藥物臨床試驗中兒童受試者的安全隱患與保護措施,藥學論文

藥物臨床試驗中兒童受試者的安全隱患與保護措施,藥學論文兒童藥物臨床試驗是指以14周歲下面[1]兒童為受試者進行藥物研究，以證實藥物在兒童體內的吸收、分布、代謝和排泄，進而確認藥物的療效與安全性。1.1開展以兒童為受試者的藥物臨床試驗的必要性2018年我們國家第六次人口普查顯示：14周歲下面兒童人口為2.22億人，占全國人口總數的16.6%,患病兒童約占患病人口總數的20%,但在藥品注冊信息中標明小兒用藥或兒童用藥的僅為2.27%,且多數藥品講明書中沒有標明劑量，臨床上僅按成人劑型或規(guī)格折減后酌量服用，缺乏臨床研究的安全性數據。我們國家兒童正面臨著無藥可用、用藥不當的藥物危機，加速兒童藥物研發(fā)是解決兒童用藥窘況的不二選擇。1.2兒童受試者的特殊性。1.2.1兒童受試者的身心特點。兒童處于生長發(fā)育期，對藥物敏感，易受藥物和其他外界不良因素的影響；兒童的內臟、神經和內分泌系統(tǒng)還未成熟，藥物的藥代動力學和藥效動力學在不同年齡兒童的體內差異顯著；兒童對藥物的代謝、排泄和耐受性較差，藥品不良反響率比擬高，容易發(fā)生藥物中毒等嚴重不良反響。兒童的心理發(fā)育不成熟，對父母具有很強的依靠性，試驗期間兒童受試者因與父母分離而容易感到不舒適或害怕，試驗生物樣本的采集等行為容易使兒童產生恐懼心理。1.2.2兒童受試者行為能力的特點。14周歲下面的兒童不具備完全行為能力，這就決定了兒童對能否介入藥物臨床試驗缺乏完好的同意能力。知情同意權的實現是兒童受試者安全保障的核心，因其同意能力的欠缺，兒童介入藥物臨床試驗必須由其法定監(jiān)護人補足同意能力，代為決定能否介入試驗。我們國家GCP規(guī)定開展兒童藥物臨床試驗，針對具有部分認知能力的兒童受試者，必須獲得兒童本人及其法定代理人的書面同意書，對于無判定能力的兒童受試者，必須征得兒童法定代理人的書面同意。基于兒童受試者的身心特點和行為能力的欠缺，兒童介入試驗的風險遠高于成人，兒童受試者的安全保障是藥物臨床試驗開展的關鍵。2我們國家藥物臨床試驗兒童受試者面臨的安全隱患2.1兒科試驗機構缺乏，個別研究者缺少專業(yè)性培訓。面對成人疾病低齡化和兒童藥物危機等嚴峻問題，兒科藥物研發(fā)必須加快進程，兒童藥物臨床試驗的需求大增，但我們國家當前僅有49家醫(yī)療機構獲得兒科藥物臨床試驗資格認定，試驗機構嚴重缺乏；我們國家GCP公布施行時間短，我們國家當前的學歷教育中缺乏GCP課程；臨床試驗的培訓工作尤為重要，臨床試驗培訓可分為普及性和專業(yè)性兩種，當前多數培訓都是普及性培訓，應當向專業(yè)性培訓發(fā)展。[2]2.2試驗方案不符合兒童受試者安全保障的要求兒童介入藥物臨床試驗的風險遠高于成人，兒童受試者的安全保障是試驗開展的關鍵，但試驗方案的設計、制定缺乏針對兒童受試者的生理、心理不成熟和同意能力不完好的特殊性的安全保障措施。2.3知情同意流于形式。兒童受試者的心智發(fā)育不成熟，對試驗風險的了解和認知能力缺乏；兒童的監(jiān)護人〔父母〕大多缺乏醫(yī)學知識，且研究者告知試驗知情同意書時過于專業(yè)化；不同兒童的監(jiān)護人文化水平參差不齊，但研究者通常把履行告知義務當成例行公事，缺乏針對性與靈敏性，監(jiān)護人對試驗可能潛在的風險理解程度不一，知情同意流于形式。2.4不良反響的隱瞞不報。根據我們國家GCP的相關規(guī)定，研究者對試驗中發(fā)生的嚴重不良事件應當及時向藥品監(jiān)督管理部門、衛(wèi)生行政部門和倫理委員會報告，同時對發(fā)生不良事件的受試者進行有效地治療。但有些試驗機構和申辦者只注重新藥的可等待療效，忽視對藥物不良反響的研究，對發(fā)生的〔嚴重〕不良反響不如實記錄、報告。2.5試驗的倫理審查流于形式。倫理委員會的審查監(jiān)督職責是兒童受試者安全保障的強有效防線。但我們國家的倫理審查起步晚，存在眾多問題，例如：對試驗機構的依附性強，缺乏獨立性；委員會部分成員缺乏足夠的專業(yè)素質，委員會組成不合理，倫理、法律專家過少，缺乏普通民眾代表；審查局限于試驗前的批準與否，對試驗的全經過缺乏監(jiān)督等。試驗的倫理審查流于形式，導致兒童受試者得不到有效的安全保障。3保障藥物臨床試驗兒童受試者安全的舉措3.1大力扶持兒童藥物臨床試驗機構，加強研究者的專業(yè)培訓和倫理素質。兒科藥物臨床試驗是醫(yī)藥工作者的研究重點，但當前我們國家兒童藥物臨床試驗機構明顯缺乏，因而必須加大扶持力度，擴大和發(fā)展有資質的兒童藥物臨床試驗機構數目，同時要保證試驗機構的設施、條件完全知足兒童受試者安全保障的要求，即試驗機構的急救藥物齊全、急救設施設備運行良好、應急預案完善。試驗機構的設備是硬件，研究者的專業(yè)水平、臨床試驗經歷體驗和倫理道德素養(yǎng)就是保障兒童受試者安全的軟實力。因而有資質的兒童藥物臨床試驗機構應當積極派遣相關研究者進行諸如專業(yè)臨床試驗技能、藥物臨床試驗的標準操作規(guī)程和試驗數據管理等培訓，使其具備保障兒童受試者安全的試驗資格和能力。對研究者加強GCP相關知識、試驗方案、知情同意、發(fā)生〔嚴重〕不良反響的處理以及試驗項目施行經過中關鍵點的培訓，強化藥品注冊和藥品監(jiān)管的相關法律法規(guī)、管理文件、指導原則、臨床試驗原則等的培訓，同時注重培養(yǎng)研究者的倫理素質，使研究者在試驗中自覺自愿地采取措施盡量減少〔輕〕對兒童受試者的傷害。對確定介入獲批開展試驗的研究者，試驗前必需要求其具體閱讀試驗的相關文件、熟悉研究記錄的填寫要求及查閱國內外該兒科藥物的相關信息，進而對其進行嚴格地有針對性地培訓，最大程度上保障兒童受試者的安全。3.2試驗方案針對兒童受試者進行特殊的安全保障設計。歐盟頒布的(兒童臨床試驗倫理標準建議〕指出兒童的利益應高于科學與社會,[3]為了保衛(wèi)兒童受試者的安全，試驗方案的設計應當具有特殊性。3.2.1兒童介入試驗的限制性條件。德國(新藥物法〕規(guī)定：只要當該藥品有利于緩解患者痛苦、恢復患者的健康、拯救患者的生命時才被允許進行臨床試驗；美國聯邦法典規(guī)定兒童可否介入試驗由風險利益評估的結果斷定。當前我們國家尚未出臺針對兒童開展臨床藥物試驗的指導原則，因而需在借鑒國外先進經歷體驗的基礎上規(guī)定兒童介入試驗的限制性條件：①試驗為治療兒童疾病而進行，對兒童的疾病治療具有正當性；②該試驗以成人為受試者無法得到有效結果，只要以兒童為受試者才能到達試驗目的，獲得療效。3.2.2兒童介入試驗的機會。為了保障兒童受試者的生命安全，試驗通常在動物試驗中獲得足夠多的安全性研究數據的基礎上根據成人、年長兒童、低齡兒童的順序進行研究。[4]只要在某些危急情況下允許兒童直接介入試驗研究，譬如某種藥物是針對兒童特發(fā)性疾病研發(fā)的。3.2.3兒童藥物臨床試驗的特殊干涉措施。兒童受試者的身心特點決定試驗方案應由具備兒童藥物臨床試驗經歷體驗的研究者精心設計，遵循風險和不適、痛苦最小化的原則。[5]試驗機構應當組織專家就方案的設計、藥物可能發(fā)生的不良反響進行討論，躲避有缺陷的方案，試驗嚴格根據既定的、合理規(guī)范化的試驗方案進行，最大限度地減少對兒童受試者的傷害。3.3保障兒童受試者及其法定監(jiān)護人知情同意的實現知情同意是兒童受試者權益保障的核心，兒童不具備完全行為能力導致其同意能力不完好，國際上通行的做法是允許兒童介入試驗，在知情同意方面由法定監(jiān)護人補足兒童受試者的同意能力，代為同意和簽署知情同意書，同時要求研究者根據兒童受試者的年齡、成熟度等因素綜合考察其同意能力，對具有相應理解能力的兒童履行告知義務，以獲得在其能力范圍內的同意和法定監(jiān)護人的同意作為開展試驗的條件；對無同意能力的兒童，一般不允許介入試驗，若該試驗對治療該兒童的疾病起到重大作用，能夠在獲得法定監(jiān)護人的同意時進行，同時由倫理委員會審查該同意決定能否符合兒童受試者的利益。我們國家GCP僅強調了兒童受試者與監(jiān)護人的同意，并未針對詳細情況進行規(guī)定。為了促進我們國家兒童藥物臨床試驗的發(fā)展，筆者以為應當引入風險利益評估和兒童同意能力評估制度，保障兒童受試者及其監(jiān)護人知情同意的實現。即：對預開展的兒童藥物臨床試驗進行有效的風險利益評估，根據評估結果斷定兒童可否介入，同時對允許介入試驗的兒童受試者，根據其年齡、生理和心理成熟度、獨立度、精神狀態(tài)、對試驗的理解能力等因素進行綜合考察，評估其同意能力。3.3.1有同意能力的兒童。有同意能力的兒童介入試驗，試驗的開展應以兒童受試者及其法定監(jiān)護人〔父母〕知情同意的實現為前提，以獲得兒童受試者及其法定監(jiān)護人〔父母〕聯合簽署的規(guī)范的知情同意書為根據。首先，研究者應當向兒童受試者的監(jiān)護人全面履行告知義務：盡量采用通俗易懂的語言，少用專業(yè)術語，在平靜獨立的空間內一對一地履行告知義務。如兒童受試者的監(jiān)護人是農民工，研究者應盡量使用當地的方言，同時配合使用一些肢體語言耐心細致地進行告知，給予兒童受試者的監(jiān)護人足夠的時間去理解試驗信息和考慮能否介入試驗。其次，研究者還應當用符合兒童受試者的年齡、心智成熟度和理解能力的語言文字配以手勢、動作等肢體語言來描繪敘述，在兒童受試者能理解的范圍內盡可能全面地告知試驗相關信息。最后，指導兒童受試者及其法定監(jiān)護人簽署規(guī)范的知情同意書：規(guī)范的知情同意書應當具體規(guī)定兒童受試者介入試驗受損的治療和賠償條款；禁止出現減免研究方責任以及兒童受試者放棄合法權益等不合法內容。兒童受試者及其法定監(jiān)護人做出同意決定后，在兒童受試者接受任何試驗干涉措施前，均要在研究者的指導下簽署知情同意書。3.3.2無同意能力的兒童。首先，禁止無同意能力兒童介入非治療性藥物臨床試驗。其次，允許無同意能力兒童介入治療性藥物臨床試驗，必須采取措施保障兒童受試者的法定監(jiān)護人〔父母〕的知情同意，即研究者必須根據監(jiān)護人的文化水平、理解能力的差異，靈敏變通對監(jiān)護人充分履行告知義務，確保監(jiān)護人是在完全了解試驗相關風險和受益等信息的基礎上簽署的知情同意書。同時還應當尊重無同意能力兒童直接表示出或以啼哭不止等方式表示出的反對、拒絕意見。但假如兒童已患致命性疾病或患兒在當時的醫(yī)療條件下無法獲得有效治療，若患兒拒絕該預示確有治療效果的試驗研究，則由倫理委員會確定兒童能否將于試驗中獲益，在獲得兒童法定監(jiān)護人同意和倫理委員會特殊批準的情況下，患兒能夠介入該治療性試驗。[4]3.4完善不良事件的監(jiān)測和匯報程序。建議建立全國兒科藥物網站，重點監(jiān)測兒科藥物臨床試驗及其不良反響：首先，將全國兒童專科醫(yī)院和三甲綜合類醫(yī)院兒科介入的藥物臨床試驗進行登記，并及時頒布試驗結果〔包括不良的研究結果〕及相關文獻資料的分析，為我們國家兒童用藥提供更多循證醫(yī)學的數據和資料，同時避免重復試驗；其次，建立全國兒科藥物不良反響監(jiān)測平臺，構成兒童不良反響資料分析和分享數據庫，便于把握兒童藥物治療的現況與需求，以制定相應的引導性政策。[6]3.5強化對兒童藥物臨床試驗的倫理審查3.5.1成立具有針對性的兒童倫理委員會。現前階段我們國家醫(yī)療研究機構倫理委員會的成員多為機構內成員，缺乏獨立性，而且沒有針對兒童藥物臨床試驗成立具有針對性的倫理委員會。為了正確評估兒童介入試驗的可等待利益和可能發(fā)生的風險，審查試驗方案能否規(guī)范、合理、科學以及能否符合風險和不適、痛苦最小化的特殊倫理要求，應當由具備有關兒童醫(yī)學、藥學、護理學、倫理學、兒童心理學、法學等方面知識和經歷體驗的專家和部分受過倫理審查培訓的普通民眾組成具有針對性的兒童倫理委員會審查擬開展的兒童藥物臨床試驗。任意兒童藥物臨床試驗的審查，兒童倫理委員會的成員應根據兒童受試者的詳細情況選擇，以提高倫理審查的科學性、透明性與針對性。3.5.2開展培訓，提高倫理委員會成員的倫理素質和審查水平。我們國家倫理委員會成員多數缺乏與試驗相關的專業(yè)知識、醫(yī)學科研倫理基礎知識和法律知識，所以加強對委員會成員的培訓，以提高其審查素質和水平迫在眉睫。試驗機構應充分利用國內外研究機構生命倫理學人才資源對委員會成員進行專項培訓和加強成員間的學術溝通，定期邀請具有豐富臨床試驗與倫理審查經歷體驗的專家介入多中心臨床試驗倫理審查溝通會共享各自的心得和經歷，開展針對試驗關鍵環(huán)節(jié)的正規(guī)化、長期化的倫理監(jiān)督培訓，同時培養(yǎng)委員會成員的責任意識和敬業(yè)精神。3.5.3建立嚴格的審查制度。①試驗前會議審查制度。兒童藥物臨床試驗方案應經過兒童倫理委員會進行嚴格的試驗前審查，兒童倫理委員會的組成人員不少于三分之二的成員是試驗機構外人員且各個領域的專業(yè)人員均出席審查會議。詳細審查兒童受試者介入該試驗的風險和受益、方案中針對兒童采取的風險最小化、不適和痛苦最小化的詳細措施以及兒童受試者及其監(jiān)護人的知情同意。②定期的實地隨訪制度。兒童倫理委員會應當對試驗全程監(jiān)督：監(jiān)督研究者的行為能否偏離或違犯試驗方案；監(jiān)督發(fā)現試驗發(fā)生不良事件，兒童倫理委員會應及時進行初步調查并將調查結果及試驗相關材料一并報至衛(wèi)生行政部門；兒童倫理委員會成員應到試驗地點對兒童受試者及其監(jiān)護人進行定期地隨訪，以了解試驗經過中研究者與他們的溝通情況，進而確定研究者能否從倫理上真正關心和保衛(wèi)兒童受試者的權益，保證兒童受試者及其監(jiān)護人在試驗經過中的知情同意權不被損害。3.6建立和完善相關立法，保障兒童受試者的安全我們國家只要一些行政性規(guī)范文件對臨床試驗進行規(guī)制，如(藥物臨床試驗質量管理規(guī)范〕和(牽涉人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法〔試行〕〕，但是關于兒童受試者的規(guī)定很少；這些規(guī)范法律位階低，強迫力缺乏，倫理性過強，缺乏可操作性，對受試者的相關權利規(guī)定不夠詳細且保衛(wèi)力度差；缺乏追查研究者責任的必要手段，使得臨床試驗缺乏