第五章散劑、第六章顆粒劑

第五章固體制劑

掌握散劑、顆粒劑和膠囊劑的概念和特點、制備方法掌握粉碎、篩分和混合的概念并理解其方法及影響因素了解粉碎、篩分和混合的常用設(shè)備。學(xué)習(xí)目標第一節(jié)概述一、常用的固體劑型：散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑、膜劑二、固體制劑的優(yōu)點物理化學(xué)穩(wěn)定性好服用攜帶方便，病人有好的順應(yīng)性劑量準確三、固體制劑的共通點1.制備工藝藥物粉碎過篩混合制粒壓片片劑顆粒劑散劑膠囊劑2.固體劑型的體內(nèi)吸收途徑口服給藥崩解溶解胃腸道中體循環(huán)生物膜吸收對于難溶性藥物，藥物的溶出過程是藥物吸收的限速過程不同劑型在體內(nèi)的吸收路徑劑型崩解或分散溶解過程吸收片劑○○○膠囊劑○○○顆粒劑×○○散劑×○○混懸劑×○○溶液劑××○一般口服制劑吸收的快慢順序：溶液劑>混懸劑>散劑>顆粒劑>膠囊劑>片劑>丸劑3.固體制劑溶出理論-Noyes-Whitney方程描述藥物的溶出速度：式中：K-溶出速度常數(shù)S-固體藥物表面積

CS-藥物的溶解C-藥物的濃度

在一定條件下當Cs》C時，方程可簡化為：SCSK第二節(jié)散劑一、概述1.定義散劑系指藥物與適宜的輔料經(jīng)粉碎、均勻混合制成的干燥粉末狀制劑。一般散劑能通過6號篩的不少于95%；難溶性藥物、收斂劑、吸附劑、兒科或外用散能通過7號篩的不少于95%；眼用散應(yīng)能全部通過9號篩中藥散劑示意圖西藥散劑示意圖2.分類：

①按組成多少：單散劑與復(fù)散劑；②按劑量情況：分劑量散與不分劑量散；③按用途來：溶液散、煮散、吹散、內(nèi)服散、外用散等。④按組成成分性質(zhì)：中藥散劑、浸膏散劑、泡騰散劑等3.散劑的特點：①粉碎程度大，比表面積大、易分散、起效快；②外用覆蓋面大，具保護、收斂等作用；③制備工藝簡單，劑量易于控制，便于小兒服用；④貯存、運輸、攜帶比較方便。⑤可以內(nèi)服或外用（片劑）注意：由于散劑分散度大，會造成的吸濕性、化學(xué)活性（穩(wěn)定性）、氣味、刺激性等影響。第一章散劑、顆粒劑和膠囊劑散劑制備的工藝流程

藥物前處理輔料粉碎過篩混合分劑量質(zhì)量檢查包裝散劑二、散劑的制備

將物料加工成符合粉碎所要求的粒度和干燥程度（一）粉碎1.定義

2.目的與意義主要是借助機械力將大塊的固體物質(zhì)粉碎成適用程度的操作過程。粉碎后藥物的細度用粉碎度表示減小粒徑，增加藥物比表面積，提高生物利用度；便于各成分混合均勻，制備多種劑型；加速藥材中有效成分的浸出；提高固體藥物在液體、半固體、氣體中的分散度。3.粉碎機理沖擊壓縮剪切彎曲研磨沖擊、壓碎和研磨作用對脆性物質(zhì)有效，纖維狀物料用剪切方法更有效粉碎過程是上述的幾種力綜合作用的結(jié)果4.粉碎的方法循環(huán)粉碎與開路粉碎干法粉碎和濕法粉碎

單獨粉碎和混合粉碎低溫粉碎

4.1干法粉碎

藥物經(jīng)干燥后，使物料水分降低到一定程度（水分<5%)后進行粉碎4.2濕法粉碎（加液研磨法）

是指在物料中加入適量的水進行研磨粉碎的方法難以研細藥物如樟腦、冰片、薄荷腦等要求特別細度的難溶性藥物如珍珠、滑石等采用水飛法操作方法

藥物水細粉漂浮于水面或混懸于水中混懸液粗粉研磨水研磨傾出較細粗粉混懸液合并沉降上清液細濕粉干燥粉碎極細粉傾出球磨機機械式粉碎機流能磨

研缽5.粉碎設(shè)備類型瓷制最常用玻璃制最常用金屬制瑪瑙制5.1研缽

適用對象研磨方法注意事項用于小劑量藥物的粉碎或?qū)嶒炇倚∫?guī)模散劑的制備。杵棒從乳缽中心為起點，按螺旋方式逐漸向外旋轉(zhuǎn)，達到最外層后再由外向內(nèi)反轉(zhuǎn)至中心，如此反復(fù)。瓷制乳缽適宜結(jié)晶性及脆性等藥物研磨，玻璃制乳缽適宜毒性藥物或貴重藥物的研磨與混合。5.2球磨機借撞擊與研磨作用進行粉碎結(jié)構(gòu)簡單，密閉操作，粉塵少，用于毒，劇或貴重藥物，吸濕性強藥物。便于制備無菌產(chǎn)品。操作方法適當，可得10μm左右微粉a轉(zhuǎn)速太慢研磨b轉(zhuǎn)速適當c轉(zhuǎn)速太快圓周運動5.3沖擊式粉碎機（萬能粉碎機）

機械式粉碎機機械式粉碎機（粉碎室）輪胎形流能磨利用高壓氣流使藥物的顆粒之間以及顆粒與室壁之間碰撞而產(chǎn)生強烈的粉碎作用粉碎過程溫度不升高，適用于抗生素、及低熔點或其它對熱敏感藥物可得5μm大小均勻微粉分級器產(chǎn)品出口加料斗粉碎室空氣噴嘴空氣室噴嘴粉碎室分級渦5.4流能磨第一章散劑、顆粒劑和膠囊劑選擇適宜的粉碎器械；選用適宜的粉碎方法；及時篩去細粉；中草藥的藥用部位必須全部粉碎應(yīng)用；粉碎毒藥或刺激性較強的藥物時，應(yīng)注意勞動防護，同時避免交叉污染。6.粉碎操作要點

第一章散劑、顆粒劑和膠囊劑1.定義2.目的

是借助網(wǎng)孔大小將不同粒度的物料按粒度大小進行分離的操作。

粒徑均勻一致的粉末提高混合的均勻性除去藥材的雜質(zhì)（二）篩分第一章散劑、顆粒劑和膠囊劑3.藥篩的種類編織篩(金屬絲或非金屬絲):細粉沖眼篩(金屬板):粗顆粒篩分4.藥篩的標準中國國家標準對金屬絲以網(wǎng)孔尺寸為基本尺寸，以篩孔內(nèi)徑大小表示（μm）表示；

工業(yè)用篩常用“目”表示，目是以一英寸（25.4mm）長度上所含篩孔數(shù)目的多少。第一章散劑、顆粒劑和膠囊劑《中國藥典》2010版標準篩規(guī)格篩號篩孔內(nèi)徑（平均值）μm目號一號篩2000±7010二號篩850

±2924三號篩355

±1350四號篩250

±9.965五號篩180

±7.680六號篩150

±6.6100七號篩125

±5.8120八號篩90

±4.6150九號篩75

±4.1200隨著篩號越大，目號越大，而篩孔內(nèi)徑越小《中國藥典》2005年版規(guī)定粉末等級標準等級分等標準最粗粉指能全部通過一號篩，但混有能通過三號篩不超過20％的粉末粗粉指能全部通過二號篩，但混有能通過四號篩不超過40％的粉末中粉指能全部通過四號篩，但混有能通過五號篩不超過60％的粉末細粉指能全部通過五號篩，并含能通過六號篩不少于95％的粉末最細粉指能全部通過六號篩，并含能通過七號篩不少于95％的粉末極細粉指能全部通過八號篩，并含能通過九號篩不少于95％的粉末第一章散劑、顆粒劑和膠囊劑5.篩分的方法：手工和機械篩分篩分的設(shè)備：搖動篩和振蕩篩第一章散劑、顆粒劑和膠囊劑1.定義2.目的系指把兩種以上組分的物料相互摻和而達到均勻狀態(tài)的操作。使處方中各成分含量均一，以保證用藥劑量準確、安全有效，保證制劑產(chǎn)品中各成分的均勻分布。（三）混合對流混合：較大位移的總體混合4.混合機理剪切混合：內(nèi)部力的作用產(chǎn)生滑動面,局部混合擴散混合:相鄰粒子間相互交換位置,局部混合3.混合方法實驗室常用：攪拌、研磨、過篩等。大生產(chǎn)多用：攪拌、容器旋轉(zhuǎn)方式。

容器旋轉(zhuǎn)型混合機

容器固定型混合機

V型混合機

三維運動混合機槽型混合機

5.混合設(shè)備雙螺旋錐型混合機

第一章散劑、顆粒劑和膠囊劑V型混合機V型混合筒旋轉(zhuǎn)軸原理：容器旋轉(zhuǎn)一周物料一分一合，通過容器不停轉(zhuǎn)動時物料多次分開、摻和達到均勻。以對流混合為主第一章散劑、顆粒劑和膠囊劑三維運動混合機（結(jié)構(gòu)圖）主動軸從動軸萬向節(jié)錐形圓筒原理：混合容器既做公轉(zhuǎn)又自轉(zhuǎn)，使物料不僅在容器內(nèi)被拋落，而且平移，做翻轉(zhuǎn)運動，使物料混合均勻。三維運動混合機（外形圖）第一章散劑、顆粒劑和膠囊劑固定軸混合槽攪拌槳槽型混合機原理：物料在攪拌槳的作用下不停上下、左右、內(nèi)外的各個方向運動，使物料混合均勻第一章散劑、顆粒劑和膠囊劑雙螺旋錐型混合機減速器轉(zhuǎn)臂錐形筒體加料口螺旋桿部件出料口原理：主軸帶動雙螺旋桿在器內(nèi)公轉(zhuǎn)與自轉(zhuǎn)，使物料以雙循環(huán)迅速混合。6.混合操作要點：6.1固體物料物料密度差較大時：各組分密度差較大時，先裝密度小的物料，再裝密度大的物料。藥物色澤相差較大時：先加色深的再加色淺的藥物，習(xí)稱“套色法”6.2混合比例兩種物理狀態(tài)和粉末粗細相近的等量藥物混合時，一般容易混合均勻；若組分比例量相差懸殊時，則不易混合均勻。此時應(yīng)采用等量遞加法（習(xí)稱配研法）混合。6.3有毒的藥物倍散的稀釋劑

倍散的稀釋倍數(shù)乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖；沉降碳酸鈣、沉降磷酸鈣、白陶土由藥物劑量而定：劑量在0.01～0.1g：配成10倍散；劑量在0.001～0.01g可配成100倍散；劑量在0.001g以下應(yīng)配成1000倍散。第一章散劑、顆粒劑和膠囊劑6.4混合中的液化或潤濕6.4.1定義6.2.4防止辦法藥物與藥物之間或藥物與輔料之間在混合過程中可能出現(xiàn)的低共熔、吸濕或失水而導(dǎo)致混合物出現(xiàn)液化或潤濕。避免形成低共熔的混合比含有少量的液體成分時，用固體組分或吸收劑吸收該液體至不顯潤濕為止吸濕性強的藥物在低于其臨界相對濕度以下環(huán)境下配制若混合后吸濕增強，可分別包裝6.5混合機械的吸附性若混合機械表面粗糙，量小加入會被壁吸附造成損失，故取少量量大部分先行混合，使內(nèi)壁飽和，減少量小物料的吸附第一章散劑、顆粒劑和膠囊劑

目測法容量法

重量法（四）分劑量（五）散劑的包裝與貯存

目的：延緩散劑吸濕。包裝材料：包裝用紙有包裝紙、蠟紙和玻璃紙，塑料袋、玻璃管和玻璃瓶等。包裝方法：單劑量包裝、可多劑量包（分）裝，多劑量包裝者應(yīng)附分劑量用具。貯存：密閉。含揮發(fā)性及吸濕性藥物的散劑，應(yīng)密封。（六）散劑的吸濕與貯存吸濕：固體表面吸附水氣分子的現(xiàn)象。臨界相對濕度CRH：水溶性的藥物粉末在較低相對濕度環(huán)境時不吸濕，但當提高相對濕度到某一定值時，能迅速增加吸收量，此時的相對濕度CRH作為散劑吸濕性大小的衡量指標：CRH越大越不易吸濕。貯存：散劑應(yīng)密閉貯存，含揮發(fā)或易吸濕性藥物的散劑，應(yīng)密封貯存。散劑的吸濕特性及防止吸濕措施成為控制散劑質(zhì)量的重要內(nèi)容。(七)散劑的質(zhì)量檢查1．外觀均勻度

取散劑適量置光滑紙上，平鋪約5cm2，將其表面壓平，在亮處觀察，應(yīng)呈現(xiàn)均勻的色澤，無花紋、色斑。2．粒度一般散劑：6號篩（100目，150μm）特殊散劑：7號篩（120目，125μm）眼用散劑：9號篩（200目，75μm）3．干燥失重除另有規(guī)定外，減失重量不得超過2.0%4．裝量差異5．無菌6．微生物限度

散劑概念工藝流程特點質(zhì)量要求藥物與適宜的輔料經(jīng)粉碎、均勻混合制成的干燥粉末狀制劑易分散、起效快、可外用、工藝簡單粉碎、過篩、混合、分劑量、質(zhì)量檢查、包裝粒度、外觀均勻度、干燥失重、裝量差異、裝量、無菌、微生物限度、吸濕性第一章散劑、顆粒劑和膠囊劑第三節(jié)顆粒劑一、顆粒劑的制備二、顆粒劑的質(zhì)量檢查第一章散劑、顆粒劑和膠囊劑是指藥物和適宜的輔料制成的具有一定粒度干燥顆粒狀制劑(圖示)。供口服用。其中粒徑范圍在105～500μm的顆粒劑又稱細粒劑。

飛散性、附著性、聚集性、吸濕性等均較小。服用方便。必要時可加入包衣制成緩釋制劑。分劑量不易準確，混合性能差。顆粒劑概述顆粒劑（granules）特點（同散劑比）第一章散劑、顆粒劑和膠囊劑西藥顆粒劑示意圖中藥顆粒劑示意圖第一章散劑、顆粒劑和膠囊劑可溶性顆粒（通稱顆粒）腸溶顆?；鞈翌w粒緩釋顆粒泡騰性顆?？蒯岊w粒分類第一章散劑、顆粒劑和膠囊劑一、顆粒劑的制備

維生素C顆粒劑的制備

實驗操作[處方]維生素C1.0g糊精10.0g糖粉9.0g酒石酸0.1g50%乙醇（體積分數(shù)）適量制成10包第一章散劑、顆粒劑和膠囊劑【課堂活動】維生素C顆粒劑的制備

維C糖粉100目混合粉末酒石酸50%乙醇軟材10目（1號）干燥80目（5號）等量遞加混勻混勻制粒糊精整粒擠壓過篩第一章散劑、顆粒劑和膠囊劑

物料制軟材制粒

輔料干燥整粒質(zhì)量檢查(包衣)

分劑量

包裝顆粒劑（一）顆粒劑的生產(chǎn)工藝流程（二）原、輔料的質(zhì)量控制與處理

1．原、輔料的質(zhì)量控制所有原、輔料均應(yīng)符合有關(guān)規(guī)定2．原、輔料的處理原、輔料一般均需經(jīng)過粉碎、過篩及干燥處理，一般要求過80-100目篩(尤其是毒性藥物、有色藥物)藥物+輔料充分混合或粘合劑加入適量的水、醇軟材

化學(xué)藥物+稀釋劑+崩解劑1.制軟材混合均勻粘合劑或潤濕劑軟材

中藥材浸出濃縮測相對密度加入輔料軟材稠膏

粘合劑和潤濕劑的用量以能制成適宜軟材的最少量為原則，使制得的軟材干濕適宜手握成團，輕壓即散（三）制備操作要點

第一章散劑、顆粒劑和膠囊劑

問題1：維生素C顆粒劑制備過程中，加入50%乙醇有何作用？糊精又有何作用?問題2：制備過程中50%乙醇的加入量以多少合適？小量生產(chǎn)，手工拌和方式大量生產(chǎn)，則用混合機設(shè)計儀表測定混合機中顆粒的動量扭矩來控制軟材終點（三）制備操作要點

1.制軟材第一章散劑、顆粒劑和膠囊劑定義常用的制粒法制得的軟材以適宜的方式通過適宜的篩(10～14目),制成均勻的顆粒。小量生產(chǎn)，用手壓或搓過篩網(wǎng)大量生產(chǎn)，用制粒機，分濕法制粒和干法制粒。（二）制備操作要點

2.制粒（三）制備操作要點3干燥濕顆粒應(yīng)及時干燥，避免粘結(jié)成塊、條。干燥溫度為常壓60～90℃，溫度逐漸升高。干燥時應(yīng)定時翻動，不應(yīng)堆積太厚。

4整粒

在包裝前篩去過粗(一號藥篩)或過細(五號藥篩)的顆粒的過程叫整粒。

5包裝應(yīng)選用質(zhì)地較厚的塑料薄膜袋或鋁塑包裝。常用薄膜包衣。達到穩(wěn)定、緩控釋、腸溶的目的。第一章散劑、顆粒劑和膠囊劑1制粒機：干法制粒機濕法制粒機：擠壓式制粒機、搖擺式制粒機、轉(zhuǎn)動式制粒機、噴霧式制粒機、流化床式制粒機等。2自動顆粒包裝機工業(yè)生產(chǎn)：

顆粒劑制備與包裝(四）工業(yè)生產(chǎn)常用的設(shè)備第一章散劑、顆粒劑和膠囊劑

3現(xiàn)代工業(yè)生產(chǎn)新技術(shù)

A.高速混合制粒機，一個容器內(nèi)進行混合、捏合、制粒過程。

B.常用一步制粒機，一臺機器內(nèi)完成混合、制粒、干燥等過程。如前面提到的流化床制粒方法。第一章散劑、顆粒劑和膠囊劑干法制粒機利用物料中的結(jié)晶水，直接將粉料制成顆粒的新設(shè)備。不需要水或乙醇等潤濕劑，不需要二次加熱干燥，工序少，工效高，成本低第一章散劑、顆粒劑和膠囊劑搖擺式制粒機本機是一種將潮濕粉末狀混合物，在旋轉(zhuǎn)滾筒的正、反旋轉(zhuǎn)作用下，強制性通過篩網(wǎng)而制成顆粒的專用設(shè)備。第一章散劑、顆粒劑和膠囊劑自動顆粒包裝機第一章散劑、顆粒劑和膠囊劑高速混合制粒機在同一封閉容器內(nèi)完成，干混-濕混-制粒，工藝縮減，

第一章散劑、顆粒劑和膠囊劑一步制粒機又稱流化噴霧制粒機或沸騰制機,利用物料粉末粒子，在原料容器(流化床)中呈環(huán)形流化狀態(tài)，受到經(jīng)過