外源化學物致癌作用

外源化學物致癌作用第一頁，共四十二頁，2022年，8月28日教學目的掌握：化學致癌物概念、分類；觀察化學毒物致癌作用的基本方法熟悉：化學致癌機制；化學致癌過程了解：非遺傳毒性致癌機制第二頁，共四十二頁，2022年，8月28日近三十年以來，癌癥發(fā)病數(shù)以年均3-5%的速度遞增；3/4新增病例發(fā)生在新興工業(yè)國家及發(fā)展中國家；癌癥已成為人類第二位死因，超過艾滋病、結核、瘧疾致死病例的總和；WHO要求各會員國制定國家癌癥防控規(guī)劃，指出“Ifyou’renotplanning,you’replanningtofail”—Dr.JohnR.Seffrin癌癥已成為一個全球性公共健康問題第三頁，共四十二頁，2022年，8月28日全球癌癥狀況2002年,(IARC報告)全球惡性腫瘤新發(fā)病例1090萬死亡病例670萬帶瘤生存患者2460萬發(fā)病率最高：肺癌、乳腺癌和大腸癌死亡率最高：肺癌、胃癌和肝癌患病率最高：乳腺癌

第四頁，共四十二頁，2022年，8月28日預計2020

年1000萬死亡1500萬新發(fā)病例3000萬帶瘤生存第五頁，共四十二頁，2022年，8月28日腫瘤是可以預防的要降低腫瘤的發(fā)病率，首先必須識別、鑒定化學致癌因素和有害的生活方式，闡明其作用機理，然后采取措施加以防治研究化學物致癌作用具有非常重要意義第六頁，共四十二頁，2022年，8月28日掃煙囪工人與陰囊癌－1775年英國醫(yī)生Pott發(fā)現(xiàn)掃煙囪的工人陰囊癌的發(fā)病率較高，并推斷陰囊癌可能與工人長年接觸煤煙灰和瀝青有關，從而拉開了西方醫(yī)學研究腫瘤病因的序幕。直到本世紀初，日本人山極和市川用煤焦油涂抹兔子的耳朵，成功地誘發(fā)了皮膚癌，證實了英國醫(yī)生一百多年前的推斷。這一成功的試驗還引起了醫(yī)學界對化學物品致癌研究的重視?，F(xiàn)在已經證實，化學致癌物是導致人類腫瘤的主要因素。人類對腫瘤的認識第七頁，共四十二頁，2022年，8月28日案例1775年，英國外科醫(yī)生Pott在他行醫(yī)之際，注意到一些清掃煙囪的工人常患陰囊癌。這些工人的體型都非常瘦小，可能是煙囪口徑的限制，清掃的工作一定要這種體型的人才能勝任，有些家境不好的孩子在很年幼的時候就加入煙囪清掃工作的行列。這些人整天在煙囪里爬上爬下，臟頭污臉，經常裸體工作，極少洗澡，渾身上下特別是腹股溝部位積滿油煙污垢。他們的工作服大都是常年一套，難得有換洗的機會，經常是煤煙累累，尤其是靠近陰囊部分的工作褲上積存的煤煙最多。第八頁，共四十二頁，2022年，8月28日

Pott醫(yī)生調查后認為陰囊與這些煤煙長期接觸，久而久之導致了陰囊癌的發(fā)生，陰囊癌也因此得名為“掃煙囪者癌”。Pott推測煤煙中存在某些化學物誘導了陰囊癌的發(fā)生，于是，開始了致癌物的探索，這是歷史上化學致癌研究的開端。問題：煤煙中是什么化學物質導致陰囊癌的發(fā)生？煤煙暴露還與哪些腫瘤有關？第九頁，共四十二頁，2022年，8月28日腫瘤(tumor,neoplasm)

指具有分裂潛能的細胞受致癌因素作用后發(fā)生惡性轉化和克隆性增生所形成的新生物。人的任何部位、任何組織都可以發(fā)生腫瘤。第一節(jié)概述毒理學中的“癌”是廣義的概念，包括：癌、肉瘤、良性腫瘤。實際上毒理學中所指的化學致癌作用，是指化學致腫瘤作用。第十頁，共四十二頁，2022年，8月28日

化學致癌作用(chemicalcarcinogenesis)

是指化學物質引起或增進正常細胞發(fā)生惡性轉化并發(fā)展成為腫瘤的過程。

化學致癌物(chemicalcarci-nogen)

指凡能引起動物和人類腫瘤、增加其發(fā)病率或死亡率的化合物。腫瘤的發(fā)生是環(huán)境因素和機體的遺傳易感性共同決定的。第十一頁，共四十二頁，2022年，8月28日第二節(jié)化學致癌過程第十二頁，共四十二頁，2022年，8月28日案例

20世紀40年代Berenblum進行了皮膚致癌試驗，他在小白鼠與兔的皮膚上涂抹苯并（a）比、二甲基苯并比蒽或甲基膽蒽等PAHs。發(fā)現(xiàn)多次涂抹后方能引起皮膚腫瘤的發(fā)生。但如果在涂抹幾次后，再用巴豆油涂抹，則腫瘤的出現(xiàn)明顯加快；且單純用苯并（a）比誘發(fā)腫瘤時所需濃度比苯并（a）比再輔以巴豆油時的濃度大1000倍。隨后60年代科學家在上述試驗的基礎上作了進一步研究，開展了一系列小鼠皮膚致癌實驗，實驗的總過程為15-70周，（1）與上述試驗一樣單給予小劑量的PAHs，結果沒有腫瘤發(fā)生。（2）先給予小劑量的PAHs后，每周兩次再輔以巴豆油，結果產生了腫瘤。（3）先給予巴豆油后給予PAHs，結果無巴豆油發(fā)生。（4）單給予巴豆油，結果沒有產生腫瘤。問題：以上試驗結果對揭示化學致癌的發(fā)生過程有何啟示？第十三頁，共四十二頁，2022年，8月28日（一）引發(fā)階段（initiaition）：基因突變（二）促長階段（promotion）：良性腫瘤（三）進展階段（progression）：惡性腫瘤一、細胞癌變的多階段學說

腫瘤發(fā)生是一個長期的、多階段的、多基因改變積累的過程，具有多基因控制和多因素調節(jié)的復雜性。人體細胞：增生、異型變、良性腫瘤、原位癌發(fā)展到浸潤癌和轉移癌；體外細胞：永生化、分化逆轉、轉化。第十四頁，共四十二頁，2022年，8月28日化學致癌物代謝活化形成DNA加合物固定啟動細胞癌前病變惡性變解毒作用排泄DNA修復（不能修復者凋亡）潛伏期暴露引發(fā)促長進展效應多階段致癌理論模式圖第十五頁，共四十二頁，2022年，8月28日人類結腸腫瘤的發(fā)生與發(fā)展過程發(fā)生的分子事件是理解癌變過程癌基因和抑癌基因協(xié)同作用的經典模型；此過程也驗證了腫瘤發(fā)生是一個多基因參與、多步驟的過程。第十六頁，共四十二頁，2022年，8月28日一、引發(fā)階段引發(fā)階段指細胞在各種致癌因素作用下，發(fā)生基因突變或表觀遺傳變異，導致異常增生的單克隆癌細胞的生成，從而引發(fā)致癌過程。引發(fā)劑（initiator）：指具有引發(fā)作用的化學物。引發(fā)劑大多數(shù)是致突變物，沒有可檢測的閾劑量。引發(fā)細胞（initiatedcell）：在引發(fā)劑的作用下發(fā)生了不可逆的遺傳性改變，但其表型可能正常，不具有自主生長性，因此不是腫瘤細胞。引發(fā)劑作用的靶：主要是原癌基因和腫瘤抑制基因。第十七頁，共四十二頁，2022年，8月28日二、促長階段促長階段指引發(fā)細胞增殖成為癌前病變或良性腫瘤的過程。促長劑（promoter，促癌劑）：指具有促長作用的化學物。促長劑本身不能誘發(fā)腫瘤，只有作用于引發(fā)細胞才表現(xiàn)其致癌活性；通常是非致突變物，不與DNA發(fā)生反應；促長劑通常具有閾劑量。第十八頁，共四十二頁，2022年，8月28日二、促長階段惡性腫瘤的發(fā)生是一個逐漸演變的過程，人體上某些器官的一些良性病容易出現(xiàn)細胞異常增生，具有惡性變化傾向，這些異常增生具有癌變傾向的病變稱為癌前病變。屬于癌前病變的疾病乳腺病直腸的家族性乳頭狀腺瘤慢性胃潰瘍肝硬化皮膚的黑痣等慢性胃潰瘍惡變肝硬化第十九頁，共四十二頁，2022年，8月28日二、促長階段良性腫瘤是指機體內某些組織的細胞發(fā)生異常增殖，呈膨脹性生長，似吹氣球樣逐漸膨大，生長比較緩慢。由于瘤體不斷增大，可擠壓周圍組織，但并不侵入鄰近的正常組織內，瘤體多呈球形、結節(jié)狀。周圍常形成包膜，因此與正常組織分界明顯，用手觸摸，推之可移動，手術時容易切除干凈，摘除不轉移，很少有復發(fā)。第二十頁，共四十二頁，2022年，8月28日促癌劑佛波酯機制：通過激活蛋白激酶C刺激細胞增生而起作用。例：小鼠多階段皮膚誘癌試驗一些致癌劑雖能致突變，但不能誘導腫瘤的發(fā)生，直到佛波酯等處理突變的細胞，誘導細胞增生后才出現(xiàn)腫瘤。第二十一頁，共四十二頁，2022年，8月28日二、促長階段促長階段的特點：促長階段歷時較長，早期有可逆性，晚期為不可逆的，因此在促長階段（特別是在早期）持續(xù)給以促長劑是必需的。2.促長階段的另一個特點是對生理因素調節(jié)的敏感性，衰老、飲食和激素可影響促長作用，許多影響因素本身就是促長劑。第二十二頁，共四十二頁，2022年，8月28日二、促長階段促長劑的可能作用機制：干擾細胞信號轉導途徑改變細胞周期控制促進引發(fā)細胞的增殖抑制細胞凋亡抑制細胞間通訊免疫抑制等第二十三頁，共四十二頁，2022年，8月28日三、進展階段進展階段指從癌前病變或良性腫瘤轉變成惡性腫瘤的過程。在進展階段腫瘤獲得惡性化的特征，如生長加快、侵襲、轉移、抗藥性等。進展劑（progressor）：指使細胞由促長階段進入進展階段的化學物。進展劑具有引起染色體畸變的特性。完全致癌物（completecarcinogen）：指同時具有引發(fā)、促長及進展作用的化學物。第二十四頁，共四十二頁，2022年，8月28日三、進展階段進展階段關鍵的分子特性：染色體的不穩(wěn)定性主要表現(xiàn)：染色體發(fā)生斷裂

染色體斷片易位

非整倍體等第二十五頁，共四十二頁，2022年，8月28日前致癌物終致癌物分化的腫瘤引發(fā)的細胞細胞含錯配堿基細胞死亡不分化的癌致癌物-DNA加合物正常細胞活化轉移DNA結合DNA修復DNA修復失敗促長進展癌變多階段學說第二十六頁，共四十二頁，2022年，8月28日動物實驗性致癌模型，致癌過程劃分明確，但在人的實際情況中，由于可同時或反復接觸引發(fā)劑、促長劑或致癌劑，往往一種因素可以起很多作用（吸煙具有引發(fā)和促癌作用），因此可能會有反復的DNA損傷、促長、細胞克隆性擴增等循環(huán)性進行，致癌的分期有時不一定按照描述的程序發(fā)生。我們了解多階段致癌機制目的是為了如何控制癌癥。引發(fā)劑到處存在。人們不可避免接觸，因此很難完全避免接觸引發(fā)劑，所以最可能控制癌癥發(fā)生的環(huán)節(jié)是對促長期化學預防；如使用促長劑的抑制劑（維生素A類）、抑制促長劑轉變成進展期的抑制劑（抗氧化劑）。小結第二十七頁，共四十二頁，2022年，8月28日分析

腫瘤的形成與致癌物的性質、接觸劑量和時間有關，且致癌作用的充分表達要經過一個較長的過程。和傳染病的潛伏期或退行性疾病的前驅期相似，腫瘤的發(fā)生也有一個潛伏期，在這潛伏階段內，細胞要經過多階段的癌前變化，茶能發(fā)展成腫瘤。先給予小劑量致癌物，能使細胞受到引發(fā)成為具有腫瘤潛能的細胞，以后再給予促癌劑，則可促進其發(fā)展為成腫瘤。但促癌劑沒有致癌作用，而且只能促進已經被引發(fā)的細胞發(fā)展成腫瘤，引發(fā)和促長的次序不能顛倒，因此在實驗中觀察到單獨給予促癌劑或在引發(fā)前給予促癌劑，都無腫瘤發(fā)生。第二十八頁，共四十二頁，2022年，8月28日第三節(jié)化學致癌機制第二十九頁，共四十二頁，2022年，8月28日機制

外源化學物致癌物誘導的腫瘤發(fā)生可能是兩種機制共同作用的結果?；瘜W致癌作用：多因素、多基因參與的多階段過程。－體細胞突變致癌學說：DNA堿基序列的改變，造成DNA損傷而引發(fā)的腫瘤的遺傳毒性機制。－非突變致癌學說：對DNA外靶分子作用的非遺傳毒性機制。第三十頁，共四十二頁，2022年，8月28日一、體細胞突變學說理論依據：－－致癌物活化代謝后生成的DNA加合物誘導基因突變。－－大多數(shù)的致癌物在致突變實驗中呈陽性。－－DNA修復缺陷可以導致腫瘤發(fā)生。－－在許多腫瘤組織中發(fā)生染色體畸變或基因組不穩(wěn)定性－－腫瘤細胞來源于單細胞克隆。－－癌基因的突變以及抑癌基因突變或缺失在腫瘤細胞中普遍存在。第三十一頁，共四十二頁，2022年，8月28日

（一）DNA加合物（DNAadduct)致癌物多數(shù)具有遺傳毒性，具有遺傳毒性的致癌物盡管化學結構和性質不盡相同，但有一共同的特點，即一般都是親電子劑。親電劑+DNA親核物→加合物→DNA損傷→部分細胞惡性轉化→腫瘤DNA加合物在化學致癌作用過程中起到關鍵作用，是引起腫瘤的直接原因之一。在腫瘤防治、人群生物監(jiān)測、環(huán)境化學物暴露風險評價有應用價值。32第三十二頁，共四十二頁，2022年，8月28日（二）原癌基因、癌基因及抑癌基因1.原癌基因（pro-oncogene）：指機體內正常細胞所具有的能致癌的遺傳信息。正常情況下呈靜止狀態(tài)，對細胞無害且具有重要生物學功能（調控細胞生長分化，促進細胞分裂、增殖等）。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－

原癌基因功能相關腫瘤－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－erb-B受體酪氨酸激酶，EGF受體星形細胞瘤、卵巢癌、

rasG-蛋白肺癌、結腸癌、膀胱癌等

src非受體酪氨酸激酶羅氏肉瘤

Abl-1非受體酪氨酸激酶慢性髓性白血病－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－

33第三十三頁，共四十二頁，2022年，8月28日2.癌基因（oncogene）：是指細胞內或病毒內存在的，能誘導正常細胞發(fā)生轉化，使正常細胞獲得一個或多個新生物特性的基因。癌基因實質上是一類被激活的基因，所指導合成的蛋白質能夠促成細胞惡性表型的形成。34第三十四頁，共四十二頁，2022年，8月28日己知的細胞癌基因分為下列四類:1蛋白激酶類2信息傳遞蛋白類3生長因子及其受體類4核內蛋白類癌基因點突變是導致癌基因活化的主要形式。35第三十五頁，共四十二頁，2022年，8月28日3.抑癌基因（anti-oncogene）：是正常細胞分裂生長的負性調節(jié)因子，其編碼的蛋白質能夠降低或抑制細胞分裂活性?；蚍Q為腫瘤抑制基因（tumorsuppressorgene）.這類基因對細胞的生長、增殖和分化起負調節(jié)作用，即抑癌作用。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－抑癌基因功能相關腫瘤－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－Rb轉錄調節(jié)因子RB、成骨肉瘤、胃癌P53轉錄調節(jié)因子星狀細胞瘤、膠質母細胞瘤、WT負調控轉錄因子WT、橫紋肌肉瘤、肺癌、DCC