右佐匹克隆在治療失眠障礙中的優(yōu)勢

右佐匹克隆在治療失眠障礙中的優(yōu)勢第一頁，共四十六頁，2022年，8月28日具有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁藥物、非典型抗精神病藥物、抗抽搐藥物等褪黑素受體激動劑類催眠藥物H1受體阻滯劑類催眠藥物非苯二氮卓受體激動劑類催眠藥物藥物治療苯二氮卓受體激動劑類催眠藥物食欲素受體拮抗劑（DORAs）美國治療失眠障礙的藥物近年新興研究未獲FDA認(rèn)可第二頁，共四十六頁，2022年，8月28日理想的催眠（安眠/助眠）藥NuttDJ,etal.JPsychopharmacol.2010Nov;24(11):1601-12.標(biāo)準(zhǔn)迅速入睡保持正常睡眠結(jié)構(gòu)無殘余效應(yīng)不影響記憶功能無呼吸抑制作用不與酒精或其它藥物相互起作用無依賴現(xiàn)象無戒斷效應(yīng)（反跳、戒斷綜合征）第三頁，共四十六頁，2022年，8月28日臨床常用的鎮(zhèn)靜催眠藥物苯二氮卓類藥物氯硝安定勞拉西泮非苯二氮卓類藥物咪唑吡啶類：唑吡坦環(huán)吡咯酮類：右佐匹克隆、佐匹克隆褪黑素受體阻斷劑類：雷美替胺其他苯海拉明第四頁，共四十六頁，2022年，8月28日非苯二氮卓類藥物的優(yōu)勢一線藥物作用時間短，半衰期在6小時以內(nèi)非常好的安全性和有效性治療劑量內(nèi)，濫用的潛在危險、反跳性失眠、耐藥性、遺忘或藥物殘余效應(yīng)等非常小或少使用方法可以每夜應(yīng)用也可以按需應(yīng)用長期益處長期應(yīng)用對慢性失眠有幫助第五頁，共四十六頁，2022年，8月28日一、右佐匹克隆的藥理學(xué)優(yōu)勢第六頁，共四十六頁，2022年，8月28日GABAA受體亞單位分布區(qū)域（關(guān)鍵區(qū)域）假定的作用α1所有的大腦區(qū)域安眠、日間鎮(zhèn)靜、抗驚厥、遺忘；長期治療產(chǎn)生耐藥和戒斷反應(yīng)α2大腦皮層、海馬、杏仁核、基底神經(jīng)節(jié)、下丘腦、中隔和基底前腦睡眠/覺醒轉(zhuǎn)換；EEG活性；抗焦慮α3大腦皮層、丘腦網(wǎng)狀核睡眠；抗焦慮；抗抑郁α5大腦皮層、海馬學(xué)習(xí)和記憶NuttDJ,etal.JPsychopharmacol.2010Nov;24(11):1601-12.右佐匹克隆兼具鎮(zhèn)靜安眠、抗抑郁/焦慮活性右佐匹克隆第七頁，共四十六頁，2022年，8月28日右佐匹克隆的藥代動力學(xué)參數(shù)NuttDJ,etal.JPsychopharmacol.2010Nov;24(11):1601-12.Tmax大約1小時T1/2

大約6小時血漿蛋白結(jié)合率低，約52-59%健康成人連續(xù)服用本品不蓄積在1-6mg，分布與劑量呈線性關(guān)系維持睡眠的時間約8小時服藥后時間（h）誘導(dǎo)睡眠的閾值濃度10ng/mL血液濃度（ng/mL）第八頁，共四十六頁，2022年，8月28日最佳藥代動力學(xué)特征臨床優(yōu)勢快速吸收（Tmax≤1小時）快速誘導(dǎo)睡眠整夜占據(jù)受體（T1/2＞3小時）充分維持睡眠快速清除（T1/2＜7小時）無次日功能損害藥動學(xué)特征更理想，睡眠節(jié)律更精確非苯二氮卓類藥物的藥代動力學(xué)特點比較藥物扎來普隆唑吡坦IR唑吡坦CR佐匹克隆右佐匹克隆Tmax（h）～10.5-31.51.5-2～1T1/2（h）～1～2.5～35-6～6NuttDJ,etal.JPsychopharmacol.2010Nov;24(11):1601-12.右佐匹克隆Tmax=1hT1/2

=6h

第九頁，共四十六頁，2022年，8月28日二、治療失眠障礙的臨床證據(jù)優(yōu)勢第十頁，共四十六頁，2022年，8月28日各類失眠均有效，治療效果更全面NuttDJ,etal.JPsychopharmacol.2010Nov;24(11):1601-12.快速誘導(dǎo)睡眠

有效縮短入睡時間適于入睡困難者充分維持睡眠

降低次日殘留作用的風(fēng)險適于睡眠維持困難者

服藥后時間（h）誘導(dǎo)睡眠的閾值濃度10ng/mL佐匹克隆右佐匹克隆佐匹克隆右佐匹克隆右旋佐匹克隆的血藥濃度（ng/mL）第十一頁，共四十六頁，2022年，8月28日右佐匹克隆明顯改善成年慢性失眠的核心癥狀WalshJK,etal.SleepMed2007;30(8):959-968.雙盲試驗期間（6個月），3mg右佐匹克隆對成年慢性失眠患者核心癥狀的改善顯著優(yōu)于安慰劑：明顯縮短入睡時間明顯縮短覺醒時間明顯延長總睡眠時間入睡時間（分鐘）基線1月2月3月4月5月6月基線1月2月3月4月5月6月覺醒時間（分鐘）基線1月2月3月4月5月6月總睡眠時間（分鐘）與安慰劑相比，*P<0.0001第十二頁，共四十六頁，2022年，8月28日終點時，較安慰劑的差異（分鐘）藥物劑量（mg）治療持續(xù)時間入睡時間總睡眠時間覺醒時間扎來普隆5或102周10-20b無持續(xù)差異無持續(xù)差異唑吡坦控釋劑6.253周5a,b25b15a,b佐匹克隆7.56周無益處c15-40a,b無益處c右佐匹克隆22周10-15a,b15-30a,b5-10a,b23個月10b30-40b20ba：客觀評定（用多導(dǎo)睡眠記錄儀）；b：主觀評定（由患者或臨床醫(yī)生評定）；c：作為總覺醒時間報道（入睡時間、覺醒時間和早醒的總和）備注：↓縮短；↑延長數(shù)據(jù)選自多項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗，分析非苯二氮卓類藥物（Z藥）對老年慢性失眠的治療效果（截止至2010年）：右佐匹克隆對老年慢性失眠的療效優(yōu)于其他Z藥NuttDJ,etal.JPsychopharmacol.2010Nov;24(11):1601-12.第十三頁，共四十六頁，2022年，8月28日長期（12個月）治療慢性失眠的療效和安全性RothT,etal.SleepMed.2005Nov;6(6):487-95.隨機(jī)（N=788）安慰劑（N=195）脫落85（43.4%）不良事件14（7.1%）偏離方案7（3.6%）自行停藥51（26.0%）失訪8（4.1%）不符合入組標(biāo)準(zhǔn)1（0.5%）其他4（2.0%）完成6個月治療（N=111，56.6%）進(jìn)入開放治療期（安慰劑-右佐匹克隆，N=111）脫落25（22.5%）不良事件7（6.3%）偏離方案3（2.7%）自行停藥6（5.4%）失訪5（4.5%）其他4（3.6%）完成12個月治療（安慰劑-右佐匹克隆，N=86）右佐匹克?。∟=593）脫落235（39.5%）不良事件76（12.8%）偏離方案17（2.9%）自行停藥82（13.8%）失訪52（8.7%）不符合入組標(biāo)準(zhǔn)0（0%）其他8（1.3%）完成6個月治療（N=360，60.5%）進(jìn)入開放治療期（右佐匹克隆-右佐匹克隆，N=360）脫落64（17.8%）不良事件11（3.1%）偏離方案6（1.7%）自行停藥29（8.1%）失訪10（2.8%）其他8（2.2%）完成12個月治療（右佐匹克隆-右佐匹克隆，N=296）6個月多中心、隨機(jī)、雙盲試驗6個月開放性試驗連續(xù)服藥12個月第十四頁，共四十六頁，2022年，8月28日長期治療明顯縮短入睡時間RothT,etal.SleepMed.2005Nov;6(6):487-95.入睡時間（分鐘）安慰劑-右佐匹克隆右佐匹克隆右佐匹克隆研究時間（月）基線雙盲治療階段開放治療階段前6個月安慰劑治療后6個月3mg右佐匹克隆治療連續(xù)服用3mg右佐匹克隆治療12個月在雙盲治療期內(nèi)，右佐匹克隆較安慰劑有明顯差異（P＜0.0001）在開放治療期內(nèi)，組內(nèi)與第6個月比較，*P＜0.05，?P≤0.0001第十五頁，共四十六頁，2022年，8月28日長期治療明顯減少覺醒時間RothT,etal.SleepMed.2005Nov;6(6):487-95.覺醒時間（分鐘）安慰劑-右佐匹克隆右佐匹克隆右佐匹克隆研究時間（月）基線雙盲治療階段開放治療階段前6個月安慰劑治療后6個月3mg右佐匹克隆治療連續(xù)服用3mg右佐匹克隆治療12個月在雙盲治療期內(nèi)，右佐匹克隆較安慰劑有明顯差異（P≤0.0032）在開放治療期內(nèi)，組內(nèi)與第6個月比較，*P＜0.05，?P≤0.0001第十六頁，共四十六頁，2022年，8月28日長期治療明顯延長總睡眠時間RothT,etal.SleepMed.2005Nov;6(6):487-95.總睡眠時間（分鐘）安慰劑-右佐匹克隆右佐匹克隆右佐匹克隆研究時間（月）基線雙盲治療階段開放治療階段前6個月安慰劑治療后6個月3mg右佐匹克隆治療連續(xù)服用3mg右佐匹克隆治療12個月在雙盲治療期內(nèi)，右佐匹克隆較安慰劑有明顯差異（P＜0.0001）在開放治療期內(nèi)，組內(nèi)與第6個月比較，*P＜0.05，?P≤0.0001第十七頁，共四十六頁，2022年，8月28日三、右佐匹克隆增強(qiáng)抗抑郁藥物治療抑郁和焦慮的療效第十八頁，共四十六頁，2022年，8月28日右佐匹克隆明顯增強(qiáng)抗抑郁藥物治療MDD的療效患者百分?jǐn)?shù)有效（HAMD17降低≥50%）臨床治愈（HAMD17≤7）P=0.002P=0.002P=0.01P=0.011.FavaM,etal.BiolPsychiatry2006;59:1052-60.2.KrystalA,etal.JClinSleepMed2007;3(1):48-55.P=0.14P=0.009P=0.29P=0.031期2期1期2期右佐匹克隆聯(lián)合氟西汀治療重性抑郁障礙伴失眠第十九頁，共四十六頁，2022年，8月28日右佐匹克隆明顯增強(qiáng)抗抑郁藥物治療GAD的療效HAMA：漢密爾頓焦慮評定量表PollackM,etal.ArchGenPsychiatry.2008;65(5):551-562患者百分?jǐn)?shù)有效（HAMA降低≥50%）臨床治愈（HAMA≤7）P=0.05P=0.001P=0.02P=0.09右佐匹克隆聯(lián)合艾司西酞普蘭治療廣泛性焦慮障礙伴失眠第二十頁，共四十六頁，2022年，8月28日失眠嚴(yán)重程度指數(shù)（ISI）≤7定義為無臨床意義性失眠者右佐匹克隆明顯減輕MDD/GAD患者的失眠嚴(yán)重程度1.KrystalA,etal.JClinSleepMed2007;3(1):48-55.2.PollackM,etal.ArchGenPsychiatry.2008;65(5):551-562*與基線相比，P<0.001；+與氟西汀加安慰劑相比，P<0.009無臨床意義性失眠者比例（%）****+*右佐匹克隆聯(lián)合氟西汀治療重性抑郁障礙伴失眠1無臨床意義性失眠者比例（%）**與艾司西酞普蘭加安慰劑相比，P<0.001右佐匹克隆聯(lián)合艾司西酞普蘭治療廣泛性焦慮障礙伴失眠2第二十一頁，共四十六頁，2022年，8月28日四、右佐匹克隆治療阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征第二十二頁，共四十六頁，2022年，8月28日右佐匹克隆有效治療阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征研究設(shè)計、持續(xù)時間、劑量病例主要終點結(jié)果雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照、交叉試驗，2晚、3mg122呼吸暫停/低通氣指數(shù)（AHI）平均分的改變右佐匹克隆（16.7）與安慰劑（16.5）相當(dāng)，不加重AHI。AHI分無明顯變化雙盲、安慰劑對照，1晚、3mg2226不能用（NUS）和質(zhì)量較差（PQS）的PSG發(fā)生率NUS：右佐匹克?。?.7%）少于安慰劑（7.1%，無差異）PQS：右佐匹克?。?6.5%）少于安慰劑（46%，P=0.004）隨機(jī)、平行、安慰劑對照，14晚、3mg316024周時CPAP依從性右佐匹克?。?4.4%）優(yōu)于安慰劑（45.2%，P=0.003）隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照，4-6周、3mg41174-6周后CPAP依從性右佐匹克隆優(yōu)于安慰劑：使用CPAP的夜晚比例：右佐匹克隆75.9%，安慰劑60.1%（P=0.005）有良好依從性的比例：右佐匹克隆53.1%，安慰劑27.1%（P=0.009）在行持續(xù)正氣道壓力（CPAP）的阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的患者中，右佐匹克隆試驗的關(guān)鍵設(shè)計特征和結(jié)果。1.RosenbergR,etal.SleepMed.2007Aug;8(5):464-70.2.LettieriCJ,etal.Sleep.2008Sep;31(9):1310-6.3.LettieriCJ,etal.AnnInternMed.2009Nov17;151(10):696-702.4.LettieriCJ,etal.Chest.2009Nov;136(5):1263-8.第二十三頁，共四十六頁，2022年，8月28日右佐匹克隆的前瞻性隨機(jī)安慰劑對照試驗研究目的：評估右佐匹克隆預(yù)處理能否改善多導(dǎo)睡眠（PSG）監(jiān)測期間的睡眠持續(xù)時間和連續(xù)性，從而提高診斷質(zhì)量和持續(xù)正氣道壓力（CPAP）滴定研究設(shè)計：前瞻性隨機(jī)安慰劑對照試驗研究地點：睡眠中心研究對象：226例疑似睡眠障礙性呼吸而行PSG監(jiān)測的成年受試者治療藥物：在PSG監(jiān)測前，113例接受3mg右佐匹克隆，113例接受安慰劑評估指標(biāo)：入睡時間、睡眠效率、總睡眠時間、呼吸暫停/低通氣指數(shù)（AHI）LettieriCJ,etal.Sleep.2008Sep;31(9):1310-6.第二十四頁，共四十六頁，2022年，8月28日右佐匹克隆明顯改善CPAP滴定者的睡眠質(zhì)量數(shù)值P=0.014P＜0.001P＜0.001LettieriCJ,etal.Sleep.2008Sep;31(9):1310-6.P＜0.001%安慰劑組中質(zhì)量較差的研究者比例明顯更高，P=0.004明顯縮短入睡時間明顯改善睡眠效率明顯延長睡眠時間明顯減少覺醒時間安慰劑組中睡眠效率≤70%的發(fā)生率明顯更高，P=0.004第二十五頁，共四十六頁，2022年，8月28日右佐匹克隆明顯改善多導(dǎo)睡眠監(jiān)測的診斷數(shù)值LettieriCJ,etal.Sleep.2008Sep;31(9):1310-6.%P=0.01P=0.003TAI=總覺醒指數(shù)；TST=總睡眠時間P＜0.001P＜0.001P=0.002第二十六頁，共四十六頁，2022年，8月28日右佐匹克隆明顯改善隔夜多導(dǎo)睡眠監(jiān)測數(shù)值P=0.04LettieriCJ,etal.Sleep.2008Sep;31(9):1310-6.P=0.006P=0.009TAI=總覺醒指數(shù)；AHI=呼吸暫停/低通氣指數(shù)；TST=總睡眠時間；CPAP=持續(xù)正氣道壓力P=0.05P=0.01P=0.002P=0.01P=0.008數(shù)值第二十七頁，共四十六頁，2022年，8月28日右佐匹克隆明顯改善CPAP滴定（隔夜和CPAP滴定多導(dǎo)睡眠監(jiān)測）數(shù)值P=0.04LettieriCJ,etal.Sleep.2008Sep;31(9):1310-6.右佐匹克隆有助于改善CPAP滴定：明顯更少的殘余事件（P=0.02）明顯更低的不完全滴定率，P=0.04AHI=呼吸暫停/低通氣指數(shù)；TST=總睡眠時間；CPAP=持續(xù)正氣道壓力P=0.001P=0.003P=0.001P=0.02P=0.02P=0.04第二十八頁，共四十六頁，2022年，8月28日右佐匹克隆在CPAP滴定者中的安全性與安慰劑相當(dāng)比例（%）LettieriCJ,etal.Sleep.2008Sep;31(9):1310-6.PSG=多導(dǎo)睡眠監(jiān)測；CPAP=持續(xù)正氣道壓力不良反應(yīng)較少見，且無組間差異第二十九頁，共四十六頁，2022年，8月28日右佐匹克隆有效改善夜間PSG監(jiān)測和CPAP滴定結(jié)論：使用右佐匹克隆能提高多導(dǎo)睡眠監(jiān)測和持續(xù)正氣道壓力滴定的質(zhì)量，并降低了重復(fù)研究的需要。鑒于多導(dǎo)睡眠監(jiān)測需求的不斷增長及改善效率的需求，常規(guī)使用非苯二氮卓類藥物作為監(jiān)測前用藥應(yīng)予以考慮。LettieriCJ,etal.Sleep.2008Sep;31(9):1310-6.第三十頁，共四十六頁，2022年，8月28日右佐匹克隆能夠改善阻塞性睡眠呼吸暫停EckertDJ,etal.ClinSci(Lond).2011June;120(12):505–514.在有低覺醒閾值的阻塞性睡眠呼吸暫?；颊咧?，研究了右佐匹克隆對呼吸覺醒閾值、呼吸暫停/低通氣指數(shù)（AHI）的影響結(jié)論：在沒有明顯夜間低氧血癥的阻塞性睡眠呼吸暫?；颊咧?，右佐匹克隆能增加呼吸覺醒閾值，降低呼吸暫停/低通氣指數(shù)（AHI）。對于低覺醒閾值的患者，AHI減少最為明顯。第三十一頁，共四十六頁，2022年，8月28日五、右佐匹克隆治療圍絕經(jīng)期伴失眠第三十二頁，共四十六頁，2022年，8月28日右佐匹克隆治療圍絕經(jīng)期伴失眠研究設(shè)計、患者、持續(xù)時間、治療方案病例主要終點/結(jié)果選擇的次要終點/結(jié)果多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、交叉試驗圍絕經(jīng)期女性4周右佐匹克隆3mg和安慰劑159ISI分變化：右佐匹克隆優(yōu)于安慰劑（P＜0.0001）右佐匹克隆優(yōu)于安慰劑：MADRS：抑郁癥狀改善BAI：焦慮癥狀改善更年期QOL夜間潮熱多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗圍絕經(jīng)期女性4周右佐匹克隆3mg和安慰劑2410縮短入睡時間：右佐匹克隆優(yōu)于安慰劑（P＜0.001）右佐匹克隆優(yōu)于安慰劑：MADRS：抑郁癥狀改善PGA-更年期GCI-血管舒縮癥狀/精神癥狀更年期QOL-血管舒縮癥狀/軀體癥狀SDS-家庭生活/家在圍絕經(jīng)期伴失眠患者中，右佐匹克隆試驗的關(guān)鍵設(shè)計特征和結(jié)果。1.JoffeH,etal.AmJObstetGynecol2010;202:171.e1-11.2.SoaresCN,etal.ObstetGynecol.2006Dec;108(6):1402-10.ISI=失眠嚴(yán)重程度指數(shù)；MADRS=蒙哥馬利-艾斯伯格抑郁評定量表；QOL=生活質(zhì)量；SDS=Sheehan殘疾量表；BAI=Beck焦慮評定量表；GCI=Greene更年期評定量表；PGA=醫(yī)生總體評估第三十三頁，共四十六頁，2022年，8月28日一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、交叉研究，評估了右佐匹克隆對圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后期伴潮熱女性的失眠、抑郁和焦慮癥狀的改善右佐匹克隆治療更年期女性的失眠、抑郁和焦慮JoffeH,etal.AmJObstetGynecol2010;202:171.e1-11.第三十四頁，共四十六頁，2022年，8月28日研究流程JoffeH,etal.AmJObstetGynecol2010;202:171.e1-11.知情同意（N=65）不符合（N=6）失訪（n=3）抑郁癥狀加重（n=1）開始使用被限定的藥物（n=2）隨機(jī)（N=59）隨機(jī)到右佐匹克隆組（N=30）隨機(jī)到安慰劑組（N=29）脫落（N=7）失訪（n=3）開始使用被限定的藥物（n=2）邏輯原因（n=2）繼續(xù)第二期右佐匹克隆治療（N=22）脫落（N=2）副作用（n=2）繼續(xù)第二期右安慰劑治療（N=28）清洗期脫落（N=3）邏輯原因（n=1）副作用（n=1）抑郁癥狀加重（n=1）完成研究（N=19）脫落（N=1）邏輯原因（n=1）完成研究（N=27）納入65例符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者因失訪（3）、抑郁癥狀加重（1）、服用了被限定的藥物（2），共6名受試者被剔除在第一階段，因副作用（2）、失訪（3）、服用了被限定的藥物（2）、其他原因（2），共9名受試者被剔除經(jīng)過2周的藥物清洗期在第二階段，因副作用（1）、抑郁癥狀加重（1）、其他原因（2），共4名受試者被剔除最終，兩組分別有27例和19例患者完成研究第三十五頁，共四十六頁，2022年，8月28日右佐匹克隆顯著改善失眠各項指標(biāo)、焦慮、抑郁癥狀JoffeH,etal.AmJObstetGynecol2010;202:171.e1-11.P<0.0001P=0.18P=0.047P=0.09P=0.0002P=0.03P=0.0004P=0.01P=0.05P=0.01P=0.04ISI=失眠嚴(yán)重程度指數(shù)；TST=總睡眠時間；MADRS=蒙哥馬利-艾斯伯格抑郁評定量表；QOL=生活質(zhì)量；SDS=Sheehan殘疾量表；BAI=Beck焦慮評定量表第三十六頁，共四十六頁，2022年，8月28日右佐匹克隆顯著降低失眠的嚴(yán)重程度JoffeH,etal.AmJObstetGynecol2010;202:171.e1-11.ISI評分4周后，ISI≤7的患者比例：右佐匹克?。?7%安慰劑：34%ISI=失眠嚴(yán)重程度指數(shù)；ISI越小，失眠越輕；ISI≤7，則失眠無臨床意義第三十七頁，共四十六頁，2022年，8月28日右佐匹克隆顯著改善失眠的各項指標(biāo)JoffeH,etal.AmJObstetGynecol2010;202:171.e1-11.無論何時服用右佐匹克隆，均可明顯縮短入睡時間、減少覺醒時間、改善睡眠效率、延長TST第三十八頁，共四十六頁，2022年，8月28日右佐匹克隆顯著改善更年期的各種癥狀JoffeH,etal.AmJObstetGynecol2010;202:171.e1-11.無論何時服用右佐匹克隆，均有助于改善焦慮、抑郁、日間及夜間潮熱第三十九頁，共四十六頁，2022年，8月28日右佐匹克隆治療圍絕經(jīng)期伴失眠的研究小結(jié)AttarianH,etal.Menopause.2015Jun;22(6):674-84.右佐匹克隆能顯著改善圍絕經(jīng)期和絕境后期伴有潮熱現(xiàn)象女性的睡眠質(zhì)量，同時改善焦慮、情緒、生活質(zhì)量和社會功能右佐匹克隆能