藥劑學(xué)第一、二章

藥劑學(xué)第一章

緒論第一節(jié)概述一、藥劑學(xué)的概念藥劑學(xué)(Pharmaceutics)是研究藥物制劑的基本理論、處方設(shè)計(jì)、制備工藝、質(zhì)量控制和合理應(yīng)用的綜合性應(yīng)用技術(shù)科學(xué)。研究對(duì)象——藥物制劑研究內(nèi)容——基本理論、處方設(shè)計(jì)、制備工藝、質(zhì)量控制和合理應(yīng)用學(xué)科性質(zhì)——綜合性應(yīng)用技術(shù)科學(xué)。

劑型(Dosageform)一般來說，用于防病、治病及診斷的藥物粉末或結(jié)晶是不能直接供病人使用的,必須制成適合于病人應(yīng)用的給藥形式，這些為適合于疾病的診斷、治療或預(yù)防的需要而將藥物制備的不同給藥形式，稱為藥物劑型，簡(jiǎn)稱劑型。劑型是集體名詞：片劑、注射劑、軟膏劑等藥物劑型的重要性

1.劑型可改變藥物作用性質(zhì)利凡諾（雷佛奴爾、乳酸依沙吖啶）0.1-0.2%局部涂敷：殺菌；1%注射劑：中期引產(chǎn)硫酸鎂口服：瀉下（獸藥）；5％注射液靜脈滴注：鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痙

2.劑型可改變藥物作用速度速效：注射劑、舌下片、氣霧劑；長效：植入劑、緩控釋制劑

3.劑型可改變藥物毒副作用氨茶堿：治療哮喘，副作用心跳加快。可制成栓劑、緩控釋制劑

4.有些劑型可產(chǎn)生靶向作用脂質(zhì)體、微球、微囊被巨噬細(xì)胞吞噬，集中于肝、腎、肺等器

5.劑型影響藥效發(fā)揮胰島素、鏈霉素制成注射劑，睪丸素制成口腔黏膜片，紅霉素制成腸溶片。二、藥劑學(xué)在藥學(xué)領(lǐng)域中的地位1.轉(zhuǎn)化樞紐的作用現(xiàn)代藥---傳統(tǒng)藥藥物成分、作用機(jī)制---臨床應(yīng)用2.承上啟下的作用藥物→有效成分的研究→成品藥→臨床前

（藥劑學(xué)）研究→臨床應(yīng)用三、藥劑學(xué)的發(fā)展方向與任務(wù)1.藥劑學(xué)基本理論的研究及新技術(shù)的研究與開發(fā)藥劑學(xué)基本理論指藥物制劑的配制理論。如：藥物動(dòng)力學(xué)理論、片劑成型理論、流變學(xué)理論、表面活性劑理論。新劑型的開發(fā)離不開新技術(shù)的應(yīng)用。包括：微囊技術(shù)、固體分散技術(shù)、包合技術(shù)、脂質(zhì)體技術(shù)、包衣技術(shù)、納米技術(shù)。2.新劑型和新制劑的研究與開發(fā)（核心內(nèi)容）藥劑學(xué)本質(zhì)是藥物制劑，藥物制劑以劑型體現(xiàn)。3.新輔料的研究與開發(fā)新輔料是新劑型的基礎(chǔ)。4.制劑新機(jī)械和新設(shè)備的研究與開發(fā)5.中藥新劑型的研究與開發(fā)6.生物技術(shù)藥物制劑的研究與開發(fā)特點(diǎn)：療效顯著、活性強(qiáng)、但分子量大、穩(wěn)定性差。7.藥品的調(diào)劑和合理使用的基礎(chǔ)理論研究與實(shí)踐四、藥劑學(xué)常用術(shù)語（重點(diǎn)）1、藥品：用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理功能并規(guī)定有適應(yīng)證、用法和用量的物質(zhì)。包括：中藥材、中藥飲片、中成藥、化學(xué)原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等。2、藥物：含義較藥品更廣泛，藥品一點(diǎn)是藥物，藥物不一定是藥品3、輔料：生產(chǎn)藥品和調(diào)制方劑時(shí)所用的賦型劑和附加劑。4、劑型：適合于疾病的診斷、治療或預(yù)防的需要而制備的不同給藥形式。（如：散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、注射劑等。）5、制劑：根據(jù)藥物的使用目的和藥物的性質(zhì)不同，可制備適宜的不同劑型。（如：阿司匹林片、胰島素注射液等。）6、醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑：是指醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)本單位的臨床需要，經(jīng)省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)而配置、自用的固定處方制劑。7、方劑：按醫(yī)生處方專門為某一患者調(diào)劑的并指明用法用量的藥劑。8、傳統(tǒng)藥：指各國歷史上流傳下來的藥物，又稱民族藥。我國的傳統(tǒng)藥即為中藥。9、現(xiàn)代藥：指19世紀(jì)以來發(fā)展起來的化學(xué)藥品、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品等。如阿司匹林、青霉素、干擾素等。10、新藥：未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品。已上市藥品改變劑型改變給藥途徑、增加新適應(yīng)證或制成新復(fù)方制劑，亦按新藥管理。11、處方：指醫(yī)療和生產(chǎn)部門用于藥劑調(diào)制的一種重要書面文件，既有法定處方也有醫(yī)師處方。12、處方藥：是必須憑執(zhí)業(yè)醫(yī)師或執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師處方才可調(diào)配、購買并在醫(yī)生指導(dǎo)下使用的藥品。13、非處方藥：是由專家遴選的、不需執(zhí)業(yè)醫(yī)師或執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師處方并經(jīng)過長期臨床實(shí)踐被認(rèn)為患者可以自行判斷、購買和使用并能保證安全的藥品。（OverTheCounter，簡(jiǎn)稱OTC）14、特殊藥品：國家對(duì)麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、放射性藥品，實(shí)行特殊管理。五、藥物劑型的分類（一）按形態(tài)分類1.液體劑型(如芳香水劑、溶液劑、注射劑、合劑、洗劑、搽劑等)2.氣體劑型(如氣霧劑、噴霧劑等)3.固體劑型(如散劑、丸劑、片劑、膜劑等)4.半固體劑型(如軟膏劑、糊劑等)形態(tài)相同的劑型，制備工藝也比較相近。（二）按給藥途徑分類1、經(jīng)胃腸道給藥劑型如散劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液劑、乳劑、混懸劑等。2、非經(jīng)胃腸道給藥劑型（1）注射給藥劑型：如注射劑，包括靜脈、肌肉、皮下、皮內(nèi)和腔內(nèi)。（2）呼吸道給藥劑型：如噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑等。（3）皮膚給藥劑型：如外用溶液劑、洗劑、軟膏劑、硬膏劑、貼劑等（4）粘膜給藥劑型：如滴眼劑、滴鼻劑、眼膏劑、舌下片劑等（5）腔道給藥劑型：如栓劑、氣霧劑、泡騰劑、滴劑及滴丸劑等（三）按分散系統(tǒng)分類1、溶液型（低分子溶液）如溶液劑、糖漿劑、注射劑等2、膠體溶液型（高分子溶液）如膠漿劑、涂膜劑等3、乳劑型如口服乳劑、靜脈乳劑等4、混懸型如混懸劑、合劑、洗劑等5、氣體分散型如氣霧劑6、微粒分散型如微球、微囊、納米囊、脂質(zhì)體等7、固體分散型如片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑等15

分散系統(tǒng)：一種或幾種物質(zhì)(分散相)分散于另一物質(zhì)(分散介質(zhì))所形成的系統(tǒng)。分散相：被分散的物質(zhì)。分散介質(zhì)：容納分散相的物質(zhì)。分散溶解混懸乳化分散161、溶液型藥劑分散相質(zhì)點(diǎn)≦1nm。藥物以分子或離子狀態(tài)分散在分散介質(zhì)中形成的均勻分散體系。分散相與分散介質(zhì)組成的均勻液態(tài)分散系統(tǒng)的藥劑，又稱為低分子溶液或真溶液。屬于均相的熱力學(xué)穩(wěn)定系統(tǒng)。

如：溶液劑、糖漿劑、醑劑、甘油劑、芳香水劑等172、膠體溶液型藥劑分散相質(zhì)點(diǎn)1～100nm。

高分子溶液/親水膠體溶液：高分子藥物分散在分散介質(zhì)中所形成的均勻分散的液體制劑。

溶膠劑/疏水膠體溶液：固體分散在分散介質(zhì)中所形成的不均勻分散系統(tǒng)的液體制劑。高分子膠體溶液是均相的熱力學(xué)穩(wěn)定系統(tǒng)，溶膠則是非均相的熱力學(xué)不穩(wěn)定體系。如：高分子溶液劑、溶膠劑、膠漿劑、涂膜劑等。

183、乳劑型藥劑分散相質(zhì)點(diǎn)0.1～10μm。液體分散相以液滴狀態(tài)分散在液體分散介質(zhì)中組成的非均勻分散系統(tǒng)的液體制劑。液體分散相和液體分散介質(zhì)組成的非均勻分散體系。如：乳劑、靜脈乳劑、部分滴劑、微乳等。

4、混懸型藥劑分散相質(zhì)點(diǎn)0.1～10μm。固體藥物以微粒狀態(tài)分散在分散介質(zhì)中組成的非均勻分散系統(tǒng)的液體制劑。固體分散相和液體分散介質(zhì)組成的非均勻分散體系。如：洗劑、混懸劑等。5、氣體分散型藥劑分散相在氣體分散介質(zhì)中形成的分散體系。如：氣霧劑、粉霧劑等。

20分散系統(tǒng)類型粒子大小特征溶液型低分子溶液/真溶液﹤1nm小分子或離子分散，均勻，熱力學(xué)穩(wěn)定膠體溶液高分子溶液劑/親水膠體溶液1-100nm高分子分散，均勻，穩(wěn)定溶膠劑/疏水膠體溶液1-100nm膠體微粒/分子團(tuán)分散，非均勻，不穩(wěn)定乳劑﹥100nm0.1-10μm液滴分散，非均勻，不穩(wěn)定混懸劑﹥100nm0.1-10μm固體微粒分散，非均勻，不穩(wěn)定第二節(jié)藥品標(biāo)準(zhǔn)一、國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的概念藥品標(biāo)準(zhǔn)是國家對(duì)藥品的質(zhì)量、規(guī)格和檢驗(yàn)方法所作的技術(shù)規(guī)定。國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，是指國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的《中華人民共和國藥典》、藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)和其它藥品標(biāo)準(zhǔn)，其內(nèi)容包括質(zhì)量指標(biāo)、檢驗(yàn)方法以及生產(chǎn)工藝等技術(shù)要求。國家注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn),是指國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)給申請(qǐng)人特定藥品的標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)該藥品的藥品生產(chǎn)企業(yè)必須執(zhí)行該注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。但也是屬于國家藥品標(biāo)準(zhǔn)范疇。二、中華人民共和國藥典藥典（Pharmacopoeia)是一個(gè)國家記載藥品標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)格的法典。由國家藥典委員會(huì)組織編寫、出版，由政府頒布、執(zhí)行。具有法律約束力。藥典收載品種：療效確切、副作用小和質(zhì)量穩(wěn)定的藥品及制劑。包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（含量、熔點(diǎn)、鑒別、雜質(zhì)含量限以及實(shí)驗(yàn)方法,所用試劑等）、制劑通則等。中華人民共和國藥典簡(jiǎn)稱?中國藥典?1953年，第一部?中國藥典?(1953年版）1957年，?中國藥典?(1953年版）增補(bǔ)本1963年，?中國藥典?(1953年版）（分一、二部）1977年，?中國藥典?(1977年版）1985年，?中國藥典?(1985年版）1990年，?中國藥典?(1990年版）1995年，?中國藥典?(1995年版）2000年，?中國藥典?(2000年版）2005年?中國藥典?(2005年版）（分一、二、三部）中華人民共和國藥典2010年版，目前正在實(shí)施的是2010版《中國藥典》。三、國家食品藥品監(jiān)督管理總局標(biāo)準(zhǔn)四、外國藥典據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，世界上已有近40個(gè)國家編制了國家藥典；區(qū)域性藥典和《國際藥典》。美國藥典簡(jiǎn)稱USP《USP34-NF28》英國藥典簡(jiǎn)稱BP《BP2011》日本藥局方簡(jiǎn)稱JP《第十六版改正日本藥局方》歐洲藥典簡(jiǎn)稱EP《EP7.0》國際藥典簡(jiǎn)稱IP是世界衛(wèi)生組織(WHO)綜合世界各國藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制方法而編纂的，但它對(duì)各國無法律約束力，僅作為各國編纂藥典時(shí)的參考標(biāo)準(zhǔn)。第三節(jié)藥品生產(chǎn)、經(jīng)營質(zhì)量管理一、實(shí)施GMP、GSP的目的和意義

GMP是英文GoodManufacturingPractice的縮寫，其中文譯為：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，GMP是藥品生產(chǎn)過程中，用科學(xué)、合理、規(guī)范化的條件和方法來保證生產(chǎn)優(yōu)良藥品的一整套系統(tǒng)的、科學(xué)的管理規(guī)范，是藥品生產(chǎn)和管理的基本準(zhǔn)則。適用于藥品制劑生產(chǎn)的全過程、原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序。也是新建和改建醫(yī)藥企業(yè)的依據(jù)。推行和實(shí)施GMP認(rèn)證制度是我國醫(yī)藥企業(yè)的必由之路。

GSP是英文GoodSupplyPractice縮寫，其中文譯為藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范。它是指在藥品流通過程中，針對(duì)計(jì)劃采購、購進(jìn)驗(yàn)收、儲(chǔ)存、銷售及售后服務(wù)等環(huán)節(jié)而制定的保證藥品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一項(xiàng)管理制度。其核心是通過嚴(yán)格的管理制度來約束企業(yè)的行為，對(duì)藥品經(jīng)營全過程進(jìn)行質(zhì)量控制，保證向用戶提供優(yōu)質(zhì)的藥品。意義：1、實(shí)施GMP\GSP是貫徹執(zhí)行國家有關(guān)法律法規(guī)的需要2、實(shí)施GMP\GSP是藥品經(jīng)營企業(yè)參與市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的需要3、實(shí)施GMP\GSP是提高藥品經(jīng)營企業(yè)質(zhì)量管理水平的需要4、實(shí)施GMP\GSP是整頓和規(guī)范我國醫(yī)藥市場(chǎng)混亂局面的需要5、實(shí)施GMP\GSP是應(yīng)對(duì)入世挑戰(zhàn)的需要,與國際接軌二、我國GMP、GSP的認(rèn)證制度（有效期5年）基本程序：1.申請(qǐng)與審查2.現(xiàn)場(chǎng)檢查3.審批與發(fā)證4.跟蹤檢查第二章液體制劑第一節(jié)概述一、液體制劑：將藥物以不同的分散方法和分散程度分散在適宜的分散介質(zhì)中制成的可供內(nèi)服或外用的液態(tài)制劑。

藥物:固體\液體\氣體分散方法:溶解\膠溶\乳化\混懸分散程度:離子\分子\膠粒\液滴\微粒二、液體制劑的特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：分散度大，吸收快，迅速發(fā)揮療效；給藥途徑多：內(nèi)服、注射、外用；易于分劑量，服用方便；能減少藥物的刺激性；能提高生物利用度。缺點(diǎn)：化學(xué)穩(wěn)定性不好，使藥效降低甚至失效；體積較大，攜帶、運(yùn)輸、儲(chǔ)存不便；水介質(zhì)液體制劑易霉變，需加防腐劑；非均勻分散的液體制劑，物理穩(wěn)定性不好。三、液體制劑的分類(一)按分散系統(tǒng)分類1.均相（單相）液體制劑（真溶液）：藥物以分子或離子狀態(tài)均勻分散的澄明溶液，屬熱力學(xué)穩(wěn)定體系。包括低分子溶液劑、高分子溶液劑（親液膠體）。2.非均相（多相）液體制劑：藥物以微?；蛞旱蔚男问椒稚⒃谝后w分散介質(zhì)中，藥物與分散介質(zhì)之間有界面存在，屬熱力學(xué)不穩(wěn)定體系。（1）溶膠劑（疏液膠體）：難溶性藥物以膠體狀態(tài)分散……

（2）乳劑：難溶性藥物以液滴狀態(tài)分散……

（3）混懸劑：難溶性藥物以微粒狀態(tài)分散……(二)按給藥途徑與應(yīng)用方法分類1.內(nèi)服液體制劑：合劑、糖漿劑、溶液劑、乳劑、混懸劑、滴劑等。2.外用液體制劑：（1）皮膚：如洗劑、搽劑等。（2）五官科：如洗耳劑、滴鼻劑、含漱劑等。（3）直腸、陰道、尿道：如灌腸劑、灌洗劑等。3.注射液體制劑：溶液劑、乳劑、混懸劑等。四、液體制劑的質(zhì)量要求均相液體制劑應(yīng)澄明，非均相液體制劑的粒子小而分散均勻；濃度準(zhǔn)確、穩(wěn)定、久貯不變；內(nèi)服液體制劑應(yīng)外觀好、適口，外用的應(yīng)無刺激性；應(yīng)具有一定的防腐能力；包裝容器適宜，便于患者攜帶和使用。第二節(jié)液體制劑的溶劑和附加劑一、液體制劑常用溶劑有良好的溶解性或分散性；穩(wěn)定，不與藥物或附加劑發(fā)生反應(yīng)；不影響藥效和含量測(cè)定；毒性小，無刺激性，無不適的味道。藥物在溶劑中溶解度的大小取決于藥物的性質(zhì)和溶劑的極性大小——相似相溶原理。按介電常數(shù)（ε）大小分為極性溶劑、半極性溶劑和非極性溶劑。（一）極性溶劑純水——飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法等制得的供藥用的水。能溶解大多數(shù)無機(jī)鹽、生物堿、苷類、糖類、樹膠、鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)等。水中的藥物不穩(wěn)定，易霉變，不能久置。甘油——粘稠無色透明，有甜味，毒性小，能與水、醇混溶。對(duì)皮膚有潤濕、滋潤、延長藥效等作用、30%以上可防腐?？晒﹥?nèi)服，但常用于外用。二甲基亞砜（DMSO）——溶解范圍廣，有“萬能溶劑”之稱。促進(jìn)藥物在皮膚和粘膜上的滲透，主要用于皮膚科藥劑，但對(duì)皮膚有輕度刺激性，不能口服。（二）半極性溶劑乙醇——能溶解大部分有機(jī)藥物和藥材中的有效成分，20%以上有防腐作用，有一定的生理作用，易揮發(fā)，易燃。丙二醇——藥用為1,2-丙二醇，與甘油性質(zhì)相似，水中加入一定比例的丙二醇能延緩藥物的水解，有促滲透作用?？勺鲀?nèi)服和肌內(nèi)注射的溶劑，但因辛辣味和價(jià)格較貴，應(yīng)用受到限制。（齊二藥假藥案，用二甘醇假冒丙二醇）。聚乙二醇（PEG）——分子量700以下為液體，性質(zhì)穩(wěn)定，能溶解許多水溶性和水不溶性藥物，對(duì)易水解藥物有穩(wěn)定作用，兼具保濕作用。常用于外用，如搽劑。（三）非極性溶劑脂肪油——常用有花生油、大豆油、橄欖油、麻油、棉籽油等植物油，溶解脂溶性藥物如激素、揮發(fā)油、芳香族藥物等，易酸敗和發(fā)生皂化反應(yīng)，多外用。液體石蠟——易氧化產(chǎn)生臭味，有潤腸通便作用，可作口服制劑和搽劑的溶劑。乙酸乙酯——有揮發(fā)性和可燃性，易氧化、變色。作搽劑的溶劑。（四）復(fù)合溶劑兩種或兩種以上溶劑混溶后的溶劑。復(fù)合溶劑可提高藥物的溶解度。藥劑中最常用的是水與一些極性溶劑如乙醇、丙二醇、甘油、PEG等的混合體系；也有其它溶劑混合使用，如苯甲酸芐酯與植物油，油酸乙酯與乙醇，二甲基乙酰胺與水等。二、液體制劑的防腐（一）防腐的重要性液體制劑特別是含糖類、蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)的水溶液，易引起微生物的滋長繁殖。污染微生物會(huì)嚴(yán)重影響制劑質(zhì)量，產(chǎn)生的毒素有害于人體?！端幍洹芬?guī)定：口服藥品1g或1ml不得檢出大腸埃希菌；液體制劑1ml含細(xì)菌數(shù)不得超過100個(gè)，霉菌、酵母菌不超過100個(gè)；外用藥品1g或1ml不得檢出銅綠假單胞菌和金葡球菌。（二）防腐措施防止污染；添加防腐劑；優(yōu)良防腐劑的要求：在抑菌濃度對(duì)人體無害；溶解度較大；不影響制劑的理化性質(zhì)和藥理作用；不受制劑中藥物影響；對(duì)大多數(shù)微生物有強(qiáng)的抑制作用；穩(wěn)定性好。（三）常用防腐劑1.羥苯烷基酯類（尼泊金類）——適于酸性、中性溶液；2.苯甲酸及其鹽——最適pH是4；3.山梨酸及其鹽——最適pH是4；4.苯扎溴銨（新潔爾滅）——陽離子表面活性劑，酸、堿中都穩(wěn)定，作防腐劑濃度0.02%~0.2%；5.醋酸氯己定（醋酸洗必泰）——廣譜殺菌劑;6.其它：桉葉油、薄荷油等。三、液體制劑的矯味與著色（一）矯味劑：1.甜味劑——天然：蔗糖、木糖醇、甜菊苷；合成：糖精鈉、阿斯巴甜；2.芳香劑——天然：薄荷油；人造：香精；3.膠漿劑——天然：瓊脂、明膠、阿拉伯膠；半合成：羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素；4.泡騰劑——弱酸：枸櫞酸、酒石酸；弱堿：碳酸氫鈉、碳酸鈉。5.化學(xué)調(diào)味劑——谷氨酸鈉（二）著色劑著色劑又稱色素，分為天然色素和人工色素兩類?？诜苿┑闹珓┍仨殲槭秤蒙亍?.天然色素——可做食品和口服藥的著色劑。紅：蘇木、甜菜紅、胭脂紅等；黃：姜黃、胡蘿卜素等；藍(lán)：松葉蘭、烏飯樹葉；綠：葉綠酸銅鈉鹽；棕：焦糖等；礦物性色素有氧化鐵（棕紅色）等。2.合成色素——大多毒性較大，用量不宜過多。我國批準(zhǔn)的內(nèi)服合成色素有莧菜紅、檸檬黃、胭脂紅、胭脂藍(lán)和日落黃。四、表面活性劑一、概述（一）幾個(gè)概念界面：是指物質(zhì)的相與相之間的交界面。相是指物理和化學(xué)性質(zhì)均勻的連續(xù)體系，有固、液、氣三相。有：液/液（如乳劑）、液/氣（如氣霧劑）、固/氣（如散劑）、固/液（如混懸劑）、固/固界面等。表面：兩相中有一項(xiàng)是氣體的界面。氣/固表面、氣/液表面。表面張力（氣/液）：液體表面的分子四周受力不對(duì)稱，受垂直于表面向內(nèi)的吸引力較大，因此產(chǎn)生了一種使表面分子向內(nèi)運(yùn)動(dòng)的趨勢(shì)，使表面自動(dòng)收縮至最小面積，這種力就稱為表面張力，σ。當(dāng)一滴單一成分的液體在恒溫、恒壓條件下達(dá)平衡時(shí)，總是呈球狀，即具有最小的表面積。水溶液的表面張力因溶質(zhì)不同而改變，如無機(jī)鹽可使水的表面張力增加，低級(jí)醇則使水的表面張力下降，肥皂可使水的表面張力顯著下降。表面活性：溶質(zhì)使溶劑表面張力降低的性質(zhì)。由于水是最常用的溶劑，故通常稱有表面活性均是指對(duì)水而言的。具有表面活性的物質(zhì)稱為表面活性物質(zhì)，表面活性劑都是表面活性物質(zhì)，反之不成立。（二）表面活性劑定義：分子中同時(shí)具有親水和親油基團(tuán)（兩親性），具有很強(qiáng)的表面活性，能使液體的表面張力顯著下降的物質(zhì)。結(jié)構(gòu)特征：一般由非極性烴鏈和極性基團(tuán)組成。烴鏈長度一般在8C以上；極性基團(tuán)可以是解離的基團(tuán)（如羧基、磺酸基、硫酸基、磷酸基、氨基及它們的鹽），也可以是不解離的親水基團(tuán)（如羥基、酰胺基、醚鍵等）。表面活性劑具有增溶、乳化、潤濕、去污、殺菌、消泡或起泡等應(yīng)用性質(zhì)。按解離性質(zhì)分：陰離子型表活離子型表面活性劑陽離子型表活兩性離子型表活非離子型表面活性劑二、表面活性劑的分類（一）陰離子型表活陰離子型表活的親水部分是能夠解離成陰離子的基團(tuán)。1.高級(jí)脂肪酸鹽（皂類）：通式為(RCOO-)nMn+。脂肪酸烴鏈R一般在C11~C17之間，以硬脂酸、油酸、月桂酸較常見。根據(jù)M的不同可分為一價(jià)皂（如鈉、鉀、銨）、多價(jià)皂（如鈣、鎂、鋅、鋁）。

具有良好的乳化性能，但易被酸、鈣、鎂鹽或電解質(zhì)破壞，一般只用于外用制劑。2.硫酸化物：主要包括硫酸化油和高級(jí)脂肪醇硫酸酯類，通式為ROSO3-M+，其中脂肪烴鏈R在C12~C18。（1）硫酸化油：代表是硫酸化蓖麻油，俗稱土耳其紅油，去污劑和潤濕劑。（2）高級(jí)脂肪醇硫酸酯類：最常用十二烷基硫酸鈉[sodiumdodecylsulfate，(SDS)，又稱月桂基硫酸鈉sodiumlaurylsulfate，(SLS)]等。乳化性能很強(qiáng)，較皂類穩(wěn)定，但與高分子陽離子藥物發(fā)生作用沉淀，對(duì)粘膜有刺激性，主要用于外用軟膏。3.磺酸化物：主要包括脂肪族磺酸化物和芳香族磺酸化物，通式分別是RSO3-M+和RC6H5SO3-M+。

常用：二辛基琥珀酸磺酸鈉（阿洛索-OT）—用作潤濕劑及軟膏用的乳化劑。十二烷基苯磺酸鈉—滲透力強(qiáng)，去污力強(qiáng)，為優(yōu)良洗滌劑。

十二烷基磺酸鈉（sodiumdodecylsulfonate，簡(jiǎn)寫亦為SDS），與十二烷基硫酸鈉縮寫相同，但前者很少用。常見的錯(cuò)誤是將十二烷基硫酸鈉說成是十二烷基磺酸鈉。（二）陽離子型表活陽離子型表活的親水部分是能夠解離成陽離子的基團(tuán)。多為[R4N]+X-，季銨化物。水溶性大，在酸、堿中較穩(wěn)定，有良好的表面活性作用和殺菌作用。主要有苯扎氯銨（潔爾滅）和苯扎溴銨（新潔爾滅）等。新潔爾滅：淡黃澄明，有特臭，無刺激性，對(duì)金屬、橡膠、塑料無腐蝕作用，耐熱壓。水溶液殺菌力強(qiáng)。常用濃度：新潔爾滅外科手術(shù)消毒0.05~0.1％浸泡5分鐘；皮膚消毒0.1％；粘膜消毒0.01~0.05％；器械\橡膠品消毒0.1％煮15分鐘浸30分鐘滴眼殺菌0.01~0.02％（三）兩性離子型表活

同時(shí)具有可解離成帶正、負(fù)電荷的基團(tuán)，在不同pH介質(zhì)中可表現(xiàn)出陽離子或陰離子表活的性質(zhì)。1.天然的：卵磷脂，主要來源是大豆和蛋黃，所以分為豆磷脂和蛋磷脂。毒性極小，是制備注射用乳劑和脂質(zhì)體的主要輔料。磷酸基季銨2.合成的氨基酸型：RN+H2CH2CH2COO-

在等電點(diǎn)時(shí)親水性減弱并可能沉淀。

甜菜堿型：

在各個(gè)pH范圍均易溶，等電點(diǎn)也無沉淀。

共同特點(diǎn)：陰離子－羧基陽離子－胺基或季胺基（四）非離子型表活構(gòu)成親水基團(tuán)是在水中不解離的羥基（-OH）或醚鍵（-O-），構(gòu)成親油基團(tuán)的是長鏈脂肪酸或脂肪醇以及烷基或芳香基等，它們以酯鍵或醚鍵與親水基結(jié)合。根據(jù)親水基不同分為：甘油酯類、多元醇類和聚氧乙烯類。特點(diǎn)：毒性低，不解離，不受pH值影響，能與大多數(shù)藥物配伍，廣泛應(yīng)用于外用、口服制劑和注射劑，個(gè)別品種可用于靜脈注射劑。脂肪酸甘油酯：主要用作W/O型輔助乳化劑脂肪酸山梨坦（司盤、Span）：HLB值：1.8～8.6W/O型乳化劑聚山梨酯（吐溫、Tween)：HLB值：﹥8增溶劑、潤濕劑、O/W型乳化劑聚氧乙烯脂肪酸酯（賣澤、Myrij）聚氧乙烯脂肪醇醚（芐澤、Brij）：HLB值較高，作增溶劑、O/W型乳化劑聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物（泊洛沙姆、Poloxamer）商品名為普流羅尼克（Pluronic）Poloxamer188系O/W型乳化劑，可用于靜脈乳劑

特點(diǎn)：無毒、無抗原性、無致敏性、無刺激性、不溶血，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。用途：乳化劑、潤濕劑、分散劑、食品添加劑、化妝品輔助劑等。是目前能用于靜脈注射乳劑的極少數(shù)合成乳化劑之一，用其制備的乳劑能耐受熱壓滅菌和低溫冰凍而不改變其物理穩(wěn)定性。三、表面活性劑的性質(zhì)表面活性劑的膠束親水親油平衡值克氏點(diǎn)曇點(diǎn)表面活性劑的復(fù)配表面活性劑的生物學(xué)性質(zhì)1.表面活性劑的膠束當(dāng)表面活性劑在溶液中的正吸附達(dá)到飽和后繼續(xù)加入表活，則轉(zhuǎn)入溶液中，由于水分子對(duì)表活疏水基團(tuán)的排斥作用，導(dǎo)致疏水基團(tuán)相互聚集，形成疏水基團(tuán)向內(nèi)、親水基團(tuán)向外，大小在膠體粒子范圍（1~100nm）穩(wěn)定分散的膠束（micell）。膠束臨界膠束濃度（CMC）：表面活性劑分子締合形成膠束的最低濃度。規(guī)律：具有相同親水基的表活，疏水基團(tuán)越大，越易形成膠束，CMC越小。（如表3-6中從辛烷基到十八烷基硫酸鈉的CMC值變化）CMC與結(jié)構(gòu)、組成、溫度、溶液pH值、電解質(zhì)有關(guān)。CMC濃度測(cè)定當(dāng)表活的濃度達(dá)到CMC時(shí)，溶液的物理性質(zhì)發(fā)生急劇變化，利用這種突變來推測(cè)CMC。膠束的結(jié)構(gòu)在一定濃度范圍內(nèi)，膠束成球形結(jié)構(gòu)；隨著溶液中表活濃度增加（20%以上），轉(zhuǎn)變?yōu)榘魻罨蚴鵂罱Y(jié)構(gòu)；濃度更大時(shí)，膠束合并為層狀或板狀結(jié)構(gòu)。如有大量非極性溶劑存在，疏水基團(tuán)也比較強(qiáng)，則可形成反向膠束，即親水基團(tuán)向內(nèi)，疏水基團(tuán)向外。2.親水親油平衡值表活中親水基團(tuán)和疏水基團(tuán)對(duì)油和水的綜合親和力稱為親水親油平衡值（HLB）。格里芬（Griffin）于1949年提出。HLB值范圍限定在0~40，將完全非極性的石蠟的HLB值定為0，將親水性極強(qiáng)的十二烷基硫酸鈉（SDS）的HLB值定為40。其中非離子表活的HLB范圍為0~20，將完全親水的聚氧乙烯的HLB值定為20。不同HLB值的表活有不同的應(yīng)用：

HLB在15~18，用作增溶劑；

HLB在13~16，用作去污劑；

HLB在8~16，用作O/W型乳化劑；

HLB在7~9，用作潤濕劑；

HLB在3~8，用作W/O型乳化劑；

HLB在1~3，用作消泡劑。HLB值的理論計(jì)算方法把HLB值看成是分子中各種結(jié)構(gòu)基團(tuán)貢獻(xiàn)的總和，每個(gè)基團(tuán)對(duì)HLB的貢獻(xiàn)可用數(shù)值表示，稱為HLB基團(tuán)數(shù)。用下列的經(jīng)驗(yàn)公式來計(jì)算總的HLB值：該公式計(jì)算值與實(shí)測(cè)值有很好的一致性。經(jīng)驗(yàn)方法判斷

HLB=Σ(親水基團(tuán)HLB數(shù))-Σ(疏水基團(tuán)HLB數(shù))+7水溶液外觀不分散不良分散攪拌后乳液狀分散穩(wěn)定乳液狀分散半透明至透明透明液HLB值1~43~66~88~1010~1313~20不同表活混合后HLB值的計(jì)算方法

求未知表活的HLB值。例如用45％某種未知表活和55％吐溫60（HLB＝14.9）組成的復(fù)合乳化劑乳化硅油取得最佳效果，查得硅油乳化所需HLB＝10.5，根據(jù)上式有：

用司盤80（HLB=4.3）和聚山梨酯20（HLB=16.7）制備HLB值為9.5的混合乳化劑100g，問兩者應(yīng)各用多少克？10.5=(HLB新×0.45）+（14.9×0.55）3.克氏點(diǎn)

離子型表活在水中的溶解度隨溫度升高而增大，當(dāng)溫度升高至某一點(diǎn)時(shí)，其溶解度急劇升高，該溫度稱為克氏點(diǎn)（KrafftPoint），相對(duì)應(yīng)的溶解度即為該離子型表活的CMC?？耸宵c(diǎn)是離子型表活的特征值，只有在溫度高于克氏點(diǎn)時(shí)表活才能有效地發(fā)揮作用。十二烷基硫酸鈉和十二烷基磺酸鈉的克氏點(diǎn)分別為28℃和70℃，后者在RT時(shí)的表面活性不夠理想。4.

曇點(diǎn)對(duì)于含有聚氧乙烯基的非離子型表活，當(dāng)溫度上升到某一點(diǎn)時(shí)，其溶解度急劇下降而析出，溶液出現(xiàn)混濁，冷后又可恢復(fù)澄明，這一現(xiàn)象稱為起曇或起濁，此時(shí)的溫度稱為曇點(diǎn)或濁點(diǎn)（CloudPoint）。起曇（濁）原因：非離子型表活結(jié)構(gòu)中的聚氧乙烯基與水之間發(fā)生氫鍵絡(luò)合而呈溶解狀態(tài)，這種氫鍵絡(luò)合很不穩(wěn)定，當(dāng)溫度升高至某一點(diǎn)時(shí)，氫鍵斷裂，增溶能力下降，表活溶解度急劇下降并析出，就出現(xiàn)了起曇現(xiàn)象。表面活性劑不同，曇點(diǎn)不同；在聚氧乙烯鏈相同時(shí)，碳?xì)滏溤介L，曇點(diǎn)越低；在碳?xì)滏滈L度相同時(shí)，聚氧乙烯鏈越長則曇點(diǎn)越高。大多數(shù)表活的曇點(diǎn)在70~100℃。有些含聚氧乙烯基的非離子型表活在常壓下觀察不到起曇現(xiàn)象：如PluronicF68，因極易溶于水，即使達(dá)到沸點(diǎn)時(shí)也無起曇現(xiàn)象。如果制劑中含有能起曇的表活，在加熱或滅菌時(shí)應(yīng)特別注意。5.表面活性劑的復(fù)配

表活相互間或與其他化合物的配合使用稱為復(fù)配。（1）中性無機(jī)鹽在離子型表活中加入中性無機(jī)鹽，其濃度越高，反離子結(jié)合率越高，表活的CMC降低越顯著，從而增加了膠束數(shù)量，烴核總體積增加，增加了非極性物質(zhì)的增溶量；相反，由于膠束柵狀層分子間的電斥力減小，分子排列更緊密，減少了極性物質(zhì)的有效增溶空間，故對(duì)極性物質(zhì)的增溶量降低。對(duì)非離子型表活影響較小。（2）有機(jī)添加劑中鏈脂肪醇（C6~C12）和一些多元醇可與表活形成混合膠束，烴核體積增大，對(duì)非極性物質(zhì)的增溶量增加；相反，一些短鏈醇（C1~C6）不僅不能形成混合膠束，還破壞膠束的形成。極性物質(zhì)如尿素、N-甲基乙酰胺等會(huì)提高表活的CMC，因其與水分子競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，且增加了表活的溶解度，影響膠束形成。（3）水溶性高分子化合物明膠、聚乙烯醇（PVA）、PEG等水溶性高分子能吸附表活分子，減少溶液中游離的表活分子數(shù)量，提高CMC；陽離子表活與含羧基的CMC-Na、海藻酸鈉等生成不溶性復(fù)凝聚物；陰離子表活與含氨基的殼聚糖等同樣會(huì)生成不溶性沉淀。在含有高分子的溶液中，一旦表活形成膠束，其增溶效果卻顯著增強(qiáng)，這可能是兩者疏水部分的相互結(jié)合是膠束烴核增大，也可能是表活與高分子形成復(fù)合物。（4）表活混合體系同系物混合——表面活性介于兩者之間且更趨于活性較高的組分，混合后的CMC與摩爾比不成線性關(guān)系。非離子型表活與離子型表活混合——易形成混合膠束（協(xié)同作用），CMC介于兩者之間或比兩者都低。陽離子表活與陰離子表活混合——適當(dāng)?shù)谋壤?、適當(dāng)?shù)姆椒ㄅ湮榈年庪x子表活與陽離子表活可形成具有很高表活的復(fù)合物；但隨意混合會(huì)由于靜電中和而沉淀出來。6.表活的生物學(xué)性質(zhì)（1）表活對(duì)藥物吸收的影響表活的存在可能增進(jìn)也可能降低藥物的吸收，與多種因素有關(guān)，如藥物在膠束中的擴(kuò)散、生物膜的通透性、對(duì)胃排空速率的影響等，很難預(yù)測(cè)。若藥物被增溶在膠束內(nèi)核中，并可順利從膠束中擴(kuò)散或膠束能迅速與胃腸粘膜融合，就能增加吸收。若表活能溶解胃腸粘膜脂質(zhì)，增加上皮細(xì)胞通透性，可改善吸收。SDS有此效果，但長期的脂質(zhì)損失會(huì)造成粘膜損害。（2）表活與蛋白質(zhì)相互作用蛋白質(zhì)分子中氨基酸的羧基在堿性pH下發(fā)生解離而帶負(fù)電荷，氨基在酸性pH下發(fā)生解離而帶正電荷，因此陽離子或陰離子表活可與蛋白質(zhì)的羧基或氨基發(fā)生靜電結(jié)合。表活還可能破壞蛋白質(zhì)的二級(jí)結(jié)構(gòu)，使蛋白質(zhì)變性。（3）表活的毒性陽離子＞陰離子＞非離子；表活口服毒性不大，靜注毒性遠(yuǎn)大于口服，而且有強(qiáng)烈的溶血作用。溶血性：非離子＜陽離子、陰離子吐溫類溶血性最小，吐溫80﹤吐溫40﹤吐溫60﹤吐溫20，但吐溫80仍只能用于肌注。泊洛沙姆188是唯一可靜注的合成表活，小鼠可耐受靜注10ml10%的泊洛沙姆188。（4）表活的刺激性長期或高濃度使用可能出現(xiàn)皮膚或粘膜損害。四、表面活性劑的應(yīng)用增溶劑