乙肝病毒介紹

乙肝病毒

—————石家莊華山中西醫(yī)結合醫(yī)院一、研究背景：慢性乙肝

是我國公共健康領域的重要挑戰(zhàn)

約57.6%的人口過去曾或現(xiàn)在正受到乙肝病毒的感染目前有1.2億人攜帶慢性乙肝病毒目前慢性乙肝患者約3000萬慢性乙肝是中國第一大傳染病

每年有9％以上的慢性乙肝患者進展為肝硬化每年有5％以上的肝硬化患者進展為肝癌每年有超過35萬人死于慢性乙肝的并發(fā)癥如肝功能衰竭和肝癌等慢性乙肝及其并發(fā)癥是我國主要致死因素之一慢性乙肝是嚴重危害健康、威脅生命的進展性疾病，應得到廣泛的關注。參考文獻：1.GustID.EpidemiologyofhepatitisBinfectionintheWesternPacificandSouthEastAsia.Gut1996;38(suppl2)S18-S232.FattovichG,etal.Hepatology.1995Jan;21(1):77-82.3.MoyerLA,etal.AmJPrevMed.1994;10Suppl:45-55.4.XuB,etal.AretrospectivecohortstudyonthenaturalhistoryofchronichepatitisBetainShanghai,China.ZhonghuaNeiKeZaZhi.2002Jun;41(6):384-7.MericanI,etal.ChronichepatitisBvirusinfectioninAsiancountries.JGastroenterolHepatol.2000

Dec;15(12):1356-61.二、研究目的

乙肝患者對疾病基礎知識的認知乙肝患者對治療目標的認知乙肝患者對治療方法的認知1、更好地了解乙肝患者對疾病的總體認知現(xiàn)狀2、以協(xié)助制定未來的乙肝防治策略，進一步加強

我國乙肝的控制和管理。什么是乙肝？乙型肝炎是由乙型肝炎病毒感染引起的肝臟炎性損害

臨床可表現(xiàn)為乏力、食欲減退、惡心、嘔吐、厭油、腹瀉

及腹脹。但部分患者沒有明顯的癥狀。慢性乙型肝炎是嚴重的進展性疾病三、研究方法本研究由中華醫(yī)學會肝病學分會和感染癥學分會主辦，由世界知名的專業(yè)調(diào)研公司－英國思絡

（Synovate）咨詢有限公司執(zhí)行

上海、北京、廣州、成都、武漢、沈陽2004年10-11月

隨機抽樣與乙肝患者面對面的訪問調(diào)研時間調(diào)研城市調(diào)研方法調(diào)研城市上海沈陽北京成都武漢廣州男性237人，占樣本的56％年齡在20歲到50歲的人有380人，占樣本的89％已婚并有孩子的人數(shù)264人，占樣本的62％其中359人高中以上學歷,占樣本的84%研究樣本6個城市，總計425名乙肝患者乙肝患者中絕大部分是社會的中堅力量，肩負著重要的社會責任及家庭責任。關鍵發(fā)現(xiàn)之一

-乙肝對患者的生活造成了

全方位的負面影響乙肝對患者的生活

造成了全方位的負面影響自身社交生活家庭生活事業(yè)乙肝對患者自身的影響60％的患者在得了乙肝后徹底

改變了自己的生活習慣

68％的患者覺得自從被診斷為

乙肝后精力不如從前

55%的患者擔心會發(fā)展成肝癌,

對患者造成了極大的心理負擔

1/4的患者認為目前的癥狀是

不可以忍受的

自身乙肝對患者家庭生活的影響家庭生活

68％的患者認為乙肝對于自己

家庭生活產(chǎn)生負面影響

59％的患者認為乙肝對自己及

孩子的關系產(chǎn)生負面影響

61％的患者認為乙肝對自己和

伴侶的關系產(chǎn)生負面影響乙肝對患者事業(yè)的影響事業(yè)48％的患者在被診斷為乙肝后經(jīng)常

上班缺勤

47％的患者擔心單位如果發(fā)現(xiàn)他們

患有乙肝后會丟失工作

52％的患者因得了乙肝后失去了獲

得理想工作和學習的機會乙肝對患者社交生活的影響40％的患者感受到在周圍人知道他（她）患有乙肝之后態(tài)度變得冷淡74％的患者擔心自己會把疾病傳

染給其他人50％的患者反映當朋友知道自己得了乙肝后,他們的關系就不象以前那么親近了34％的患者的社交活動因為得了乙肝而受到影響社交生活關鍵發(fā)現(xiàn)之二

-乙肝患者缺乏乙肝的疾病知識常規(guī)體檢是

檢查出乙肝的主要渠道76％的患者是通過常規(guī)體檢檢查出自己患有乙肝單位例行體檢招工或考試體檢獻血在檢查其它疾病時進一步普及推廣常規(guī)體檢制度，重視和積極參與每年一次的常規(guī)體檢，爭取早診斷、早治療。對乙肝的致病原因不夠了解乙肝的根本致病原因：乙型肝炎病毒感染及持續(xù)復制，引起的肝細胞的炎癥損害。1/3的患者不了解乙肝致病的根本原因是乙肝病毒的

感染對乙肝傳播途徑的認識存在誤區(qū)約50％的患者認為”共同進餐”及其它唾液傳播方式會傳染乙肝。這無形當中給乙肝患者造成了很大的心理壓力。對乙肝疾病進展性的認知較差近18％患者不認為“乙肝是進展性疾病，而且日趨嚴重”有20％患者認為“乙肝肯定不會發(fā)展成肝癌”有35％患者認為“乙肝是能被治愈的”關鍵發(fā)現(xiàn)之三

-乙肝患者對治療目標缺乏全面、

正確的認識

對治療目標缺乏全面正確的認識

有62％的患者將治療目標定為降低

轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平至正常水平近55％的患者認為治療目標是所謂的

“大三陽”轉(zhuǎn)陰甚至有33％的患者將治療目標定為不切

實際的“徹底清除乙肝病毒”對治療目標的正確認識是獲得科學的治療方法和良好的治療效果的根本所在。正確的治療目標是什么?國際上公認的治療指南明確指出:乙肝的治療目標是－長期抑制病毒，延緩疾病進展成肝硬化、肝癌。醫(yī)生在患者治療目標

的設定中起著關鍵作用

81％的患者稱他們的治療目標是醫(yī)生替他們設定的81%1%17%1%患者非常信任醫(yī)生在治療過程中的專業(yè)角色，依賴醫(yī)生的推薦。醫(yī)生自己醫(yī)生及自己沒有回答關鍵發(fā)現(xiàn)之四

-乙肝患者的治療藥物繁多、

方法欠規(guī)范

患者對乙肝疾病知識的信息來源

醫(yī)生電視教育性節(jié)目報紙和雜志上的文章病人教育資料病友間的交流通過有效的傳播渠道進行疾病教育對于提高患者及大眾的疾病知識至關重要?；颊攉@取疾病知識的五大信息來源：四、肝炎病毒的分類甲肝病毒（HAV）：小RNA病毒乙肝病毒（HBV）：雙鏈DNA丙肝病毒（HCV）：RNA病毒丁肝病毒（HDV）：單鏈RNA，乙肝缺陷型病毒戊肝病毒（HEV）：單鏈正鏈RNA五、肝炎病毒的結構我國肝炎分布情況根據(jù)表面抗原性血清反應不同HBV分為adr、adw、ayr、ayw等4個亞型。我國大部分地區(qū)以adr為主，adw次之。西藏、新疆和內(nèi)蒙主要是adw亞型。六、乙肝病毒基因組乙肝病毒式一個有部分單鏈的環(huán)狀雙鏈DNA分子。長鏈為負鏈（3.2kb）：能編碼蛋白質(zhì)，合成RNA的模板短鏈為正鏈（長度不定）：約為長鏈50-80%左右。不同菌株3’末端有不同缺失。正鏈5’端約240bp粘性末端與負鏈缺口部位互補維持環(huán)狀結構。有一個共價結合的末端蛋白，可能為引物酶。負鏈通過共價鍵與具有帽子結構的短RNA結合。它們都與DNA復制有關。自1979年法國Tiollais首先克隆和測定了HBVayw亞型的全基因組序列，先后有20多個不同HBV基因組全系列被測定。核酸變異水平在10%左右。七、HBV的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物基因組高度壓縮，編碼區(qū)重復利用，核酸系列全部編碼Pro。長鏈編碼：3.5kb轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，核心蛋白

2.1kb產(chǎn)物，前S1和S2蛋白短鏈編碼：2.4kbmRNA編碼S蛋白

0.8kbmRNA編碼X蛋白八、HBV基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控啟動子：C啟動子調(diào)控3.5kbmRNA的轉(zhuǎn)錄過程，在1705～1805處，有類似TATA盒的序列。前S1啟動子位于-89～-77處，調(diào)控2.4kbmRNA轉(zhuǎn)錄，含典型TATA框。1、啟動子前S2啟動子調(diào)控2.1kbmRNA轉(zhuǎn)錄。有A、B、C、D、E、F和G七個區(qū)，D區(qū)是必需元件。X啟動子位于-24～-124處，調(diào)控0.8kb轉(zhuǎn)錄過程。2、增強子增強子Ⅰ：位于表面抗原3’段，X基因5’端，與X啟動子重疊。在肝細胞中啟動子增強是非肝細胞的10～20倍。有多種反式作用因子。增強子Ⅱ：位于增強子Ⅰ下游600bp處，有A、B兩個區(qū)。B區(qū)單獨存在時有60-70%活性，A區(qū)單獨存在無活性。3、反式作用因子X蛋白具有反式調(diào)控作用。X應答元件（XRE）：有NF-кB、AP1、AP2及CREB等。4、編碼區(qū)及產(chǎn)物S編碼區(qū)：乙肝表面抗原蛋白，表面抗原具有很強免疫性，是疫苗主要成分。P編碼區(qū)：基因組3\4以上，包括全部S編碼區(qū)與C和X部分重疊。編碼后加工成小多肽。C編碼區(qū)：翻譯核心抗原（HBcAg）。切除N端19肽和C末端，成E抗原（HBeAg）。X編碼區(qū)：X蛋白，覆蓋負鏈缺口，起反式調(diào)控作用。激活多個同源和異源啟動子和增強子。九、HBV復制雖然是雙鏈DNA，但其復制并不是半保留方式，而是通過反轉(zhuǎn)錄途徑。在肝細胞中30－50copies單純的病毒復制并不損傷肝臟十、HBV致病的原因慢性乙肝的本質(zhì)是由病毒引發(fā)的

免疫清除給肝細胞帶來的損傷免疫系統(tǒng)免疫清除不徹底是乙肝治療的困難所在母嬰傳播免疫耐受期不識別不攻擊免疫清除期：清除與病毒的較力病毒占上風復發(fā)清除力占上風治愈成功乙肝的自然演變史十一、乙肝病毒是如何傳播的？血液傳播醫(yī)源性傳播密切接觸、性傳播母嬰傳播1、母嬰傳播

母嬰傳播約占50％以上，其中宮內(nèi)感染約占4.54%，其余為分娩時的感染；分娩時母親的血液、陰道分泌物通過胎兒的破損皮膚、粘膜而傳染；胎盤剝離時微量血液漏至胎循環(huán)中；產(chǎn)前或產(chǎn)程中胎兒吸入母親的血液、羊水、陰道分泌物而感染；父嬰傳播發(fā)生率不清，但比例不高，有報告父親HBsAg陽性時，其子女的HBsAg陽性率為17.99%。

2、父嬰傳播

因消毒不嚴格的醫(yī)療器械而傳播，如多次使用的注射器、針頭、針灸針、各種介入性穿刺、內(nèi)鏡檢查、牙科治療、手術等。該方式以農(nóng)村地區(qū)較高，醫(yī)務人員(意外暴露)較高。3、醫(yī)源性傳播夫妻一方HBsAg陽性時，經(jīng)過平均27個月，其HBV指標的陽轉(zhuǎn)率高達53％。但HBsAg的陽性率僅14％，提示夫妻間HBV傳播率雖高，但轉(zhuǎn)慢率不高，多數(shù)自然痊愈。4、性傳播5、血液傳播最常見的血液傳播：輸血、共用針筒血液傳播的其他途徑：皮膚上的傷口口腔內(nèi)的潰瘍理發(fā)、扎耳釘對獻血員篩查HBsAg后顯著降低主要與垂直傳播有關乙肝的家庭聚集現(xiàn)象

一般情況下日常生活接觸和消化道傳播是不太可能的。蚊蟲叮咬一般不傳播乙肝病毒。哪些途徑不會傳播乙肝正規(guī)醫(yī)院專業(yè)醫(yī)生正確的診斷方法我得了乙肝嗎？？？十二、如何確定是否患了乙肝診斷乙肝的原則測定乙肝病毒標志肝生化功能、臨床檢查肝生化功能、臨床檢查、肝活檢測定其他肝炎病毒標志作好鑒別診斷乙肝是否存在肝臟是否有病肝臟疾病發(fā)展趨勢如何是否合并其它病毒性肝炎是否同其他疾病混淆乙肝的五項檢查①乙肝表面抗原(HBsAg)②乙肝表面抗體(抗-HBs)③乙肝e抗原(HBeAg)④乙肝e抗體(抗-HBe)⑤乙肝核心抗體(抗-HBc)乙肝“兩對半”意義如何？酶聯(lián)免疫吸附試驗

enzyme-linkedimmunoadsordentassay;ELISA

：用酶標記抗體，并將已知的抗原或抗體吸附在固相載體表面，使抗原抗體反應在固相載體表面進行，用洗滌法將液相中的游離成分洗除，最后通過酶作用于底物后顯色來判斷結果。1、乙肝五項第1項陽性，其余四項陰性。說明是急性病毒感染的潛伏期后期。2、乙肝五項第135項陽性，其余兩項陰性。俗稱乙肝大三陽，說明是急、慢性乙肝，傳染性相對較強。3、乙肝五項第145項陽性，其余兩項陰性。俗稱乙肝小三陽，說明是急、慢性乙肝，傳染性相對較弱。4、乙肝五項第13項陽性，其余三項陰性。說明是急性乙肝的早期。5、乙肝五項第1345項陽性：說明急性乙肝感染趨向恢復或者為慢性乙肝病毒攜帶者。6、乙肝五項第14項陽性，其余三項陰性。說明慢性乙肝表面抗原攜帶者易轉(zhuǎn)陰或者是急性感染趨向恢復。7、乙肝五項第15項陽性，其余三項陰性。說明是急、慢性乙肝即：①急性HBV感染;②慢性HBsAg攜帶者;③傳染性弱。8、乙肝五項第5項陽性，其余四項陰性。說明①既往感染未能測出抗-HBs②恢復期HBsAg已消，抗-HBs尚未出現(xiàn)③無癥狀HBsAg攜帶著。9、乙肝五項第245項陽性，其余兩項陰性。說明是乙肝的恢復期，已有免疫力。10、乙肝五項第2項陽性，其余四項陰性。說明：①曾經(jīng)注射過乙肝苗并產(chǎn)生了抗體，有免疫力;②曾經(jīng)有過乙肝病毒的感染，并且有一定的免疫力;③假陽性。11、乙肝五項第25項陽性，其余三項陰性。說明是接種了乙肝疫苗以后，或是乙肝病毒感染后已康復，已有免疫力。12、乙肝五項第45項陽性，其余三項陰性。說明是急性乙肝病毒感染的恢復期，或曾經(jīng)感染過病毒。13、乙肝五項全陰說明過去和現(xiàn)在未感染過HBV，但目前沒有保護性抗體。無論是大三陽還是小三陽均要進一步查肝功能乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBVDNA）乙肝病毒DNA檢測HBVDNA：乙肝病毒脫氧核糖核酸，可直接了解體內(nèi)病毒載量和復制情況；并可用于判斷抗病毒治療的效果HBV-DNA檢測的基本要求雖然國內(nèi)HBV-DNA檢測都用實時熒光PCR法，但不同廠家的產(chǎn)品定量標準的賦值有差異，從而導致定量結果的差異，而準確的定量結果直接影響到對病人的診斷以及治療方案的選擇復星HBV-DNA試劑是國內(nèi)唯一一個經(jīng)過標準品溯源的產(chǎn)品，標準品直接用國家標準定標，從而保證定量結果的準確可靠，能夠為慢性乙肝患者的診斷和治療提供更為客觀的依據(jù)慢性乙肝治療的長期目標防止發(fā)展成為肝硬化或肝細胞癌在臨床上，往往以比較現(xiàn)實的短期目標來代替長期目標慢性乙肝治療的短期目標病毒抑制：表現(xiàn)為HBeAg血清轉(zhuǎn)換和HBV-DNA陰轉(zhuǎn)肝損傷程度降低：表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶恢復正常完全清除病毒：表現(xiàn)為HBsAg消失，HBsAb出現(xiàn)，血清和肝細胞中檢測不到HBV-DNA從目前水平來看，不可能完全清除病毒什么樣的乙肝需要治療大三陽，轉(zhuǎn)氨酶升高，HBVDNA陽性小三陽，轉(zhuǎn)氨酶升高，HBVDNA陽性轉(zhuǎn)氨酶正常，但肝穿提示炎癥活動，

HBVDNA陽性肝硬化傾向或已有肝硬化關于乙肝病毒攜帶者

所有乙肝病毒攜帶者目前都不建議治療，這主要基于以下原因：

1.目前的抗乙肝病毒藥物不能徹底治愈乙肝；

2.乙肝病毒攜帶者對抗病毒藥物反應很差；

3.乙肝病毒攜帶者即便不予治療，預后依然很好。但必須聽從?？漆t(yī)師建議定期復查（生化、AFP、B超等）慢性乙肝的治療慢性乙型肝炎目前難以治愈治療目標是：最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC

及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。治療目標慢性乙肝的抗病毒治療是關鍵乙肝病毒的持續(xù)復制是乙肝發(fā)生、進展和惡化的罪魁禍首其他治療乙肝的方法如抗炎保肝、抗纖維化等僅能緩解一些癥狀，而對乙肝病毒這個直接病因卻“無能為力”

抗病毒治療針對直接病因——乙肝病毒復制長期抗病毒治療很重要目前的抗乙肝病毒藥物只能抑制乙肝病毒復制抗病毒治療要達到足夠的治療療程，防止隨意停藥導致乙肝病毒重新活躍堅持長期抗病毒治療——持續(xù)抑制病毒復制抗乙肝病毒藥物主要分為兩類：干擾素類：普通干擾素和聚乙二醇干擾素核苷(酸)類藥物：我國上市的有4種拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定?？挂腋尾《舅幬镞x擇治療方案要考慮到生育問題抗病毒治療存在潛在的致畸作用，用藥期間不宜懷孕；在抗病毒治療停藥后6個月以上懷孕；核苷類似物抑制病毒能力強，但沒有固定療程，必須長期用藥，停藥又會面臨耐藥變異的問題，不停藥又不能懷孕；？？？所有核苷類似物都沒有做過孕婦的臨床試驗，從倫理上也是不允許做有生育需求者首選干擾素治療

這也是最新修訂的美國乙肝防治指南所明確指定的治療方案AASLDPRACTICEGUIDELINESChronicHepatitisB0-8-6-4-2HBVDNA(log10拷貝/毫升)恩替卡韋替比夫定拉米夫定阿德福韋-6.9-5.4-6.5-3.6不同核苷（酸）類藥物抑制病毒的能力比較（非頭對頭研究）TTChangetal.NEnglJMed2006;354:1001-10LaiCLetal.Shanghai-HongKongInternationalLiverCongress;March25-28,2006.Poster182Marcellinetal.NEnglJMed;2003;348:808-16強弱治療慢性乙肝，預防耐藥至關重要乙肝治療中，耐藥的發(fā)生將帶來藥物失效、病情惡化的直接后果，并且，對耐藥的補救會帶來多種藥物耐藥及治療成本增加的迷途困境。因此，在了解了耐藥產(chǎn)生的原因和嚴重后果后，我們更應該要樹立預防耐藥優(yōu)于治療耐藥的意識，在治療一開始就進行正確的選擇。衛(wèi)生部2006～2010年防治乙肝目標5歲以下兒童HBsAg攜帶率降到1％以下全人群HBsAg攜帶率降到7％以下已達標的省份要再降1個百分點乙肝防治策略關鍵－－乙肝疫苗應用我國接種乙肝疫苗后發(fā)病率呈逐年下降趨勢乙型肝炎報告發(fā)病率變化趨勢（1990－2002）國外經(jīng)驗：接種乙肝疫苗顯著降低其發(fā)病率年每100,000人中報告的乙型肝炎病例數(shù)接種乙型肝炎疫苗后，乙型肝炎發(fā)病率（1966－2002）疫苗上市衛(wèi)生部公布2006年全國人群乙肝血清流行病學調(diào)查結果我國人群乙肝表面抗原（HBsAg）攜帶率已降至7.18％，（1992年9.75％）；且年齡越小人群下降幅度越大；全國人群乙肝表面抗體陽性率為50.09％，城市高于農(nóng)村，西部高于東部地區(qū)；

HBsAg攜帶者約9300萬人。另據(jù)估算，1992年以來我國兒童乙肝病毒感染人數(shù)減少了近8000萬人，兒童HBsAg攜帶者減少了1900萬人。乙肝疫苗明顯降低了我國現(xiàn)行HBsAg流行率乙肝疫苗接種人群新生兒、嬰幼兒普種高危人群HBV感染者的配偶，子女和其他密切接觸的家庭成員長期受血輸血依賴者，如血友病、再生障礙性貧血等血液疾病患者血液透析患者醫(yī)護人員免疫力低下者，如HIV陽性者器官移植及與癌癥等患者吸毒者及性亂者乙肝疫苗預防未感染HBV的人接種乙肝疫苗能預防HBV感染，但對于已感染HBV的人無效于出生時、出生后1月、6月共注射3次

(0、1、6方案)兒童接種疫苗后有效率達90%以上從2002年起，我國已將乙肝疫苗接種列入新生嬰兒計劃免疫新生兒以外人群接種乙肝疫苗母嬰傳播阻斷——關鍵

妊娠前阻斷抗病毒治療后妊娠?（拉米夫定？替比夫定？）妊娠期阻斷避免羊膜穿刺、臍血穿刺關于抗病毒治療？（拉米夫定？替比夫定？）關于乙肝免疫球蛋白？出生后阻斷——最為重要盡早聯(lián)合免疫（母嬰傳播可降低到3％）乙肝疫苗主動預防（全程016三針）乙肝免疫球蛋白被動預防（出生后及1月后）剖宮產(chǎn)無法消除感染機會

推廣安全注射

(包括針刺的針具)

對牙科器械、內(nèi)鏡等嚴格消毒醫(yī)務人員注意防護，嚴格防止醫(yī)源性傳播。注意個人衛(wèi)生，不共用剃須刀和牙具等用品。進行正確的性教育，若性伴侶為HBsAg

陽性者，應接種乙型肝炎疫苗其他傳播途徑預防男性患者治療期間妻子可以懷孕嗎？胚胎是由父親的精子和母親的卵子結合而成核苷類似物可以誘發(fā)精子細胞異常因此，無論男方或女方在抗病毒治療均不宜懷孕治療期間懷孕了怎么辦？所有核苷類似物都沒有做過致畸試驗（也不允許做）已知的是治療丙型肝炎的核苷類似物病毒唑（又稱利巴韋林）有明確的致畸作用目前的檢測手段B超或羊水檢查，都很難查出胎兒是否存在畸形因此，治療期間懷孕者需要夫婦雙方共同協(xié)商，權衡利弊做出決策乙肝患者何時生育比較好？抗病毒治療停藥后6個月經(jīng)治療肝臟病變穩(wěn)定，反復檢查肝功能轉(zhuǎn)氨酶正常或輕微異常，沒有明顯波動時轉(zhuǎn)氨酶較高者，可先用降酶藥把轉(zhuǎn)氨酶降下來，待肝功能穩(wěn)定后停藥再懷孕通常轉(zhuǎn)氨酶需要維持治療至病情穩(wěn)定后4個月左右，維持治療的時間越長，停藥后保持轉(zhuǎn)氨酶正常的時間也越長降酶藥代謝很快，停藥后即可計劃懷孕懷孕前后應該如何監(jiān)測哪些指標？在準備懷孕之