8月28日5.與普通劑型的切換問題盡管緩控釋制劑具有很多優(yōu)點(diǎn)，但對于臨床治療來說，普通制劑仍然是不可缺少的。首先，多數(shù)緩控釋制劑規(guī)格較少，且劑量是普通制劑的2倍以上。對于那些需根據(jù)個體情況精細(xì)調(diào)節(jié)劑量的疾病來說，劑量小、規(guī)格多的普通制劑更能滿足治療初期的需要。待摸索出最佳劑量后，可切換為緩/控釋制劑進(jìn)行治療。第七十八頁，共八十八頁，2022年，8月28日另外，病情急性發(fā)作，如果緩/控釋制劑的設(shè)計(jì)中不包含速釋部分，則必須先采用普通制劑迅速控制病情，然后再轉(zhuǎn)為緩/控釋制劑。無論是哪種情況，在從普通制劑切換成緩/控釋制劑時，都應(yīng)注意兩種劑型的生物等效性問題。除此之外，同一活性成分不同品牌的緩/控釋制劑的生物等效性也應(yīng)加以考慮，以免患者在治療過程中因血藥濃度發(fā)生大的波動而出現(xiàn)病情反復(fù)。第七十九頁，共八十八頁，2022年，8月28日

臨床醫(yī)生在選擇緩/控釋和普通制劑時，應(yīng)注意的問題：以療效和副作用為主要考慮要素，兼顧順應(yīng)性；釋放模式應(yīng)滿足臨床需要，模式