天然藥物化學第三十三章抗生素

天然藥物化學第三十三章抗生素第一頁，共二十八頁，2022年，8月28日

第一節(jié)β-內酰胺類抗生素包括：1、青霉素類抗生素2、頭孢菌素類抗生素3、非典型的-內酰胺類抗生素第二頁，共二十八頁，2022年，8月28日-內酰胺類抗生素均有和抗菌作用相關的-內酰胺環(huán)，抗菌機制相似，僅抗菌譜、抗菌強度等各有差異。第三頁，共二十八頁，2022年，8月28日一、天然青霉素

由青霉菌培養(yǎng)液提取獲得，含有5種（X、F、G、K、雙氫F），其中以青霉素G性質較穩(wěn)定，作用最強，低毒價廉，是目前治療敏感菌所致的各種感染的首選藥。

第一節(jié)┃青霉素類

青霉素發(fā)明者亞歷山大·弗萊明爵士青霉素是誰發(fā)明的？是怎樣發(fā)明的呢？第四頁，共二十八頁，2022年，8月28日

鈉鹽或鉀鹽晶粉，室溫中穩(wěn)定，易溶于水，但水溶液室溫中不穩(wěn)定易被酸、堿、醇、氧化劑、金屬離子分解破壞，不耐熱，在室溫放置24小時，大部分即降解失效，且可生成具抗原的降解產物，故需現(xiàn)用現(xiàn)配。本藥劑量用國際單位U表示，其他青霉素均以mg為劑量單位。

青霉素G（芐青霉素）主要優(yōu)點：殺菌作用強、毒性低。缺點：不耐酸、不耐酶，耐藥現(xiàn)象極為普遍，抗菌譜窄；可引起過敏反應甚至過敏性休克。第五頁，共二十八頁，2022年，8月28日【體內過程】

不耐酸，口服吸收少且不規(guī)則，肌注易吸收，有效血藥濃度可維持4-6h，透過腦脊液和房水但濃度低，但在炎癥時可達到有效濃度，幾乎以原型從腎排泄。與丙磺舒合用，可與青霉素G競爭腎小管分泌。第六頁，共二十八頁，2022年，8月28日[抗菌譜]

為快速殺菌藥。

①球菌：

G+球菌：如對溶鏈菌、肺炎球菌、草綠色鏈球菌、不產生酶的金葡菌及多數(shù)表皮葡菌等作用強。

G-球菌：對腦膜炎球菌和淋球菌敏感，但易耐藥。

②

G+桿菌：如白喉桿菌、破傷風桿菌、炭疽桿菌及產氣莢膜桿菌敏感?！舅幚碜饔谩?/p>

第七頁，共二十八頁，2022年，8月28日③螺旋體：如：梅毒、鉤端、回歸熱④放線菌等高度敏感。對真菌、立克次氏體、病毒和原蟲無效。金葡菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌和淋球菌對該藥易產生耐藥。第八頁，共二十八頁，2022年，8月28日青霉素G作用特點：1.對繁殖期細菌作用強，對靜止期細菌作用弱；2.對G+菌作用強，對G-桿菌作用弱;3.對人和動物毒性小，對真菌無效；4.不宜與四環(huán)素、氯霉素及大環(huán)內酯類等速效抑菌劑合用。第九頁，共二十八頁，2022年，8月28日1．青霉素類藥物與敏感菌胞漿膜青霉素結合蛋白（PBPs）結合，抑制轉肽酶活性，阻止黏肽的交叉連接，使細菌細胞壁缺損，水分內滲，菌體膨脹、破裂、死亡。其作用靶位是青霉素結合蛋白（PBPs）。

2．激發(fā)細菌自溶酶活性，促進菌體溶解而死亡，呈現(xiàn)殺菌效應?？咕鷻C制：第十頁，共二十八頁，2022年，8月28日N-乙酰胞壁酸前體

N-乙酰胞壁酸 消旋酶

合成酶粘肽合成酶N-乙酰胞壁酸直鏈十肽粘肽五肽復合物脂載體

二糖復合物β內酰胺類抗生素第十一頁，共二十八頁，2022年，8月28日[臨床應用]

對青霉素敏感的病原體引起的感染均為首選。1.鏈球菌感染咽炎、扁桃體炎、猩紅熱、蜂窩組織炎、敗血癥等；對草綠色鏈球菌引起的細菌性心內膜炎等均有良效。2.腦膜炎雙球菌和其他敏感菌引起的腦膜炎大劑量治療有效，對腦膜炎雙球菌引起的流腦常與SD合用。3.螺旋體引起的感染鉤端螺旋體、梅毒、回歸熱。治療梅毒除早期輕癥者外應采用大劑量治療。4.G+桿菌引起的感染破傷風、白喉、炭疽病，青霉素G只對細菌有效，對細菌外毒素無作用，應與相應的抗毒素合用。5.肺炎球菌感染：如大葉肺炎、中耳炎等第十二頁，共二十八頁，2022年，8月28日1.過敏反應（變態(tài)反應）（最為常見）

①一般過敏反應：藥熱、藥疹、血清病型反應等

②過敏性休克（最嚴重）：表現(xiàn)冷汗、四肢冰冷、呼吸困難、發(fā)紺、血壓下降、昏迷。搶救不及時可危及生命。過敏性休克發(fā)生與劑量、給藥途徑無關。【不良反應】第十三頁，共二十八頁，2022年，8月28日

致敏物質：青霉素降解產物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、青霉素或6-APA高分子聚合物。

其降解產物作為半抗原，進入體內后與蛋白質或多肽分子結合成為全抗原，刺激機體產生抗體，抗原抗體結合引起各種類型的過敏反應。

第十四頁，共二十八頁，2022年，8月28日①詳細詢問過敏史：②皮膚過敏試驗：凡初次注射或停用3天后再用者，或用藥過程中批號更換時作皮試，反應陽性者禁用。③嚴格掌握適應癥，避免濫用和局部用藥④避免饑餓時給藥，注射后觀察30分鐘防治措施：哪些情況下必需做皮試？第十五頁，共二十八頁，2022年，8月28日⑤青霉素現(xiàn)配現(xiàn)用⑥做好急救準備。一旦出現(xiàn)過敏性休克立即停藥并皮下或i.m0.1%AD0.5~1.0mg，嚴重者靜注或心內注射，必要時可加用糖皮質激素和抗組織胺藥。吸氧、人工呼吸、同時輸液，給予升壓藥等。第十六頁，共二十八頁，2022年，8月28日2.赫氏反應：治療梅毒、鉤端螺旋體、炭疽過程中出現(xiàn)發(fā)冷、發(fā)熱、頭痛、局部癥狀加劇等現(xiàn)象?？捎脷浠傻乃?00-300mg靜滴或地塞米松5-10mg靜脈注射，并結合降溫和抗休克治療等。3.局部刺激：im引起局部疼痛、紅腫、硬結。4.水電解質紊亂：

鉀、鈉鹽大量靜脈注射易引起高血鉀、高血鈉癥。5.青霉素腦病

：大劑量全身給藥時出現(xiàn)腱反射增高，肌肉痙攣、抽搐、昏迷等。不宜靜脈推注。第十七頁，共二十八頁，2022年，8月28日半合成青霉素

青霉素G殺菌力強，毒性低，但窄譜，不耐酸，金葡菌易耐藥及有過敏反應，故進行結構改造得到多種半合成青霉素。

青霉素V（苯氧甲基青霉素），抗菌弱，不宜用于嚴重感染。

2.耐酸耐酶青霉素

1.耐酸

苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林對G+菌不及青霉素G，對G-腸道菌無明顯作用。耐酶--主要用于耐青霉素G的金葡菌感染,雙氯西林最強。耐酸--口服吸收好，食物影響其吸收，宜空腹服。第十八頁，共二十八頁，2022年，8月28日3.廣譜青霉素

對G+、G-均有殺菌作用，耐酸不耐酶，可口服。氨芐西林：對G+不及青霉素G，但對G-如傷寒、大腸、變形桿菌感染有效。主要用于傷寒、副傷寒及尿路和呼吸道感染。與青霉素G有交叉過敏。阿莫西林（羥氨芐西林）：耐酸力強，口服吸收好，抗菌譜和活性與氨芐西林相似。血藥濃度高，易進入支氣管分泌液，故對慢支較氨芐西林優(yōu)。

4.抗銅綠甲單胞菌（綠膿桿菌）青霉素

羧芐西林、磺芐西林、哌拉西林等。特點：除對G+、G-菌均有作用外，對銅綠甲單胞菌和變形桿菌作用強

5.主要用于G-菌的青霉素類美西林、替莫西林

主要用于G-性菌感染的治療（如尿路感染），對某些腸球菌有較好作用。

第十九頁，共二十八頁，2022年，8月28日

二、頭孢菌素類

與青霉素G比特點：①化學結構相似，均有一個β內酰胺環(huán)。②理化特性相似，抗菌機制相同。③抗菌譜較廣。④耐酶。⑤過敏反應較少?？煽诜诙?，共二十八頁，2022年，8月28日頭孢菌素類藥物：第一代：頭孢氨芐（Ⅳ）、頭孢唑啉（Ⅴ）、頭孢拉定（Ⅵ）、頭孢噻吩（I）、頭孢噻啶（Ⅱ）。第二代：頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢克洛。第三代：頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢他定、頭孢曲松第四代：頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢利定第二十一頁，共二十八頁，2022年，8月28日特點：對G+菌：第一代﹥第二代﹥第三代對G一菌：第三代﹥第二代﹥第一代腎毒性：第一代﹥第二代﹥第三代（無）對酶穩(wěn)定性：第三代﹥第二代﹥第一代

第四代頭孢菌素對G+菌、G一菌均有高效，對β-內酰胺酶高度穩(wěn)定第二十二頁，共二十八頁，2022年，8月28日[臨床應用]第一代：主要用于G+菌、耐青霉素G金葡菌感染（呼吸道、尿路、皮膚及軟組織感染）。常用頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢唑啉（im）。第二代：主要用于治療大腸埃希菌、克雷伯菌、變形桿菌所致的肺炎、膽道感染、尿路感染等。常用頭孢呋辛及頭孢孟多。口服用頭孢克洛。第二十三頁，共二十八頁，2022年，8月28日第三代：口服用于G-菌所致各系統(tǒng)的中度感染；注射用于耐藥的G-菌所致嚴重感染；混合感染且病情危重者如敗血癥、腦膜炎、骨髓炎、肺炎等。常用頭孢噻肟、頭孢哌酮，頭孢他定，其中頭孢他定為抗綠膿桿菌最強的抗生素。第四代：用于對其他抗生素耐藥的細菌引起的各系統(tǒng)嚴重感染或其他抗生素治療無效的嚴重感染。常用頭孢吡肟、頭孢匹羅。第二十四頁，共二十八頁，2022年，8月28日【不良反應】毒性低，不良反應少。常見過敏、過敏性皮疹及蕁麻疹、發(fā)熱多見，少數(shù)過敏性休克。與青霉素類有部分交叉過敏。第一代頭孢噻吩、頭孢唑啉有腎毒性可致腎小管壞死，大劑量iv發(fā)生高鈉反應。第二十五頁，共二十八頁，2022年，8月28日

第二代頭孢孟多、頭孢哌酮大劑量出現(xiàn)低凝血酶原癥，頭孢哌酮引起腹瀉。第三代偶見二重感染或腸球菌、綠膿桿菌、念珠菌增殖現(xiàn)象。第四代對腎臟損害目前未見有報道。大劑量使用可發(fā)生頭痛、頭暈等反應

第二十六頁，共二十八頁，2022年，8月28日藥物抗菌譜對-內酰胺酶穩(wěn)定性腎毒性臨床用途第一代~噻吩、~唑啉~氨芐、~拉啶G+菌部分穩(wěn)定較大耐藥金葡菌感染第二代~呋辛、~孟多~克洛G+菌、G-菌厭氧菌穩(wěn)定低G-菌感染第三代~噻肟、~他定~曲松、~哌酮G+菌、G-菌厭氧菌、綠膿桿菌較高穩(wěn)定無尿路感染嚴重感染第四代~吡肟、~匹羅G-桿菌較高穩(wěn)定無替代第三代用于G-菌感染一、藥物發(fā)展趨勢第二十七頁，共二十八