恩IIII期臨床研究定稿

報(bào)告內(nèi)容

恩度Ⅰ期臨床試驗(yàn)恩度Ⅱ期臨床試驗(yàn)恩度Ⅲ期臨床試驗(yàn)應(yīng)用前景展望

主要目的：

1探索恩度在人體的安全性和耐受性（MTD和DLT）

2恩度在人體的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

3為II期臨床試驗(yàn)推薦合適劑量次要目的：初步觀察恩度對(duì)晚期病人的療效I期臨床試驗(yàn)恩度TM國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)2001年7月－2002年3月恩度TMI期臨床試驗(yàn)2002年3月－2003年3月

恩度TM

II期臨床試驗(yàn)2003年4月－2004年7月

恩度TM

III期臨床試驗(yàn)試驗(yàn)項(xiàng)目例數(shù)受試者給藥周期劑量（mg/m2)不良反應(yīng)療效觀察單次給藥12正常人單次30,60,120,210210mg/m2出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹。其余各劑量組表現(xiàn)為陣發(fā)性頭暈、頭痛、疲勞、胸悶、心悸均于給藥后自然消失。連續(xù)給藥10手術(shù)、放化療無(wú)效病人28天7.5,15,30陣發(fā)性多汗、疲乏、頭痛、發(fā)熱、胸悶、皮疹，T波低平、偶發(fā)室性期前收縮1例好轉(zhuǎn)5例穩(wěn)定I期臨床試驗(yàn)表1.I期臨床試驗(yàn)結(jié)果Ⅰ期臨床試驗(yàn)劑量組（mg/m2）腫瘤類型病例數(shù)療效7.5直腸癌1SD胃癌1SD腎癌2SD15黑色素瘤1MR(TTP：7個(gè)月）肝癌1SD肝癌1PD30乳腺癌1SD乳腺癌1PD胃癌1PD表2.多次給藥患者療效Ⅰ期臨床試驗(yàn)藥代動(dòng)力學(xué)正常人

t1/2為10±小時(shí)，全身清除率為2.8L/h/m2

在30～120mg/m2劑量范圍于正常人體內(nèi)呈近似線性藥代動(dòng)力學(xué)滴注速率和劑量均可影響AUC和峰濃度水平Ⅰ期臨床試驗(yàn)藥代動(dòng)力學(xué)腫瘤患者每日靜脈滴注恩度7.5~30mg/m22小時(shí)，連續(xù)28天，個(gè)體間藥時(shí)曲線差異性很大。谷濃度隨給藥次數(shù)增加有持續(xù)增高的趨勢(shì)，總劑量和滴注次數(shù)可影響峰濃度和谷濃度水平。Ⅰ期臨床試驗(yàn)分布和排泄正常小鼠靜脈給藥后腎、肺和肝中的濃度高于血漿，肌肉、脂肪和腦濃度最低。主要經(jīng)腎排泄荷瘤小鼠靜脈注射本品后全身分布與正常小鼠相近，腫瘤組織中分布不高Ⅰ期臨床試驗(yàn)初步安全試驗(yàn)表明：恩度單次靜脈滴(30-210mg/m2)和連續(xù)靜脈滴注(7.5-30mg/m2)28天對(duì)人體是安全的。單次靜脈滴210mg/m2、連續(xù)靜脈滴注30mg/m2×14天未觀察到DLT，未達(dá)到MTD。不良反應(yīng)有：偶發(fā)室性期前收縮、陣發(fā)性頭暈、頭痛、疲勞、胸悶、心悸、腹瀉、發(fā)熱、皮疹等?！獥盍?王金萬(wàn),湯仲明等.重組人血管內(nèi)皮抑制素Ⅰ期臨床研究.中國(guó)新藥雜志，2004，13(6)：548~553

Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)論：1)恩度使用安全、耐受性好2)初步觀察到對(duì)個(gè)別腫瘤的療效3)正常人體內(nèi)呈近似線性藥代動(dòng)力學(xué)，t1/210±hr4)滴注速率和劑量均可影響AUC和峰濃度5)推薦臨床使用劑量為7.5mg/m2或15mg/m2

Ⅱ期臨床試驗(yàn)Ⅱ期臨床試驗(yàn)IIa期：?jiǎn)嗡幈容^恩度

7.5mg/m2、15mg/m2兩個(gè)劑量組的療效及安全性，探索臨床最佳給藥劑量。IIb期：聯(lián)合NP探索恩度聯(lián)合NP治療NSCLC的療效及安全性。IIa期臨床研究單位中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院北京胸部腫瘤醫(yī)院山東省腫瘤醫(yī)院天津第二中心醫(yī)院中日友好醫(yī)院北京腫瘤醫(yī)院江蘇常州市第二人民醫(yī)院楊林，王金萬(wàn)，孫燕等.中華腫瘤雜志，2006，28（2）：138－141Ⅱ期臨床試驗(yàn)隨機(jī)分組NSCLC復(fù)治,68例PS0-2預(yù)計(jì)生存3月以上恩度7.5mg/m2+NS500mlIVgtt3小時(shí)以上,每天1次連用28天恩度

15mg/m2+NS500mlIVgtt3小時(shí)以上,每天1次連用28天IIa期：?jiǎn)嗡幦珖?guó)8個(gè)中心隨機(jī)、開放、對(duì)照60例可評(píng)價(jià)療效68例可評(píng)價(jià)不良反應(yīng)ArmsPtsPRSDPDPR+SD7.5mg/m2組311(3%)20(65%)10(32%)21(68%)15mg/m2組291(3%)18(62%)10(35%)19(65%)Ⅱa期臨床試驗(yàn)—單藥表3.兩組療效比較Ⅱa期臨床試驗(yàn)—單藥無(wú)進(jìn)展生存圖1兩組病人無(wú)進(jìn)展生存率比較（ITT，P＞0.05）15mg/m2組7.5mg/m2組兩組比較，P>0.05Ⅱa期臨床試驗(yàn)—單藥無(wú)進(jìn)展生存圖2兩組治療有效或穩(wěn)定患者無(wú)進(jìn)展生存率比較（ITT，P＞0.05）15mg/m2組7.5mg/m2組兩組比較，P>0.05不良反應(yīng):1/2度ECG改變7.5mg/m2組（n=37）15mg/m2組(n=31)

例數(shù)發(fā)生率％例數(shù)發(fā)生率％T波改變12.713.2ST段下移12.713.2頻發(fā)房早0013.2室性早搏12.700竇性心動(dòng)過(guò)速25.413.2Ⅱa期臨床試驗(yàn)—單藥表4.兩組ECG不良反應(yīng)比較結(jié)論：兩個(gè)劑量組比較，療效及不良反應(yīng)發(fā)生率基本相似。Ⅱa期臨床試驗(yàn)—單藥小結(jié)本研究中有2例病人達(dá)PR，顯示出恩度治療復(fù)發(fā)的NSCLC具有一定的抗腫瘤活性，安全性較好，且臨床受益率高。恩度單藥使用7.5mg/m2和15mg/m2兩個(gè)劑量組療效及安全性方面均無(wú)明顯差異，可選擇7.5mg/m2作為臨床常規(guī)使用劑量，進(jìn)一步探索合適的給藥方法并觀察療效。Ⅱb期臨床研究單位中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院北京胸部腫瘤醫(yī)院遼寧省腫瘤醫(yī)院山東省腫瘤醫(yī)院山東大學(xué)齊魯醫(yī)院天津腫瘤醫(yī)院天津胸科醫(yī)院浙江省腫瘤醫(yī)院江蘇常州市第二人民醫(yī)院上海長(zhǎng)征醫(yī)院楊林，王金萬(wàn)，崔成旭等.中國(guó)新藥雜志2005，14（2）：204～207Ⅱb期臨床試驗(yàn)IIb期：聯(lián)合NPNSCLC初治或復(fù)治92例PS0-2Ⅲ／Ⅳ期NVB25mg/m2NVB25mg/m2恩度7.5mg/m2+NS500mlIVgttd1d2,3,4d8d21NVB25mg/m2CDDP30mg/m2NVB25mg/m2d21d1d2,3,4d8CDDP30mg/m2全國(guó)11個(gè)中心87例可評(píng)價(jià)療效NP+恩度＝54例NP＝33例d1-14Ⅱb期臨床試驗(yàn)—聯(lián)合NPArmsPtsCRPRCR+PRP-valueNP+恩度5402020(37.0%)0.215NP33268(24.2%)表5兩組療效比較Ⅱb期臨床試驗(yàn)—聯(lián)合NPNP+恩度NP圖3兩組TTP比較兩組患者中位TTP比較（151天VS100天，P＝0.0000

）兩組患者的不良反應(yīng)比較毒性類型NP＋恩度（54）NP（33）總不良反應(yīng)3/4度總不良反應(yīng)3/4度病例數(shù)％病例數(shù)％病例數(shù)％病例數(shù)％白細(xì)胞降低**3666.71425.93090.91133.3中性粒細(xì)胞減少**2750.01629.72060.61339.4貧血**2240.747.42163.639.1血小板減少1120.435.6824.226.1惡心/嘔吐**2444.423.72369.7412.1腹瀉11.9001300轉(zhuǎn)氨酶11.9001300便秘47.411.9515.200尿素氮升高23.711.926.100感染59.30039.100疲乏814.800618.213疼痛35.600412.100淺靜脈炎00001300脫發(fā)59.300515.226.1心律失常11.9001300表6兩組不良反應(yīng)比較注：**,P<0.05Ⅱb期臨床試驗(yàn)—聯(lián)合NP結(jié)論：恩度聯(lián)合NP方案與單用NP方案比較，有增加療效的趨勢(shì)且不良反應(yīng)未明顯增加，值得進(jìn)一步研究。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院遼寧省腫瘤醫(yī)院廣西醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院浙江省腫瘤醫(yī)院天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院北京胸部腫瘤醫(yī)院四川大學(xué)華西醫(yī)院中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院天津第二中心醫(yī)院福建省腫瘤醫(yī)院第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院

安徽省腫瘤醫(yī)院福建醫(yī)學(xué)大學(xué)協(xié)和醫(yī)院軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院西安交通大學(xué)第一醫(yī)院第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院上海長(zhǎng)征醫(yī)院河南省腫瘤醫(yī)院河北省腫瘤醫(yī)院福建醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院山東大學(xué)齊魯醫(yī)院山東省腫瘤醫(yī)院天津市胸科醫(yī)院Ⅲ期臨床試驗(yàn)參加醫(yī)院（24家）SunY,WangJW,LiuYetal,ResultsofphaseIIItrialofrh-endostatin(YH-16)inadvancednon-smalllungcancer(NSCLC)patients.ProcASCO2005;23:7138a王金萬(wàn)、孫燕、劉永煜,等.重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心III期臨床研究。中國(guó)肺癌雜志,2005，8：283－290

Ⅲ期臨床試驗(yàn)發(fā)表論文研究目的：主要目的：RR、CBR、TTP、OS次要目的：QOL、臨床癥狀緩解率、藥物的安全性

研究設(shè)計(jì)：多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)控措施：設(shè)立獨(dú)立療效評(píng)價(jià)委員會(huì)高頻度、高質(zhì)量的臨床監(jiān)察Ⅲ期臨床試驗(yàn)Ⅲ期臨床試驗(yàn)NSCLC初治或復(fù)治493例PS0-2Ⅲ／Ⅳ期NVB25mg/m2NVB25mg/m2恩度7.5mg/m2+NS250mlIVgttd1d2,3,4d5d1-14d21隨機(jī)分組NVB25mg/m2CDDP30mg/m2NVB25mg/m2d21d1d2,3,4d5安慰劑(NS3.5ml)+NS250mlIVgtt全國(guó)24個(gè)中心。隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)初治：復(fù)治=2：1試驗(yàn)組：對(duì)照組=2：1CDDP30mg/m2d1-14Ⅲ期臨床試驗(yàn)2003年4月—2004年6月共收治NSCLCⅢ、Ⅳ期患者493例，隨訪475例，因各種原因失隨18例（3.7％）。末次隨訪時(shí)間2005年3月，治療組中位隨訪時(shí)間13.1月；對(duì)照組中位隨訪時(shí)間9.6月。Ⅲ期臨床試驗(yàn)表7.兩組患者入組情況比較病人特征NP＋恩度NP+安慰劑P值年齡（歲）0.4953年齡范圍18~7632~76中位年齡5755性別0.9590男性229（71.1%）117（71.3%）女性93（28.9%）47（28.7%）ECOGPS0.1690065（20.2%）31（18.9%）1205（63.7%）95（57.9%）252（16.1%）38（23.2%）體重指數(shù)（中位）22.4523.140.1000Ⅲ期臨床試驗(yàn)表8.兩組患者入組情況比較病人特征NP＋恩度NP+安慰劑P值既往治療0.5320初治230117復(fù)治9247臨床分期0.7377Ⅲa5130ⅢbⅣ861854589病理0.2219腺癌16598鱗癌12955腺鱗癌大細(xì)胞癌11470其它134Ⅲ期臨床試驗(yàn)表9.兩組患者的療效比較療效評(píng)價(jià)NP＋恩度NP+安慰劑P值總有效率(%)35.419.50.0003初治40.023.90.003復(fù)治3總臨床受益率(%)73.364.00.035初治76.565.00.02復(fù)治65.261.70.68總中位TTP(月)000初治000復(fù)治002總中位生存時(shí)間（月）14.879.900.0000初治15.169.770.0000復(fù)治14.6710.000.01861年生存率（％）62.7531.460.0000初治64.0831.830.0000復(fù)治59.4529.870.0186兩組患者RR分層分析影響因素NP＋恩度NP+安慰劑P值病理類型鱗癌49(37.98％)10(18.18％)0.0086腺癌54(32.73％)17(17.35％）0.0067其它11(39.29％)5(45.45％）0.7279臨床分期Ⅲa期17(33.33％)5(16.67％)0.1056Ⅲb期29(33.72％)10(22.22％)0.1733Ⅳ期68(36.76％)17(19.10％)0.0031一般狀況評(píng)分032(49.23％)5(16.13％)0.0019170(34.15％)22(23.16％)0.0553212(23.08％)5(13.16％)0.2377性別男74(32.31％)19(16.24％)0.0014女40(43.01％)13(27.66％)0.0780表10.兩組患者的RR分層比較Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果1恩度顯著提高化療療效，改善患者1年生存率。1、顯著提高化療的療效，延長(zhǎng)生存期及TTP。2、對(duì)初治、復(fù)治患者均有效。3、對(duì)腺癌、鱗癌均有效。兩組患者中位TTP比較（6.3月VS3.6月,延長(zhǎng)2.7月，P＝0.0000）

Ⅲ期臨床試驗(yàn)圖4.兩組患者腫瘤進(jìn)展率比較Ⅲ期臨床試驗(yàn)表11.腫瘤進(jìn)展率組間比較的多因素Cox回歸分析(ITT)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

WaldChiRR(95%CI)Square(df)P值────────────────────────────────────────────安慰劑與恩度比較2.66(2.05,3.44)54.7(1)0.0000

年齡0.99(0.98,1.00)3.0(1)0.0809身體狀況評(píng)分1.20(0.97,1.49)2.8(1)0.0954MBI1.02(0.97,1.06)0.5(1)0.4693病程(月)0.99(0.98,1.00)1.4(1)0.2338性別Sex:0.89(0.67,1.19)0.6(1)0.4395初治復(fù)治1.13(0.84,1.52)0.7(1)0.4171臨床分期1.18(0.98,1.41)3.1(1)0.0775有無(wú)轉(zhuǎn)移1.31(0.86,2.00)1.6(1)0.2037基礎(chǔ)疾病0.94(0.67,1.33)0.1(1)0.7346是否緩解*0.46(0.34,0.63)24.3(1)0.0000治療周期0.59(0.48,0.72)26.0(1)0.0000━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━注：緩解＝CR＋PR結(jié)果表明：使用恩度治療、腫瘤緩解及治療周期數(shù)是影響TTP的主要因素。Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果2使用恩度治療、腫瘤緩解及治療周期是影響TTP的主要因素。1、是否緩解：緩解病例較未緩解病例進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低一半（RR＝0.46，P＝0.0000）2、治療周期：治療周期長(zhǎng)的病例進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低，平均每延長(zhǎng)1個(gè)周期，風(fēng)險(xiǎn)降低約40%（RR＝0.59，P＝0.0000）3、治療分組：恩度組較安慰劑組進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低2.66倍（RR＝2.66，P＝0.0000）Ⅲ期臨床試驗(yàn)圖5.兩組患者生存Kaplan-Meier曲線

兩組患者中位生存期比較（14.9月VS9.9月,延長(zhǎng)5.0月，P＝0.0000）Ⅲ期臨床試驗(yàn)表12.患者生存率組間比較的多因素Cox回歸分析(ITT)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

WaldChiRR(95%CI)Square(df)P值────────────────────────────────────────────安慰劑與恩度比較2.07(1.59,2.69)29.7(1)0.0000年齡0.99(0.98,1.01)0.6(1)0.4377身體狀況評(píng)分（PS）

1.44(1.14,1.81)9.5(1)0.0021MBI0.98(0.94,1.03)0.6(1)0.4566病程(月)0.99(0.98,1.01)1.0(1)0.3060性別Sex:0.90(0.66,1.23)0.4(1)0.5129初治復(fù)治0.76(0.54,1.06)2.6(1)0.1089臨床分期1.26(1.04,1.54)5.3(1)0.0212有無(wú)轉(zhuǎn)移1.06(0.68,1.65)0.1(1)0.7931基礎(chǔ)疾病0.97(0.67,1.40)0.0(1)0.8694是否緩解*0.46(0.32,0.65)19.0(1)0.0000治療周期0.51(0.40,0.65)29.3(1)0.0000━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━注：緩解＝CR＋PR結(jié)果表明：使用恩度治療、腫瘤緩解、治療周期數(shù)、PS、臨床分期是影響患者生存的主要因素。Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果3——使用恩度治療、腫瘤緩解、治療周期數(shù)、PS、臨床分期是影響患者生存的主要因素。治療分組：恩度組較安慰劑組死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低2.07倍（RR＝2.07，P＝0.0000）PS評(píng)分：ECOG0-1的患者，生存期較長(zhǎng)（RR＝1.44，P＝0.0021）臨床分期：臨床分期III期患者生存期較IV期患者長(zhǎng)（RR＝1.26，P＝0.0212）是否緩解：緩解病例較未緩解病例死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低一半（RR＝0.46，P＝0.0000）治療周期：治療周期長(zhǎng)的病例進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低，平均每延長(zhǎng)1個(gè)周期，風(fēng)險(xiǎn)降低約60%（RR＝0.51，P＝0.0000）Ⅲ期臨床試驗(yàn)表13.兩組患者的臨床癥狀緩解率比較臨床癥狀NP＋恩度NP+安慰劑P值咳嗽(%)71.3661.020.0527

咳痰(%)68.0264.580.5672

咯血(%)95.1688.8