乙肝治療方案-自體APC免疫細(xì)胞療法

CIL病毒分離技術(shù)北京京科肝泰醫(yī)院CIL病毒分離技術(shù)是集細(xì)胞因子學(xué)、基因?qū)W、微生物學(xué)、細(xì)胞分子生物學(xué)等、免疫學(xué)多種現(xiàn)代學(xué)科相結(jié)合的一種病毒性肝炎治療新型技術(shù)。該技術(shù)利用美國原裝進(jìn)口的醫(yī)學(xué)設(shè)備來增強(qiáng)患者血液中細(xì)胞的通透性，并有效的針對(duì)肝炎患者肝臟核心內(nèi)的隱藏病毒，以直接、快速、有效的方式使病毒產(chǎn)生結(jié)構(gòu)性的變化，然后將一個(gè)個(gè)病毒迅速進(jìn)行分離，摧毀其病毒基因壘，從源頭解除肝炎病毒的生產(chǎn)復(fù)制。脂肪肝是僅次于病毒性肝炎的第二位常見肝病脂肪肝已成為消化、內(nèi)分泌代謝、營養(yǎng)、心血管等學(xué)科共同關(guān)注的焦點(diǎn)脂肪肝的防治不僅是一個(gè)醫(yī)學(xué)問題，更是一個(gè)社會(huì)問題以病因分為酒精性和非酒精性脂肪肝兩類肝細(xì)胞脂肪變性的發(fā)病機(jī)制食物中脂肪供應(yīng)過多血漿游離脂肪酸過多肝內(nèi)脂肪酸利用減少肝內(nèi)甘油三脂合成能力增強(qiáng)極低密度脂蛋白合成及分泌障礙脂蛋白代謝酶在脂肪肝發(fā)病中的作用甘油三脂在肝細(xì)胞內(nèi)沉積肝細(xì)胞脂肪變性誘發(fā)脂肪肝的危險(xiǎn)因素①不合理的膳食結(jié)構(gòu)；②不良的飲食習(xí)慣；③嗜酒；④多坐少動(dòng)的生活方式；⑤精神萎靡生活散漫；⑥有肥胖相關(guān)疾病的家族史。非酒精性脂肪性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)（NAFLD）（2002年10月第2版）

非酒精性脂肪性肝病是一種病變主體在肝小葉以肝細(xì)胞脂肪變性和脂肪貯積為病理特征但無過量飲酒史的臨床綜合征。包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化三種主要類型。患者常伴有體重過重或肥胖、糖耐量異常或2型糖尿病、以及血脂紊亂等易患因素。

無飲酒史或飲酒折合乙醇量每周＜40g排除病毒性肝炎、全胃腸外營養(yǎng)等導(dǎo)致脂肪肝的特定疾病乏力、腹脹、肝區(qū)隱痛等癥狀，可伴肝脾腫大血清轉(zhuǎn)氨酶可升高，并以ALT增加為主，常伴有γ－GGT/TG等水平增高肝臟影象學(xué)肝臟組織學(xué)具備下列第1-4項(xiàng)和第5或第6項(xiàng)中任何一項(xiàng)者即診斷為

酒精性肝病(ALD)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)

（2002年10月第2版）

1.有長期飲酒史，一般超過5年，折合乙醇酒精量≥40g/d，女性≥20g/d；或2周內(nèi)有大量飲酒史（>80g/d）。2.禁酒后血清ALT、AST和GGT明顯下降，4周內(nèi)基本恢復(fù)正常，即在2倍正常上限值以下。腫大的肝臟1周內(nèi)明顯縮小，4周基本恢復(fù)正常。3．診斷時(shí)應(yīng)注意是否合并HBV或HCV感染，除外代謝異常和藥物等引起的肝損傷。應(yīng)注意有遺傳易感性等因素時(shí)，即使飲酒折合乙醇量<40g/d也會(huì)發(fā)生酒精性肝病。

下列項(xiàng)目可供診斷參考：1AST/ALT>22血清糖缺陷轉(zhuǎn)鐵蛋白（CDT）增高3平均紅細(xì)胞容積（MCV）增高4酒精性肝細(xì)胞膜抗體陽性5血清谷氨酸脫氫酶（GDH）/鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶（OCT）>0.66早期CT測定肝體積增加（>720cm3/m2體表面積）。飲酒史

鑒別酒精性和非酒精性最重要的條件是：有無長期飲酒史

ALD飲純酒精量大于40g/d；ALFLD小于20g/d。

ALD來診前常因大量飲酒癥狀加重，出現(xiàn)黃疸、發(fā)熱、腹水等癥狀。中國醫(yī)大調(diào)查酒精性肝炎19例和酒精性肝硬化

飲酒量90g/d以上，達(dá)20年者85%發(fā)生肝硬化。飲酒量在180g/d以上者短時(shí)間內(nèi)發(fā)生肝硬化。Alcoholwithdrawal表現(xiàn)：四肢抖動(dòng)全身大汗神經(jīng)精神癥狀鑒別診斷：肝昏迷、低血糖治療

Chlormethiazole,Chlordiazepoxide急性脂肪肝的表現(xiàn)

主要見于晚期妊娠、四環(huán)素或丙戊酸鈉中毒、應(yīng)用某些核苷酸類似物或針對(duì)有絲分裂的抗腫瘤藥物。疲勞、惡心、嘔吐、黃疸等急性肝炎的表現(xiàn)。慢性脂肪肝的表現(xiàn)48-100%NAFLD癥狀輕微無特異性。ALD多無特異性，有的已發(fā)生嚴(yán)重的肝臟損傷，可無任何癥狀或體征；1由體檢或因自愿戒酒而就診；2因酒精并發(fā)癥：肺炎、肋骨骨折、顱腦損傷等而就診；3因合并相關(guān)疾?。阂认傺?、心肌炎、中樞和周圍神經(jīng)損傷等來診。體征

NAFLD彌漫性肝腫大，多為輕、中度，表面光滑、質(zhì)地柔軟；

NASH或肝硬化病例可有脾腫大。。以不適就診的NAFLD患者中，肝腫大75%，脾大4-25%。多數(shù)ALD有肝臟增大，觸痛，質(zhì)地稍硬，表面尚光滑。劍突下肝大明顯，部分病例可有脾大脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)（影像學(xué)）B超診斷

1肝區(qū)近場彌漫性點(diǎn)狀高回聲，回聲強(qiáng)度高于脾臟和腎臟，少數(shù)表現(xiàn)為灶性高回聲

2遠(yuǎn)場回聲衰減，光點(diǎn)稀疏

3肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清

4肝臟輕度或中度腫大，肝前緣變鈍酒精性肝病

多數(shù)病例有肝臟增大，尾狀葉增大是較特征性改變，大約1/3-1/4的病例有尾狀葉增大超過中線，少數(shù)病例尾狀葉非常大，接近1/3的肝臟大小。脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)（影像學(xué)）CT肝大,密度普遍低于脾臟或肝/脾CT比值≤1彌漫型或局限型肝脂肪，局灶性與肝癌鑒別。ALD在CT上有特征性的改變，彌漫型酒精性肝脂肪變，尾狀葉增大具有特異性肝/脾CT比值≤1.0為輕度；肝/脾CT比值≤0.7，肝內(nèi)血管顯示不清者為中度；肝臟密度顯著降低甚至呈負(fù)值，肝/脾CT比值≤0.5為重度。Appearancecomparisonbetween

alcoholicratandcontrolrat脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)（組織學(xué)）非酒精性脂肪性肝病 主要為大泡性或大泡性為主伴小泡性的混合性肝細(xì)胞脂肪變性組織學(xué)診斷 單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化和肝硬化單純性脂肪肝組織學(xué)診斷

低倍鏡下視野內(nèi)30%以上的肝細(xì)胞脂肪變性，但無炎癥、壞死和纖維化其他明顯組織學(xué)改變者為單純性脂肪肝。30%~50%的肝細(xì)胞脂肪變者為輕度脂肪肝；50%~75%肝細(xì)胞脂肪變者為中度脂肪肝；75%以上肝細(xì)胞脂肪變者為重度脂肪肝。酒精性脂肪肝病理診斷標(biāo)準(zhǔn)

肝小葉內(nèi)>30%肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變，依脂肪變范圍分輕、中和重度。脂肪變肝細(xì)胞達(dá)30%~50%者為輕度，50%~75%者為中度，>75%者為重度，脂肪變以大泡性為主，偶見脂肪性肉芽腫。少數(shù)酗酒者可發(fā)生小泡性脂肪變。禁酒后2~4周輕度脂肪變可消失。NormalhepatichistologicmanifestationHepatichistopathologicchangeofalcoholicratattheendof8w(HE×400)脂肪肝的病理改變脂肪肝的病理改變脂肪肝的病理改變竇周、匯管區(qū)周圍纖維化Electronmicroscopepictureofnormalliver

Thechangeofhepaticcellunderelectronmicroscopeofmodelrattheendof16w×4000脂肪肝的后果非酒精性脂肪肝的病情演變脂肪肝纖維化肝硬化脂肪堆積致肝腫大可逆轉(zhuǎn)疤痕組織形成疤痕組織無法逆轉(zhuǎn)結(jié)締組織生成破壞肝細(xì)胞病變不可逆轉(zhuǎn)脂肪肝的后果15%的患者可以從單純的脂肪肝轉(zhuǎn)變?yōu)楦卫w維化、肝硬化3％的患者可能進(jìn)展為肝功能衰竭或需要進(jìn)行肝移植治療15％肝纖維化、肝硬化3％肝功能衰竭脂肪肝的治療原則去除病因（戒酒等）維持理想體重，調(diào)節(jié)飲食，堅(jiān)持適度鍛煉。維持正常血脂、血糖水平。自我保健意識(shí)的教育，糾正不良生活行為。必要的輔助治療：保肝、去脂、抗纖維化物理治療。要注意的幾個(gè)觀念脂肪肝是可逆的；脂肪肝患者即使肝功正常，沒癥狀也要治療；糾正一些錯(cuò)誤的生活常識(shí)；去除病因，綜合性治療。分娩前、5-6歲、青春期把握好一生中3大易發(fā)胖階段

一運(yùn)動(dòng)療法運(yùn)動(dòng)減肥祛除的主要是腹部內(nèi)臟脂肪1有氧運(yùn)動(dòng)：快走、游泳、打乒乓球等，鍛煉時(shí)以有氧分解代謝為主，使血漿胰島素減少，抑制甘油三脂合成，促進(jìn)脂肪分解。2無氧運(yùn)動(dòng)：短跑、籃球和足球等，增加肌體能量消耗，使糖酵解增加，游離脂肪酸消耗受阻，減肥效果不好。

二藥物治療

蛋白代謝紊亂涉及多因素、多環(huán)節(jié),無滿意藥物。1單純脂肪肝藥物治療無效，增加肝臟負(fù)擔(dān)。2對(duì)酒精性肝炎和NASH患者綜合療法加用護(hù)肝及抗氧化藥物治療，促進(jìn)肝內(nèi)脂肪及伴隨的炎癥的消退，阻止向肝纖維化和肝硬化發(fā)展。

（一）降脂藥物現(xiàn)仍無降脂藥物對(duì)肝內(nèi)脂肪沉積有減輕的直接依據(jù)，許多降血脂藥可使血內(nèi)脂質(zhì)更集中于肝內(nèi)進(jìn)行代謝。

1對(duì)不伴有高脂血癥的脂肪肝，原則上不用降脂治療。

2伴有高脂血癥患者，在綜合治療的基礎(chǔ)上，加用降血脂藥物，需適當(dāng)減量和檢測肝功能，必要時(shí)同用保肝藥物。

（二）細(xì)胞保護(hù)和抗纖維化藥物

1

生物膜保護(hù)劑：

1）必需卵磷脂2）熊去氧膽酸3）還原型谷胱甘肽4）S-腺苷甲硫氨酸2抗氧化劑維生素C、維生素E等1大豆磷酯酰膽堿（Soyabeanlecithin，易善復(fù)）

能補(bǔ)充血中磷酯酰膽堿的水平抑制狒狒酒精性肝纖維化的形成1減少纖維發(fā)生、加速原有硬化的衰退2阻止或減少N-甲基轉(zhuǎn)移酶活性，補(bǔ)充磷脂3增加肝臟DLPC含量、直接影響膜的活性4促進(jìn)線粒體再生、增加膜細(xì)胞色素氧化酶活性LieberCSetal.最新發(fā)現(xiàn)EPL

對(duì)酒精性纖維化的作用4降低肝脂肪積聚、降低毒素所致的氧化傾向5降低枯否細(xì)胞內(nèi)毒素活性，降低星狀細(xì)胞活化6DLPC激活膠原酶防止膠原累積、促進(jìn)膠原降解7DLPC降低酒精誘導(dǎo)的CYP2E1的活性，防止ALD發(fā)生

Sequentialdevelopmentofalcoholicliverinjuryinbaboonsfedethanolwithanormaldiet01234567CirrhosisSeotakfibrosisPerivenularfibrosis

steatosisNormal++++++++++++++++++年Lieber,C.S.Etal.:Gastroenterology106(1994)152-159SequentialdevelopmentofalcoholicliverinjuryinbaboonsfedethanolwithaPC-richdiet

01234567CirrhosisSeotakfibrosisPerivenularfibrosissteatosisNormal++++++++++++++++++年Lieber,C.S.Etal.:Gastroenterology106(1994)152-159Chwiechoetal.:DrugandAlcoholDependence1993,33:87-93對(duì)酒精誘發(fā)肝損害的小鼠，EPL對(duì)肝臟超氧化物歧化酶(SOD),

過氧化氫酶(CAT)和谷胱甘肽脫氫酶(GSH-R)活性的影響

對(duì)照組

酒精

酒精+EPLSOD

(單位/mg蛋白)

305.4±45.0

245.7±62.7

275.9±61.4

CAT

(rmol/min每mg蛋白)

395.4±42.8

346.4±49.6

374.3±48.0

GSH-R

(nmol/min每mg

蛋白)

559.8±107.9

429.9±79.6

415.1±79.7

每組均為15例，數(shù)值以均值±S.D表示.不同組間顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異見上表所示(p<0.05)。SOD:1-2;CAT:1-2;GSH-R1-2and1-3.

Chwiechoetal.:DrugandAlcoholDependence1993,33:87-93EPL對(duì)血漿ALT,AST和GGT活性的影響

對(duì)照組

酒精

酒精+EPL

ALT

(IU)

14.8±5.5

20.6±2.4

14.7±5.0

AST

(IU)

37.5±9.5

46.4±8.5

40.7±5.9

GGT

(IU)

11.0±5.7

20.2±10.7

14.3±4.3

每組均為15例，數(shù)值以均值±S.D表示.不同組間顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異見上表所示(p<0.05)。ALT:1-2and2-3;AST:1-2;GGT:1-2

2熊去氧膽酸（UDCA）對(duì)酒精性肝炎伴有黃疸或肝內(nèi)膽汁淤積者有一定療效，對(duì)肝細(xì)胞有保護(hù)作用，可降低ALT、GGT等。3前列腺素類似物：二甲基前列腺素E2（DMPGE2）和依尼前列腺素，對(duì)多種毒性因子引起的肝損害均有細(xì)胞保護(hù)作用，能抑制膠原基因表達(dá)，減少膠原沉積，對(duì)星狀細(xì)胞的膠原合成有抑制作用。3．對(duì)抗和改善乙醇代謝的藥物

1）美他多辛膠囊：化學(xué)名稱吡哆醇L-2吡咯烷酮羧酸形成的復(fù)合物，是維生素B6的衍生物。作用：加速酒精的代謝清除，防止酒精引起肝脂變，細(xì)胞膜脂質(zhì)成分改變和氧化還原系統(tǒng)失衡，能改變酒精引起的精神和行為異常。適用于急慢性酒精中毒，酒精性肝病，戒酒綜合征。用量一次0.5g，一日兩次，早晚飯后服用。2）丙基硫脲嘧啶：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，慢性喂養(yǎng)酒精可致代謝亢進(jìn)，切除甲狀腺可減輕代謝亢進(jìn)，降低死亡率。酒精性肝炎常有高代謝、缺氧，可加重中央靜脈周圍肝細(xì)胞損傷。有報(bào)告，一組酒精性肝炎15例服丙基硫脲嘧啶300mg/d，二年后與對(duì)照組153例比較，死亡率明顯降低，但也有一定不良反應(yīng)。丙基硫脲嘧啶每日服300mg，服藥一個(gè)月可改善