化學(xué)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

化學(xué)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第一頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日1第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

PeripheralNervousSystemDrugs第二頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日2本章內(nèi)容第一節(jié)擬膽堿藥第二節(jié)抗膽堿藥第三節(jié)擬腎上腺素藥第四節(jié)組織胺H1受體拮抗劑第五節(jié)局部麻醉藥第三頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日3第一節(jié)擬膽堿藥掌握擬膽堿藥物的類型掌握膽堿受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系掌握乙酰膽堿酯酶抑制劑的作用機(jī)制及應(yīng)用特點(diǎn)掌握氯貝膽堿、溴新斯的明的化學(xué)名、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和用途熟悉毒蕈堿、尼古丁的結(jié)構(gòu)及作用熟悉毛果蕓香堿、他克林、多萘培齊的結(jié)構(gòu)和用途了解膽堿受體激動(dòng)劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑的發(fā)展和現(xiàn)狀第四頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日4膽堿受體

毒蕈堿型受體（M受體:M1，M2，M3，

M4，M5

）煙堿型受體（N受體:N1,N2）

第五頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日5N1位于神經(jīng)節(jié)突觸后膜，可引起自主神經(jīng)節(jié)的節(jié)后神經(jīng)元興奮，腎上腺素釋放增加。

M受體，心臟活動(dòng)抑制（M2），平滑肌收縮（M3），腺體分泌增加（M1、M3）

，瞳孔縮小（M3）等。老年癡呆（M1）N2受體位于骨骼肌終板膜，可引起運(yùn)動(dòng)終板電位，導(dǎo)致骨骼肌收縮。

第六頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日6擬膽堿藥指一類作用與乙酰膽堿相似的藥物直接擬膽堿藥：作用并興奮Ach-受體

(M受體/N受體)

間接擬膽堿藥：抑制Ach-E，使Ach水解受到抑制，增加內(nèi)源性Ach在突觸間隙中的量

第七頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日7分類M受體激動(dòng)劑

膽堿酯酶抑制劑

人工合成的天然生物堿可逆的不可逆的第八頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日8M樣作用：引起心肌收縮力減弱，心率減慢；消化道、呼吸道及其他臟器平滑肌收縮；動(dòng)脈血管平滑肌松弛，血管舒張，但大劑量又可使靜脈血管收縮；腺體分泌增加。M受體激動(dòng)劑屬于直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥。M受體激動(dòng)劑主要用于手術(shù)后腹氣漲、尿潴留；降低眼內(nèi)壓，治療青光眼；大部分膽堿受體激動(dòng)劑還具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，可用于止痛。一、M受體激動(dòng)劑

muscarinicreceptoragonists

第九頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日9ACh對(duì)所有膽堿能受體部位無(wú)選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用。ACh為季銨結(jié)構(gòu)，不易透過(guò)生物膜，因此生物利用度極低。ACh化學(xué)穩(wěn)定性差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。一）人工合成的乙酰膽堿類似物乙酰膽堿（ACh）第十頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日10名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用乙酰膽堿Acetylcholine—醋甲膽堿Methacholine口腔粘膜干燥癥；支氣管哮喘診斷劑卡巴膽堿Carbachol青光眼；縮瞳氯貝膽堿Bethanechol腹氣脹；尿潴留方法要點(diǎn)：亞乙基上增加一個(gè)甲基取代，水解↓。乙?；币阴；セ€(wěn)定性↑。第十一頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日11膽堿酯類M受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系

五原子規(guī)則氨甲?；〈辊ユI穩(wěn)定S-異構(gòu)體的活性大大高于R-異構(gòu)體

第十二頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日12二）生物堿類M受體激動(dòng)劑名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用毒蕈堿Muscarine—毛果蕓香堿Pilocarpine青光眼

檳榔堿Arecoline驅(qū)絳蟲(chóng)藥第十三頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日13

毛果蕓香堿，Pilocarpine，叔胺類化合物。在體內(nèi)以質(zhì)子化的季銨正離子為活性形式。兩個(gè)手性碳，3S-cis。用途：具縮瞳、降低眼內(nèi)壓作用（M1，M3）。用其硝酸鹽或鹽酸鹽制成滴眼液治療原發(fā)性青光眼第十四頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日14毛果蕓香堿的穩(wěn)定性水解和3-差向異構(gòu)，失活第十五頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日15毛果蕓香堿的衍生藥物方法一：制成前藥，生物利用度↑，化學(xué)穩(wěn)定性↑方法二：氨甲酸酯類似物，不易水解失活，長(zhǎng)效第十六頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日16三）選擇性M受體亞型激動(dòng)劑西維美林Cevimeline（M1/M3）

2000年上市，口腔干燥癥

呫諾美林Xanomeline（M1），檳榔堿衍生物阿爾茨海默病第十七頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日17二、乙酰膽堿酯酶抑制劑

AcetylcholinesteraseInhibitors

乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)及其水解乙酰膽堿的機(jī)理可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑第十八頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日18ACh的生物合成、貯存、釋放和攝取

第十九頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日19乙酰膽堿的生物合成及降解第二十頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日20乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機(jī)制

ACh-AChE可逆復(fù)合物乙?；赣坞x酶廣義堿催化乙?；傅乃馐Щ顝?fù)活第二十一頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日21乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機(jī)制

乙酸酯幾十毫秒第二十二頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日22可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑生物堿類：毒扁豆堿季銨類：溴新斯的明叔胺類：鹽酸多奈哌齊其他類第二十三頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日23

溴新斯的明

NeostigmineBromide溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯銨N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯銨用于重癥肌無(wú)力和術(shù)后腹氣脹及尿潴留。第二十四頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日24溴新斯的明的發(fā)現(xiàn)第一個(gè)用于臨床的抗膽堿酯酶藥，選擇性↓，毒性↑，中樞副作用。第二十五頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日25結(jié)構(gòu)特點(diǎn)中樞作用↓，穩(wěn)定性↑，口服，注射。第二十六頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日26代謝

主要代謝物是酯水解產(chǎn)物溴化3-羥基苯基三甲銨，具有與Neostigmine相似但較弱的活性。第二十七頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日27與膽堿酯酶的相互作用過(guò)程

氨基甲酸酯幾分鐘第二十八頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日28同型藥物溴新斯的明NeostigmineBromide溴吡斯的明PyridostigmineBromide芐吡溴銨BenzpyriniumBromide地美溴銨DemecariumBromide第二十九頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日29非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥--抗AD藥他克林Tacrine，1993多奈哌齊Donepezil，1997卡巴拉汀，2000Rivastigmine第三十頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日30非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥--抗AD藥加蘭他敏Galantamine石杉?jí)A甲HuperzineA美曲膦酯Metrifonate敵敵畏Dichlorvos，DDVP不可逆第三十一頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日31第二節(jié)抗膽堿藥掌握抗膽堿藥物的類型。掌握硫酸阿托品、溴丙胺太林的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和用途熟悉莨菪類藥物的構(gòu)效關(guān)系熟悉氫溴酸東莨菪堿、氫溴酸山莨菪堿、氫溴酸樟柳堿、右旋氯筒箭毒堿、泮庫(kù)溴胺的結(jié)構(gòu)、作用特點(diǎn)和用途了解M膽堿受體拮抗劑的發(fā)展及構(gòu)效關(guān)系了解N膽堿受體拮抗劑的發(fā)展及結(jié)構(gòu)類型

第三十二頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日32第二節(jié)抗膽堿藥

AnticholinergicDrugsM受體拮抗劑N受體拮抗劑第三十三頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日33一、M受體拮抗劑muscarinicreceptorantagonists作用：抑制腺體（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。臨床用于治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛等。分類：

1）天然茄科生物堿類及其半合成類似物

2）合成M受體拮抗劑第三十四頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日34一）茄科生物堿類M受體拮抗劑

阿托品Atropine

東莨菪堿Scopolamine山莨菪堿Anisodamine樟柳堿Anisodine第三十五頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日35硫酸阿托品AtropineSulphate

1、托品（莨菪醇）和托品酸（莨菪酸）酯化結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：2、莨菪醇：氫化吡咯+哌啶；

2個(gè)C*，內(nèi)消旋化，無(wú)旋光性3、莨菪酸：1個(gè)C*，2個(gè)光學(xué)異構(gòu)體第三十六頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日36

天然：S-(-)-托品酸托品酸在分離提取過(guò)程中極易發(fā)生消旋化，故Atropine為外消旋體。左旋體抗M膽堿作用比消旋體強(qiáng)2倍左旋體的中樞興奮作用比右旋體強(qiáng)8~50倍，毒性更大所以臨床用更安全、也更易制備的外消旋體。第三十七頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日37化學(xué)性質(zhì)：1、叔胺：堿性較強(qiáng)，pKa為9.8，水溶液可使酚酞呈紅色2、酯鍵：穩(wěn)定，堿性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸3、Vitali反應(yīng)第三十八頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日38茄科生物堿類中樞作用：氧橋，羥基

阿托品Atropine東莨菪堿Scopolamine山莨菪堿Anisodamine樟柳堿Anisodine第三十九頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日39阿托品的半合成類似物第四十頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日40東莨菪堿的半合成類似物支氣管胃腸道第四十一頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日41二）合成M受體拮抗劑藥效基本結(jié)構(gòu)：氨基乙醇酯?；系拇蠡鶊F(tuán)：阻斷M受體功能合成M受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)通式由阿托品結(jié)構(gòu)改造得到：叔胺類和季胺類第四十二頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日42合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系n=2酯基

醚

也可去掉-OH

-H

-CH2OH

-CONH2苯環(huán)或碳環(huán)叔胺或季胺

取代基：

甲基

乙基

丙基

異丙基

或形成雜環(huán)第四十三頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日43格隆溴銨奧芬那君丙環(huán)定托特羅定托吡卡胺異丙碘銨第四十四頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日44發(fā)展方向：M受體亞型選擇性拮抗劑哌侖西平Pirenzepine替侖西平TelenzepineM1，治療胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎第四十五頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日45奧騰折帕Otenzepad喜巴辛HimbacineM2，竇性心動(dòng)過(guò)緩，心傳導(dǎo)阻滯第四十六頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日46索非那新Solifenacin達(dá)非那新DarifenacinM3，尿頻、尿失禁第四十七頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日47二、N受體拮抗劑nicotinicreceptorantagonistsN1受體拮抗劑，神經(jīng)節(jié)阻斷劑，在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1受體，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，現(xiàn)多被其他降壓藥取代。N2受體拮抗劑，神經(jīng)肌肉阻斷劑，與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的運(yùn)動(dòng)終板膜上的N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。臨床用作麻醉輔助藥。第四十八頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日48神經(jīng)肌肉阻斷劑

neuromuscularblockingagents去極化型肌松藥，與N2受體結(jié)合并激動(dòng)受體，使終板膜及鄰近肌細(xì)胞膜長(zhǎng)時(shí)間去極化，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。非去極化型肌松藥，和乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)，與N2受體結(jié)合，因無(wú)內(nèi)在活性，不能激活受體，但是又阻斷了乙酰膽堿與N2受體的結(jié)合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又稱為競(jìng)爭(zhēng)性肌松藥?？山o予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)。雙重作用第四十九頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日49生物堿類N受體拮抗劑氯筒箭毒堿四氫異喹啉類N受體拮抗劑苯磺阿曲庫(kù)銨甾類N受體拮抗劑泮庫(kù)溴銨第五十頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日50一、生物堿類：氯筒箭毒堿臨床上第一個(gè)非去極化型肌松藥，作用較強(qiáng)，但毒副作用大，已少用。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：1）雙季胺結(jié)構(gòu)2）季胺N相隔10~12

個(gè)原子3）N原子處在氫化異喹啉環(huán)上并連有芐基第五十一頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日51苯磺阿曲庫(kù)銨AtracuriumBesylate

避免了對(duì)肝、腎代謝的依賴性，解決了其它神經(jīng)肌肉阻斷劑應(yīng)用中的一大缺陷－蓄積中毒問(wèn)題。作用強(qiáng)度約為氯筒箭毒堿的1.5倍。起效快（1~2min），維持時(shí)間短（約半小時(shí)），不影響心、肝、腎功能，無(wú)蓄積性，是比較安全的肌松藥。二）季胺類“軟藥”第五十二頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日52軟藥（softdrugs）：指本身具有治療作用的藥物，能根據(jù)預(yù)見(jiàn)的代謝途徑和可控制的速度進(jìn)行代謝分布，在發(fā)揮它的治療作用后即代謝為無(wú)毒物質(zhì)排出體外的藥物。與之相對(duì)的是硬藥。

硬藥（Harddrugs）：指具有發(fā)揮藥物作用所必需的結(jié)構(gòu)特征的化合物，該化合物在生物體內(nèi)不發(fā)生代謝或轉(zhuǎn)化，可避免產(chǎn)生某些毒性代謝產(chǎn)物。

第五十三頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日53Hofmann消除反應(yīng)第五十四頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日54Atracurium的主要代謝方式：

a:Hofmann消除反應(yīng)b:酯水解反應(yīng)

第五十五頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日55Atracurium的同型藥物

Atracurium分子結(jié)構(gòu)中有4個(gè)手性中心，以1R-cis，1R-cis的順苯磺阿曲庫(kù)銨（CisatracuriumBesilate）活性最強(qiáng)，為AtracuriumBesilate的3倍，無(wú)引起組胺釋放和心血管副作用，已用于臨床。第五十六頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日56Atracurium的同型藥物多庫(kù)氯銨米庫(kù)氯銨起效快

維持短

短效起效慢

維持長(zhǎng)

長(zhǎng)效安全第五十七頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日57泮庫(kù)溴銨PancuroniumBromide5雄甾烷雙季銨衍生物無(wú)雄性激素作用起效快，時(shí)間長(zhǎng)，安全大手術(shù)輔助藥首選藥物

三）甾類第五十八頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日58PancuroniumBromide的同型藥物維庫(kù)溴銨VecuroniumBromide

羅庫(kù)溴銨RocuroniumBromide

哌庫(kù)溴銨PipecuroniumBromide

瑞帕庫(kù)溴銨RapacuroniumBromide

第五十九頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日59掌握腎上腺素受體激動(dòng)劑的基本結(jié)構(gòu)類型及其構(gòu)效關(guān)系掌握腎上腺素、鹽酸麻黃堿、沙丁胺醇的化學(xué)名、結(jié)構(gòu)及其特點(diǎn)、作用、理化性質(zhì)和用途熟悉去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、多巴胺、特布他林的結(jié)構(gòu)和用途了解多巴酚丁胺、鹽酸偽麻黃堿、克倫特羅的結(jié)構(gòu)和用途了解擬腎上腺素藥物的發(fā)展第三節(jié)擬腎上腺素藥第六十頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日60第三節(jié)擬腎上腺素藥腎上腺素受體激動(dòng)劑

adrenergicreceptoragonists結(jié)構(gòu)：①胺

②鄰苯二酚通常稱為：兒茶酚胺類

擬交感胺類第六十一頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日61a1受體激動(dòng)劑：升高血壓和抗休克外周a2受體激動(dòng)劑：治療鼻粘膜充血、止血和降低眼壓中樞a2受體激動(dòng)劑：降血壓b1受體激動(dòng)劑：強(qiáng)心和抗休克b2受體激動(dòng)劑：平喘和改善微循環(huán)，及防止早產(chǎn)b3受體激動(dòng)劑：尚在研究中，臨床有望用于治療糖尿病和肥胖癥臨床用途第六十二頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日62根據(jù)作用方式的分類：直接作用藥：激動(dòng)受體間接作用藥：影響腎上腺素的釋放混合作用藥

-受體激動(dòng)劑b-受體激動(dòng)劑根據(jù)受體選擇性的分類：第六十三頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日63-和b-受體激動(dòng)劑1-和2-受體激動(dòng)劑選擇性1-受體激動(dòng)劑外周2-受體激動(dòng)劑中樞2-受體激動(dòng)劑具有苯乙醇胺或其類似物苯基咪唑啉的基本結(jié)構(gòu)。-受體激動(dòng)劑第六十四頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日64β1-和β2-受體激動(dòng)劑：副反應(yīng)大β1-受體激動(dòng)劑：強(qiáng)心藥β2-受體激動(dòng)劑：舒張支氣管平滑肌，臨床主要用于平喘。少數(shù)品種因?qū)ψ訉m平滑肌或周圍血管平滑肌作用較強(qiáng)，臨床也用于抗早產(chǎn)及血管痙攣性疾病。氨基上的取代基為異丙基、叔丁基和環(huán)戊基。β-受體激動(dòng)劑第六十五頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日65一、天然擬交感胺去甲腎上腺素α,用于治療休克時(shí)的低血壓腎上腺素α,β，用于過(guò)敏性休克、心臟驟停多巴胺多巴胺受體，β1，強(qiáng)心利尿，抗休克結(jié)構(gòu)：兒茶酚胺缺點(diǎn)：不穩(wěn)定，不宜口服，作用時(shí)間短第六十六頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日66α,β，用于防治低血壓，哮喘、鼻塞性質(zhì)相對(duì)穩(wěn)定，口服有效，時(shí)效較長(zhǎng)非兒茶酚胺結(jié)構(gòu)麻黃堿第六十七頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日67二、構(gòu)效關(guān)系研究1.β-苯乙胺的結(jié)構(gòu)，苯環(huán)和胺基相隔2個(gè)碳原子，活性最強(qiáng)。作用最強(qiáng)→第六十八頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日682.苯環(huán)上酚羥基的存在一般使作用增強(qiáng)，作用時(shí)間縮短，且：3，4-二羥基﹥3-酚羥基﹥

4-酚羥基﹥無(wú)羥基腎上腺素麻黃堿間羥胺第六十九頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日693.羥基的數(shù)目影響中樞選擇性。腎上腺素麻黃堿間羥胺極性↑

外周作用↑極性↓

外周作用↓極性↓↓

外周作用↓↓

中樞副作用甲基苯丙胺

甲基安非他命

冰毒極性↓↓↓

擬交感胺作用↓↓

中樞興奮作用↑↑第七十頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日704.氨基的β-C上的羥基帶來(lái)藥物的光學(xué)活性，

R﹥S5.氨基上的取代基體積大小與受體選擇性有關(guān)

a.N-雙取代活性↓，毒性↑

b.取代基體積↑，α↓，β↑，β2受體選擇性↑α，βαβ腎上腺素去甲腎上腺素異丙腎上腺素第七十一頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日716.苯乙醇胺的α-C上引入甲基→苯丙醇胺類穩(wěn)定性↑，作用時(shí)間↑更大的取代基，作用↓↓，毒性↑↑擬交感胺↓，中樞作用↑第七十二頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日727.用其他環(huán)代替苯環(huán)，外周作用保持，中樞副作用減低三、擬腎上腺素藥的穩(wěn)定性兒茶酚胺類非兒茶酚胺類苯乙（醇）胺類苯丙（醇）胺類穩(wěn)定性低穩(wěn)定性高穩(wěn)定性低穩(wěn)定性高第七十三頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日73COMTMAO第七十四頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日74①體內(nèi)穩(wěn)定性②體外穩(wěn)定性消旋化自動(dòng)氧化第七十五頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日75四、典型藥物一）腎上腺素ephedrine(R）-4-［2-(甲氧基）-1-羥基乙基］-1，2-苯二酚第七十六頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日76穩(wěn)定性分子結(jié)構(gòu)中具有兒茶酚（鄰苯二酚）結(jié)構(gòu)，性質(zhì)不穩(wěn)定，接觸空氣或受日光照射，極易被氧化變質(zhì)，生成紅色的腎上腺素紅，進(jìn)一步聚合成棕色多聚物。

制備注射劑時(shí)應(yīng)加抗氧劑，避免與空氣接觸并避光保存。

去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、多巴胺等分子結(jié)構(gòu)中也具有兒茶酚結(jié)構(gòu)，也易被氧化變質(zhì)。

第七十七頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日77易氧化性第七十八頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日78消旋化反應(yīng)腎上腺素水溶液在室溫放置或加熱后，易發(fā)生消旋化反應(yīng)，使活性降低。pH4以下消旋化反應(yīng)速度較快。第七十九頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日79代謝

第八十頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日80合成：手性拆分第八十一頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日81用途腎上腺素對(duì)α和β受體均有較強(qiáng)的激動(dòng)作用，主要用于治療過(guò)敏性休克、心臟驟停的急救、支氣管哮喘等。腎上腺素口服無(wú)效，常用劑型為鹽酸腎上腺素注射液。第八十二頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日82地匹福林Dipivefrin：穩(wěn)定性增強(qiáng)透膜吸收改善作用時(shí)間延長(zhǎng)治療開(kāi)角型青光眼腎上腺素的前藥化第八十三頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日83二）鹽酸麻黃堿ephedrinehydrochloride(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽

第八十四頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日84特點(diǎn)屬于混合作用型藥物苯環(huán)上不帶有酚羥基，不受COMT的影響，雖作用強(qiáng)度較腎上腺素為低，但作用時(shí)間比后者大大延長(zhǎng)，且具有較強(qiáng)的中樞興奮作用。a-碳上帶有一個(gè)甲基，空間位阻不易被MAO代謝脫胺，也使穩(wěn)定性增加，作用時(shí)間延長(zhǎng)。但a-碳上烷基亦使活性降低，中樞毒性增大。有2個(gè)手性中心，4個(gè)光學(xué)異構(gòu)體第八十五頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日85麻黃堿的絕對(duì)構(gòu)型為1R2S，是四個(gè)異構(gòu)體中活性最強(qiáng)的，為臨床主要藥用異構(gòu)體。偽麻黃堿的絕對(duì)構(gòu)型為1S2S，沒(méi)有直接激動(dòng)腎上腺素受體作用，只有間接作用，但中樞副作用也較小，有些復(fù)方感冒藥中用其作鼻充血減輕劑。第八十六頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日86冰毒原料，《麻黃素管理辦法》混合作用型藥物，對(duì)α和β受體均有激動(dòng)作用，用于支氣管哮喘，過(guò)敏性反應(yīng)、低血壓等。具有中樞不良反應(yīng)。用途第八十七頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日87解釋外周作用中樞作用第八十八頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日88內(nèi)容小結(jié)擬膽堿藥抗膽堿藥膽堿受體激動(dòng)劑：膽堿酯酶抑制劑：M受體拮抗劑N受體拮抗劑簡(jiǎn)單構(gòu)效關(guān)系、代表藥機(jī)制、分類、代表藥生物堿類：阿托品、結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、構(gòu)效關(guān)系合成類：結(jié)構(gòu)通式、構(gòu)效關(guān)系、代表藥生物堿類：代表藥，結(jié)構(gòu)特點(diǎn)合成類：異喹啉類、甾類、軟藥第八十九頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日89擬腎上腺素藥結(jié)構(gòu)類型、與藥效及穩(wěn)定性的關(guān)系構(gòu)效關(guān)系穩(wěn)定性：體內(nèi)（COMT、MAO）體外（自動(dòng)氧化、消旋化）典型藥物：腎上腺素、麻黃堿第九十頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日第四節(jié)組胺H1受體拮抗劑掌握組胺H1受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)類型掌握馬來(lái)酸氯苯那敏、鹽酸賽庚啶、鹽酸西替利嗪、咪唑斯汀的化學(xué)名、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和用途熟悉鹽酸苯海拉明、鹽酸曲吡那敏、酮替芬的結(jié)構(gòu)和用途了解第一代（經(jīng)典）抗組胺藥物的發(fā)展及結(jié)構(gòu)變換了解第二代（非鎮(zhèn)靜性）抗組胺藥物的發(fā)展第九十一頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日91組胺酸脫羧酶HistamineHistidine第九十二頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日92H1受體支氣管和胃腸道平滑肌痙攣，毛細(xì)血管擴(kuò)張，管璧通透性增加，腺體分泌增多導(dǎo)致紅腫，變態(tài)反應(yīng)H2受體激活腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生環(huán)磷酸腺苷與鈣離子激活胃璧細(xì)胞的質(zhì)子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶，潰瘍H3受體分布在中樞，參與血壓、心率和體溫的控制第九十三頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日93分類第九十四頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日94乙二胺類H1受體拮抗劑具有如下基本結(jié)構(gòu)，式中Ar可為苯基、對(duì)位取代苯基或噻吩基；Ar’常為苯基或2-吡啶基，R及R’常為甲基，也可環(huán)合成雜環(huán)?？菇M胺作用弱于其他結(jié)構(gòu)類型，并具有中等程度的中樞鎮(zhèn)靜作用，還可引起胃腸道功能紊亂，局部外用可引起皮膚過(guò)敏。代表藥，表3-9第九十五頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日95氨基醚類H1受體拮抗劑第一代氨基醚類H1受體拮抗劑有明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用和抗膽堿作用，常見(jiàn)嗜睡、頭暈、口干等不良反應(yīng)，但胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率較低。部分藥物在常用量時(shí)就可治療失眠。對(duì)于兩個(gè)芳基不同的氨基醚類手性藥物，其S構(gòu)型體的活性通常高于R構(gòu)型體。第二代氨基醚類，氯馬司汀，司他斯汀，非鎮(zhèn)靜。第九十六頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日96氨基醚類中非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，對(duì)外周H1受體有較高的選擇性，屬于第二代抗組胺藥。氯馬斯汀Clemastine司他斯汀Setastine第九十七頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日97丙胺類H1受體拮抗劑與乙二胺類、氨基醚類、三環(huán)類等傳統(tǒng)抗組胺藥相比，丙胺類抗組胺作用較強(qiáng)而中樞鎮(zhèn)靜作用較弱，產(chǎn)生嗜睡現(xiàn)象較輕。代表藥，表3-11第二代，不飽和類似物第九十八頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日98N，N-二甲基-γ-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺順丁烯二酸鹽，又名撲爾敏。S-構(gòu)型的活性強(qiáng)，急性毒性小。臨床主要用于過(guò)敏性鼻炎，皮膚粘膜的過(guò)敏，蕁麻疹，血管舒張性鼻炎，枯草熱，接觸性皮炎以及藥物和食物引起的過(guò)敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。馬來(lái)酸氯苯那敏

ChlorphenamineMaleate

第九十九頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日99合成

第一百頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日100烯丙酸基使其具有相當(dāng)?shù)挠H水性而難以進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故無(wú)鎮(zhèn)靜作用。E型（反式）異構(gòu)體的活性大大高于Z型（順式）體。阿伐斯汀Acrivastine第一百零一頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日101三環(huán)類H1受體拮抗劑將上述各類分子中的兩個(gè)芳環(huán)的鄰位相互連結(jié)，即構(gòu)成三環(huán)類。代表藥，表3-12第一百零二頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日102氯雷他定

loratadine4-（8-氯-5,6-二氫-11H-苯并[5,6]-環(huán)庚烷[1,2-b]吡啶-11-亞基）-1-哌啶羧酸乙酯為強(qiáng)效選擇性H1受體拮抗劑，但沒(méi)有抗膽堿能活性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用，屬于第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。與其他三環(huán)類抗組胺藥的主要區(qū)別是，用中性的氨基甲酸酯代替了堿性叔胺結(jié)構(gòu)，此變化被認(rèn)為直接導(dǎo)致其中樞鎮(zhèn)靜作用的降低。第一百零三頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日103合成

第一百零四頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日104哌嗪類H1受體拮抗劑除具有較強(qiáng)的H1受體拮抗劑作用外，又各有特點(diǎn)，有的有平喘效果；有的具有抗暈動(dòng)作用；還有的具有鈣離子通道阻斷作用。代表藥，表3-13第一百零五頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日105鹽酸西替利嗪

CetirizineHydrochloride

2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二鹽酸鹽由于Cetirizine易離子化，不易透過(guò)血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的量極少，屬于非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，是第二代抗組胺藥的代表藥物之一。第一百零六頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日106合成

第一百零七頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日107哌啶類H1受體拮抗劑新型抗組胺藥優(yōu)點(diǎn)：選擇性外周H1受體拮抗劑，非鎮(zhèn)靜性缺點(diǎn)：心臟毒性，咪唑斯汀除外代表藥，表3-14第一百零八頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日108咪唑斯汀Mizolastine

2-〔〔1-〔1-〔（4-氟苯基）甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕哌啶基-4-基〕甲基氨基〕嘧啶-4（3H）-酮第一百零九頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日109不具中樞鎮(zhèn)靜作用，優(yōu)于其他第二代H1受體拮抗劑雙重作用：組胺H1受體拮抗劑；有效抑制其它炎性介質(zhì)的釋放。不良反應(yīng)極少，無(wú)顯著的抗膽堿能樣作用，對(duì)體重的影響極弱，特別是當(dāng)劑量增加達(dá)推薦劑量的4倍也未發(fā)現(xiàn)明顯的心臟副作用。主要代謝途徑為在肝中的葡萄糖醛酸化，不經(jīng)Ｐ450代謝，且其代謝物無(wú)抗組胺活性。第一百一十頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日110合成第一百一十一頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日111根據(jù)結(jié)構(gòu)，分為六個(gè)結(jié)構(gòu)類型根據(jù)中樞作用，分為經(jīng)典的和非鎮(zhèn)靜性的以80年代為界限，分為第一代和第二代研究方向：改善中樞抑制的副作用增加受體選擇性增加藥物的極性增加與H1受體的親和力第一百一十二頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日112限制藥物進(jìn)入中樞和提高藥物對(duì)H1受體的選擇性，使設(shè)計(jì)和尋找新型抗組胺藥的指導(dǎo)思想，并由此發(fā)展出了非鎮(zhèn)靜性（Nonsedative）H1受體拮抗劑。前述的Clemastine（氨基醚類）、Acrivastine（丙胺類）、Loratadine（三環(huán)類）和Cetirizine（哌嗪類）都屬于非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑。Acrivastine和Cetirizine是通過(guò)引入親水性基團(tuán)使藥物難以通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞，克服鎮(zhèn)靜作用的。而Clemastine和Loratadine是對(duì)外周H1受體有較高的選擇性，避免中樞副作用。其它的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥大多屬于哌啶類選擇性外周H1受體拮抗劑。第一百一十三頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日第五節(jié)局部麻醉藥掌握局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)類型掌握鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因的化學(xué)名、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和用途熟悉可卡因到普魯卡因的研究思路及過(guò)程熟悉鹽酸丁卡因、鹽酸布比卡因、鹽酸達(dá)克羅寧的結(jié)構(gòu)、作用特點(diǎn)和用途了解局麻藥的構(gòu)效關(guān)系、發(fā)展和現(xiàn)狀第一百一十四頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日114第五節(jié)局部麻醉藥Localanesthetics定義局部麻醉藥是指當(dāng)局部使用時(shí)能夠阻斷神經(jīng)沖動(dòng)從局部向大腦傳遞的藥物結(jié)構(gòu)分類酯類，酰胺類，氨基醚類，氨基酮類，氨基甲酸酯類，脒類等發(fā)展過(guò)程體現(xiàn)了剖析活性天然產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)，通過(guò)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化、作用優(yōu)化、類型衍化，進(jìn)行藥物化學(xué)研究的思路第一百一十五頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日115一、局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)類型天然生物堿可卡因普魯卡因一）酯類第一百一十六頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日116①兩個(gè)酯基水解均無(wú)局麻作用第一百一十七頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日117﹥甲氧羰基并非活性所必須的基團(tuán)苯甲酸酯是必要基團(tuán)第一百一十八頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日118莨菪烷雙環(huán)結(jié)構(gòu)并不是必須的有局麻作用②打開(kāi)四氫吡咯環(huán)，保留苯甲酸酯結(jié)構(gòu)第一百一十九頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日119③合成苯甲酸酯類④解決水溶性問(wèn)題ProcaineHydrochloride第一百二十頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日120二)酰胺類局部麻醉藥在前述酯類局麻藥中，一個(gè)芳香酸通過(guò)酯鍵連結(jié)一個(gè)含氮側(cè)鏈。用酰胺鍵來(lái)代替酯鍵，并將胺基和羰基的位置互換，使氮原子連接在芳環(huán)上，羰基為側(cè)鏈一部分，就構(gòu)成了酰胺類局部麻醉藥的基本結(jié)構(gòu)。Lidocaine的發(fā)現(xiàn)源于人們對(duì)生物堿蘆竹堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)研究。表3-16第一百二十一頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日121三)氨基醚類局部麻醉藥

普莫卡因Pramocaine奎尼卡因Quinisocaine第一百二十二頁(yè)，共一百三十九頁(yè)，2022年，8月28日122四）氨基甲酸酯類局部麻醉藥

地哌冬Diper