第九章免疫應(yīng)答

第九章免疫應(yīng)答

(immuneresponse)免疫非特異性或天然免疫(Non-specificorinnateimmunity)特異性或獲得性免疫(Specificoradaptiveimmunity)天然免疫獲得性免疫抗原非依賴性抗原依賴性立即達(dá)到最大反應(yīng)達(dá)到最大反應(yīng)時(shí)間滯后無抗原特異性抗原特異性識別特別的模式分子識別生物分子無免疫記憶免疫記憶第一節(jié)天然(固有)免疫應(yīng)答參與天然免疫的組織，細(xì)胞和效應(yīng)分子組織屏障作用天然免疫細(xì)胞天然免疫分子一.組織屏障作用（一）皮膚黏膜及其附屬成分的屏障作用物理屏障：皮膚，黏膜化學(xué)屏障：皮膚和黏膜分泌物微生物屏障：皮膚和黏膜表面的正常菌群(二)血-腦屏障由軟腦膜，脈絡(luò)叢的毛細(xì)血管壁和包在壁外的星形膠質(zhì)細(xì)胞共同組成的膠質(zhì)膜。(三)血-胎屏障由母體子宮內(nèi)膜的基蛻膜和胎兒的絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞共同構(gòu)成。二.天然免疫細(xì)胞上皮細(xì)胞吞噬細(xì)胞NK細(xì)胞肥大細(xì)胞（一）M細(xì)胞特化的抗原轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞（二）吞噬細(xì)胞的作用吞噬殺傷和清除作用；分泌細(xì)胞因子和其他炎性介質(zhì)；加工處理提呈抗原，啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答；抗腫瘤作用。巨噬細(xì)胞的識別受體直接識別受體(directrecognitionreceptors)間接識別受體(indirectrecognitionreceptors)直接識別受體能直接識別微生物或衰亡細(xì)胞所特有的多糖或者其他模式(Pattern)分子，故稱為模式識別受體(patternrecognitionreceptor,PRR)。間接識別受體能與調(diào)理素結(jié)合的受體。調(diào)理素(opsonin)：C3b、C4b、IgG等。巨噬細(xì)胞的應(yīng)答N吞噬N識別N123消化模式pattern受體調(diào)理素受體NK細(xì)胞淋巴細(xì)胞的一種（不表達(dá)T、B淋巴細(xì)胞的標(biāo)記），具有殺傷作用。NK細(xì)胞受體殺傷細(xì)胞活化受體（KAR）能激發(fā)NK細(xì)胞殺傷作用的受體殺傷細(xì)胞抑制受體（KIR）能夠抑制NK細(xì)胞殺傷作用的受體三.天然免疫分子及其主要作用補(bǔ)體系統(tǒng)細(xì)胞因子誘導(dǎo)產(chǎn)生抗病毒作用的細(xì)胞因子誘導(dǎo)和促進(jìn)炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子誘導(dǎo)和增強(qiáng)抗腫瘤作用的細(xì)胞因子防御素溶菌酶乙型溶素四.固有免疫應(yīng)答的作用時(shí)相瞬時(shí)固有免疫應(yīng)答階段：0-4h早期固有免疫應(yīng)答階段：4h-96h適應(yīng)性免疫應(yīng)答誘導(dǎo)階段：96h以后第二節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答病原體效應(yīng)細(xì)胞,分子T,B細(xì)胞(APC)天然免疫增殖,分化B細(xì)胞T細(xì)胞體液免疫細(xì)胞免疫適應(yīng)性免疫應(yīng)答機(jī)體免疫系統(tǒng)受抗原刺激后，淋巴細(xì)胞特異性識別抗原分子，自身活化、增殖與分化或失去分化潛能，表現(xiàn)出一定的生物學(xué)效應(yīng)的全過程。B細(xì)胞和T細(xì)胞的共同特點(diǎn)特異性地識別抗原；在抗原刺激下，活化，增殖，分化；發(fā)揮特異的免疫應(yīng)答效應(yīng)。被膜輸出淋巴管局部組織引流淋巴管樹突細(xì)胞異物抗原輸入淋巴管皮質(zhì)淋巴結(jié)免疫應(yīng)答的場所：外周免疫器官特點(diǎn)特異性(specificity)識別性(recognition)記憶性(memory)類型根據(jù)發(fā)揮效應(yīng)的機(jī)理體液免疫(humoralimmuneresponse)細(xì)胞免疫(cell-mediatedimmuneresponse)根據(jù)抗原進(jìn)入體內(nèi)的時(shí)間和次數(shù)初次免疫應(yīng)答(primaryimmuneresponse)再次免疫應(yīng)答(secondary)免疫應(yīng)答的基本過程抗原提呈與識別階段；活化，增殖與分化階段；效應(yīng)階段；調(diào)節(jié)復(fù)原。(免疫調(diào)節(jié))一.細(xì)胞免疫應(yīng)答

(cell-mediatedimmuneresponse)在抗原與其他輔助因素作用下，T細(xì)胞活化、增殖、分化為效應(yīng)性T細(xì)胞，通過效應(yīng)性T細(xì)胞及其產(chǎn)生的細(xì)胞因子發(fā)揮清除病原微生物等免疫效應(yīng)，稱細(xì)胞免疫應(yīng)答。CD4+T細(xì)胞(Th)CD8+T細(xì)胞(Tc)細(xì)胞免疫應(yīng)答的基本過程T細(xì)胞特異性識別抗原階段；T細(xì)胞活化，增殖和分化階段；效應(yīng)性T細(xì)胞的產(chǎn)生及效應(yīng)階段。初始T細(xì)胞的刺激T細(xì)胞增殖活化的效應(yīng)細(xì)胞發(fā)揮效應(yīng)一.T細(xì)胞對抗原的識別雙識別MHC分子抗原肽TCR特異性識別抗原肽–MHC分子復(fù)合物T細(xì)胞與APC之間的黏附TCR細(xì)胞掃描APC表面若TCR與MHC/抗原肽發(fā)生高親和力結(jié)合，則T細(xì)胞將獲得活化的第一信號——抗原信號。T細(xì)胞通過TCR對抗原肽進(jìn)行識別TCR識別MHC-抗原肽的分子解剖MHC-a螺旋抗原肽CDR1CDR2CDR3CDR3CDR2CDR1TCR-b鏈TCR-a鏈MHC-a螺旋抗原肽抗原肽abTCRHLA-I

CD8HLA-II

CD4abTCRTCR輔助受體—CD4和CD8I-8，II-4；I-內(nèi)，II-外。TCR識別抗原受到MHC的限制CD4+TH只識別與MHC-II分子結(jié)合的肽段CD8+Tc只識別與MHC-I分子結(jié)合的肽段二.T細(xì)胞活化，增殖和分化階段(一)T細(xì)胞活化涉及的分子T細(xì)胞活化的第一信號T細(xì)胞活化的第二信號CK促進(jìn)T細(xì)胞充分活化(二)T細(xì)胞活化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(三)T細(xì)胞活化信號涉及的靶基因(四)抗原特異性T細(xì)胞克隆性增殖和分化雙信號抗原刺激信號協(xié)同刺激信號T細(xì)胞活化的條件——雙信號第一信號：TCR-CD3與抗原肽·MHC-Ⅰ類分子/MHC-Ⅱ類分子復(fù)合物的結(jié)合第二信號TC表面相應(yīng)受體與APC協(xié)同刺激分子的結(jié)合(如CD28-B7等)T細(xì)胞活化相關(guān)信號分子T細(xì)胞活化過程中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)PTK(proteintyrosinekinase)蛋白酪氨酸激酶有很多種Src家族LckFynLynBlkSyk家族ZAP-705ykCsk家族Jak家族ITAM(immunoredeptortyrosine-basedactivation)免疫受體酪氨酸活化基序；以YxxL/V四個(gè)氨基酸殘基為基本結(jié)構(gòu)的序列；存在于CD3,IgαIgβ,FcγRIII(CD16),FcεRI等活化性受體的胞內(nèi)段(T,B,NK,肥大細(xì)胞)；其酪氨酸被磷酸化后，可招募含有SH2結(jié)構(gòu)域的一些游離胞漿分子，參與信號轉(zhuǎn)到的級聯(lián)反應(yīng)；為T,B細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)抗原刺激信號所必需。T細(xì)胞活化信號涉及的靶基因原癌基因，CK基因，CKR基因，分化抗原基因，MHC基因T細(xì)胞克隆性增殖和分化第一信號表達(dá)IL-2R第二信號分泌IL-2IL-2和IL-2R結(jié)合，介導(dǎo)T細(xì)胞增殖和部分分化。靜息T細(xì)胞信號1誘導(dǎo)高親和力的IL-2R產(chǎn)生信號2增加IL-2的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)抗原特異性淋巴細(xì)胞的克隆克隆選擇學(xué)說克隆選擇誘導(dǎo)了效應(yīng)細(xì)胞的增殖，增加了效應(yīng)細(xì)胞的數(shù)量。1、細(xì)胞因子的合成和分泌2、進(jìn)入細(xì)胞周期，T細(xì)胞發(fā)生抗原特異性克隆擴(kuò)張3、發(fā)生細(xì)胞因子依賴的T細(xì)胞亞群分化4、免疫記憶的形成CD4+TCD8+TTh0Th2Th1IL-12IL-4APCTh1Tc(CTL)活化增殖為效應(yīng)細(xì)胞和記憶細(xì)胞輔助性T細(xì)胞(Th細(xì)胞)Th1：細(xì)胞免疫Th2：體液免疫細(xì)胞毒性T細(xì)胞(Tc細(xì)胞)直接殺傷靶細(xì)胞三.效應(yīng)性T細(xì)胞的應(yīng)答效應(yīng)Th1細(xì)胞的生物學(xué)活性對巨噬細(xì)胞的作用誘生并募集巨噬細(xì)胞激活巨噬細(xì)胞促進(jìn)巨噬細(xì)胞提呈抗原對淋巴細(xì)胞的作用輔助Tc的分化輔助B細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)理性抗體對中性粒細(xì)胞的作用Th2細(xì)胞的生物學(xué)活性輔助體液免疫應(yīng)答參與I型超敏反應(yīng)和抗寄生蟲感染CD8+T細(xì)胞活化——效應(yīng)性Tc細(xì)胞特異性殺傷作用；殺傷作用受MHC-I類分子限制；效應(yīng)性細(xì)胞Tc可連續(xù)殺傷靶細(xì)胞。抗病毒免疫抗腫瘤免疫移植排斥反應(yīng)Tc細(xì)胞免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段Tc細(xì)胞對靶細(xì)胞的特異性殺傷作用Tc的殺傷作用具有抗原特異性殺傷過程的觸發(fā)需要雙識別和雙信號Tc細(xì)胞可連續(xù)高效率殺傷靶細(xì)胞CTL細(xì)胞的效應(yīng)機(jī)制靶細(xì)胞裂解分泌穿孔素，顆粒酶靶細(xì)胞凋亡表達(dá)FasL分泌TNFTc攻擊靶細(xì)胞記憶T細(xì)胞(MemoryTCells，Tm)靜息期（G0期) 壽命長(不斷更新)易激活(不需要協(xié)同刺激信號)負(fù)責(zé)保持免疫記憶體液免疫應(yīng)答

(HumoralImmuneResponse)在抗原與其他輔助因素作用下，B細(xì)胞活化、增殖、分化為漿細(xì)胞并合成、分泌抗體，通過抗體發(fā)揮的特異性免疫效應(yīng)稱體液免疫應(yīng)答。體液免疫應(yīng)答的基本過程B2細(xì)胞對TD-Ag的免疫應(yīng)答B(yǎng)1細(xì)胞對TI-Ag的免疫應(yīng)答1212CD40/CD40LTh細(xì)胞TI-1抗原TD抗原CD4增殖分化為漿細(xì)胞識別階段活化階段效應(yīng)階段細(xì)菌代謝產(chǎn)物或其它大分子抗原細(xì)菌1.抗原抗體復(fù)合物2.調(diào)理吞噬和ADCC作用(肥大細(xì)胞脫顆粒)4.超敏反應(yīng)3.補(bǔ)體介導(dǎo)殺傷中和作用激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑，溶解抗原靶細(xì)胞調(diào)理吞噬作用ADCC記憶B細(xì)胞的產(chǎn)生體液免疫應(yīng)答的基本特點(diǎn)主要由B細(xì)胞介導(dǎo)，通過抗體發(fā)揮效應(yīng)的特異性免疫應(yīng)答；過程中涉及APC、Th、B細(xì)胞間的相互作用；在抗胞外菌和某些病毒的感染免疫中起重要作用；體液免疫應(yīng)答的主要組織部位：外周免疫器官。體液免疫應(yīng)答的作用抗感染作用中和作用調(diào)理作用激活補(bǔ)體ADCC效應(yīng)介導(dǎo)免疫病理損傷IgE可參與Ⅰ型超敏反應(yīng)。IgG、IgM可參與Ⅱ型和Ⅲ型超敏反應(yīng)及某些自身免疫病。體液免疫應(yīng)答的一般規(guī)律初次應(yīng)答所需抗原量多，抗體潛伏期長，抗體濃度低，維持時(shí)間短，親和力低，以IgM為主。再次應(yīng)答所需抗原量少，抗體潛伏期短，抗體濃度高，維持時(shí)間長，親和力高，以IgG為主。記憶B細(xì)胞靜息期(G0期)壽命長易激活負(fù)責(zé)保持免疫記憶一.B細(xì)胞對TD-Ag的免疫應(yīng)答B(yǎng)細(xì)胞對TD-Ag的識別階段B細(xì)胞的活化增殖階段B細(xì)胞的效應(yīng)階段TH2與B細(xì)胞的相互作用(一)B細(xì)胞對TD-Ag的識別B細(xì)胞經(jīng)由BCR識別抗原接受抗原特異信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抗原特異信號；參與mIg的表達(dá)與轉(zhuǎn)運(yùn)BCR復(fù)合物B細(xì)胞活化輔助受體CD19CD21CD81(二)活化、增殖和分化階段Th細(xì)胞活化、增殖和分化；B細(xì)胞的活化、增殖和分化；B細(xì)胞活化所需信號——雙信號第一信號：BCR與抗原的特異性結(jié)合第二信號：CD40–CD40L等B細(xì)胞活化的雙信號識別階段第1信號第2信號B細(xì)胞活化的雙信號模型CD40-CD40LTh沒有Th細(xì)胞的幫助BBIFN-g,IL-4,IL-5第1信號MHC-II/抗原肽/TCRCD4無反應(yīng)狀態(tài)需要Th2細(xì)胞輔助和雙信號活化第一活化信號：由BCR(mIg)對抗原的特異識別和結(jié)合產(chǎn)生，經(jīng)Igα/Igβ向胞內(nèi)傳導(dǎo)；BCR輔助受體復(fù)合物加強(qiáng)第一活化信號的傳導(dǎo)。第二活化信號(輔助刺激信號)：由Th2細(xì)胞借與B細(xì)胞表面分子的相互作用及分泌細(xì)胞因子，向B細(xì)胞提供。B細(xì)胞活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)GEF：鳥嘌呤核苷酸置換因子G蛋白：GTP（三磷酸鳥苷）調(diào)節(jié)蛋白/結(jié)合蛋白PI3-K：磷脂酰肌醇3激酶(三)效應(yīng)階段漿細(xì)胞分泌抗體發(fā)揮體液免疫效應(yīng)（免疫保護(hù)作用或免疫病理損傷）。ThB7MHC-IITCR

CD4ICAMLFA-1APCThThBCD40LCD40分泌細(xì)胞因子ThBBBTh細(xì)胞活化、增殖B細(xì)胞擴(kuò)增漿細(xì)胞BCR抗原TD抗原誘導(dǎo)體液免疫應(yīng)答的過程BmCD28B細(xì)胞對TI-Ag的免疫應(yīng)答B(yǎng)細(xì)胞對TI-1抗原的免疫應(yīng)答——雙信號B細(xì)胞對TI-2抗原的免疫應(yīng)答——單信號B細(xì)胞對TI-Ag免疫應(yīng)答的特點(diǎn)不需Th細(xì)胞輔助；無再次應(yīng)答；只產(chǎn)生IgM。識別TI-1抗原(細(xì)菌的脂多糖LPS等)高濃度B細(xì)胞多克隆激活劑，與絲裂原受體結(jié)合，激活大多數(shù)B細(xì)胞(注：與BCR特異性識別無關(guān))；低濃度無多克隆激活作用，與BCR結(jié)合，激活結(jié)合TI1抗原的B細(xì)胞克隆。識別TI-2抗原(肺炎球菌多糖等)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)具有多個(gè)重復(fù)出現(xiàn)的抗原決定簇，呈線形排列，在體內(nèi)不易降解?；罨攸c(diǎn)與特異性BCR結(jié)合BCR交聯(lián)傳入活化信號B細(xì)胞活化。LPS

LPS受體多效價(jià)抗原TI-1和TI-2抗原

TI