神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療進(jìn)展

神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療進(jìn)展張玉賢;劉潔【期刊名稱】《藥品評價(jià)》【年(卷),期】2012(000)033【總頁數(shù)】4頁(P31-34)【關(guān)鍵詞】神經(jīng)膠質(zhì)瘤;手術(shù)治療;放射治療;基因治療【作者】張玉賢;劉潔【作者單位】天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科;天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科【正文語種】中文【中圖分類】R739.4神經(jīng)膠質(zhì)瘤亦稱膠質(zhì)細(xì)胞瘤，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的一種惡性腫瘤，來源于神經(jīng)上皮占全部顱內(nèi)腫瘤的40%～50%，具有高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高病死率和低治愈率的特點(diǎn)[1]。根據(jù)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的分化情況分為星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、髓母細(xì)胞瘤和多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等，其生長特點(diǎn)為浸潤性生長，與正常腦組織無明顯界限，多數(shù)不限于一個(gè)腦葉，向腦組織外呈指狀深入破壞腦組織。神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療以手術(shù)為主，但由于其分化差、增殖快、侵襲性強(qiáng)，目前的手術(shù)方式還無法完全切除腫瘤，一般都主張綜合治療。手術(shù)后放療和化療是普遍接受的治療方法，然而腫瘤細(xì)胞對放療的輻射耐受性可能造成殘余病灶再次復(fù)發(fā)[2]。此外，由于血腦屏障、腫瘤組織內(nèi)及周邊水腫腦組織間隙靜水壓較高等因素導(dǎo)致腫瘤內(nèi)化療藥物的有效濃度較低[3]。另外，腫瘤耐藥性的產(chǎn)生、全身用藥的不良反應(yīng)等因素均對化療的治療效果造成影響。為了提高膠質(zhì)瘤的治療效果，人們從膠質(zhì)瘤的分子發(fā)病機(jī)制到新的臨床治療手段做了大量的工作。本文就近年來神經(jīng)膠質(zhì)瘤治療方面的研究作一綜述。手術(shù)治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療方法目前采用最多的仍是外科手術(shù)治療，而且手術(shù)切除的程度與病人預(yù)后情況密切相關(guān)。大量的證據(jù)表明，安全地最大限度地切除腫瘤能夠獲得良好的治療效果[4]。顯微手術(shù)治療顯微手術(shù)是先從瘤內(nèi)吸除腫瘤，逐漸向瘤外至腦水腫帶或正常為神經(jīng)膠質(zhì)瘤手術(shù)的常規(guī)手段[5]。胡成功等[635MRI82113l神經(jīng)導(dǎo)航手術(shù)治療神經(jīng)導(dǎo)航手術(shù)治療是指外科醫(yī)生在神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)的引導(dǎo)下MRI術(shù)中熒光實(shí)時(shí)導(dǎo)航下膠質(zhì)瘤切除術(shù)實(shí)時(shí)熒光導(dǎo)航術(shù)前或術(shù)中介入可產(chǎn)生熒光的物質(zhì)，這些物質(zhì)通過血流聚集在腫瘤部位，應(yīng)用熒光手術(shù)顯微鏡便可確定腫瘤所5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)和血卟啉衍生物(HpD)。5-ALA是血紅蛋白代謝中的一種前體物質(zhì)，給入機(jī)體后腫瘤細(xì)胞可選擇性攝取，轉(zhuǎn)化為原卟啉Ⅸ，原卟啉Ⅸ可在激發(fā)光源下產(chǎn)生熒光，顯示腫瘤所在位置；HpD術(shù)中可直接在激發(fā)光源下產(chǎn)生熒光，顯示腫瘤所在位置。DíezValle等[9]利用熒5-ALA361009766%MRI83.3%98%以上的腫瘤組織被切除，平均99.8108.2%。放射治療放療在膠質(zhì)瘤的治療中有重要作用，能夠增加治愈率和延長無疾病進(jìn)展生存期。常規(guī)放射治療常規(guī)放射治療(conventionalradiotherapv，CRT)因能夠在較60Gy45Gy[10]。立體定向放射治療立體定向放射治療(SRT)借助于立體定向裝置和影像設(shè)備準(zhǔn)γγX區(qū)內(nèi)及靶區(qū)附近劑量分布不均勻的特點(diǎn)。研究表明，分次照射的立體定向放射技術(shù)(SRT)與單次大劑量立體定向的放射外科技術(shù)(SRS)治療復(fù)發(fā)性高級別星形膠質(zhì)瘤的中位生存率之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是SRT組患者的腫瘤體積較大，而放射性壞死的發(fā)生率比較低，因此對于體積較大的腫瘤放療建議采取SRT[11]。適形放療和精確放療 近年來隨著放療技術(shù)及影像技術(shù)的進(jìn)步，三維適形放療三維調(diào)強(qiáng)放療以及影像引導(dǎo)放療可大大減少正常組織的受照劑量，為照射更高的劑量提供了技術(shù)保證。適形放療的特點(diǎn)是在射束方向上，照射野的形狀與靶區(qū)的形狀一致；調(diào)強(qiáng)適形放療除了具備適形放療的特點(diǎn)外，還要求每一個(gè)射野內(nèi)諸點(diǎn)的輸出劑量率能按要求的方式進(jìn)行調(diào)整，使靶區(qū)內(nèi)及靶區(qū)表面的劑量處處相等[12]。采用較高照射劑量的適形放療技術(shù)，不但相對提高了照射劑量，更大限度地殺滅了腫瘤細(xì)胞，而且更好地保護(hù)了腫瘤周圍正常組織，提高了患者的生存質(zhì)量和生存時(shí)間，減少并發(fā)癥。精確放療由于射野內(nèi)包含的正常組織相對較少，對于放療后復(fù)發(fā)的患者再程放療時(shí)，精確放療與常規(guī)放療相比具有一定的優(yōu)越性。間質(zhì)內(nèi)放療間質(zhì)內(nèi)放療是膠質(zhì)瘤放療的又一大進(jìn)步，它是指術(shù)中膠質(zhì)瘤大部到治療的目的。對于直徑＜5cm擇的綜合治療腦重要功能區(qū)膠質(zhì)瘤的有效方法?；瘜W(xué)治療由于神經(jīng)膠質(zhì)瘤的異質(zhì)性、耐藥性及血腦屏障等因素，傳統(tǒng)化療藥物(卡莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、順鉑和環(huán)磷酰胺等)的治療效果均不理想，近年來常用的新藥福莫司汀(Fotemustine，F(xiàn)CNU)和替莫唑胺(Temozolomide，TMZ)。其中TMZ不良反應(yīng)小，長時(shí)間用藥耐受性好，已成為治療膠質(zhì)瘤的有效藥物之一[14]。放療后聯(lián)合化療TMZTMZRT[16]研究提示，間斷給藥的TMZTolche[17Perry[18TMZ的選擇。聯(lián)合化療臨床證據(jù)表明，順鉑和TMZTO6-甲基鳥嘌呤-DNA(MGMT)而有協(xié)調(diào)抗腫瘤的作用。Zustovich[19]研究提TMZTMZβ(IFN-β)MGMTTMZ[20IFN-β+TMZ+RTTMZ+RT能進(jìn)一步改善惡性膠質(zhì)瘤的臨床預(yù)后。多元分析顯示，TMZ+IFN-βTMZ)耐藥的主要機(jī)制之一，MGMTTMZO6-芐基鳥嘌呤(O6-BGMGMTMGMT，TMZ化療敏感性，繼而增加療效。Quinn[21]研究結(jié)果表明，TMZO6-BGTMZTMZTMZ基因治療目前，研究最多的基因治療方案包括自殺基因治療、反義癌基因治療、抑癌基因治療和免疫基因治療等。自殺基因治療自殺基因(suicidegene)是一類藥物代謝基因，如果將該基因胞毒性產(chǎn)物，殺死腫瘤細(xì)胞。自殺基因治療在諸多基因療法中起步最早[22],且由于具“旁觀者效應(yīng)”(即將少量自殺基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞與未轉(zhuǎn)基因的腫瘤細(xì)胞一起培養(yǎng)，作為旁觀者的未轉(zhuǎn)基因細(xì)胞也被殺死的效應(yīng))，使得這種療法得到的期望較高。目前自殺基因療法主要包括單純皰疹病毒Ⅰ型胸苷激酶/丙氧鳥苷(HSV1-TK/GCV)組合、帶狀皰疹病毒胸腺嘧啶激酶/阿糖甲氧基嘌呤(VZV-TK/Ara-M)組合、胞嘧啶脫氨酶/5-氟胞嘧啶(CD/5-FC/CB1954(NTR/CB1954)組合等[23]。DNAmRNA生長因子的分泌或封閉其受體。目前，多藥耐藥(multidrugresistant，MDR)相關(guān)的反義基因治療得到重視。MDRMDRmRNA性。P53、P16、PTENP21P53P53P53體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均顯示可增強(qiáng)療效。免疫基因治療免疫基因治療是將某些細(xì)胞因子相關(guān)基因轉(zhuǎn)染腫瘤細(xì)胞或者免疫效應(yīng)細(xì)胞，提高腫瘤細(xì)胞的免疫原性或者免疫效應(yīng)細(xì)胞的細(xì)胞活性，增加機(jī)體對調(diào)節(jié)增強(qiáng)抗原識別能力的主要組織相容性復(fù)合物(MHC)的基因療法和共刺激分子基因療法等。這些方法的應(yīng)用途徑有兩大類:一類是直接體內(nèi)應(yīng)用的方法，主要是指直接注射重組有細(xì)胞因子的基因表達(dá)載體，目前已證實(shí)有效的細(xì)胞因子有 IL-2IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、TNF-α、G-CSF及GM-CSF等；另外一類是間接體內(nèi)應(yīng)用的方法，如將體外基因轉(zhuǎn)染的抗原提呈細(xì)胞行體內(nèi)回輸或接種治療等?？鼓[瘤血管基因治療一般來講，膠質(zhì)瘤惡性程度越高，腫瘤內(nèi)微血管的增生亦越明顯。膠質(zhì)瘤的惡變過程往往伴有大量血管增生，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)、血小板源性生長因子受體(PDGFR)和堿性成纖維細(xì)胞生長因子(β-FCGAS、ES其他療法光動(dòng)力治療和腫瘤熱療(如利用磁性納米鐵、激光、射頻和微波)等局部治療對重要功能區(qū)腫瘤手術(shù)及延緩腫瘤復(fù)發(fā)有重要作用，在臨床應(yīng)用上已也取得了一定進(jìn)展。6小結(jié)盡管采用上述綜合治療的方法仍不能治愈惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤，但近年來人們已經(jīng)在膠質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)制、診斷及治療方面的研究中取得了一定進(jìn)展。惡性膠質(zhì)瘤的特性決定了其單純用任何一種方法均不能保證徹底根治膠質(zhì)瘤，但隨著膠質(zhì)瘤各種治療方案的不斷發(fā)展、聯(lián)合治療方案的不斷完善，患者的遠(yuǎn)期生存率和生活質(zhì)量會(huì)不斷提高。參考文獻(xiàn)【相關(guān)文獻(xiàn)】SathornsumeteeS,RichJN,ReardonDA.Diagnosisandtreatmentofhigh-gradeastrocytoma[J].NeurolClin,2007,25(4):111-1139.PartapS,FisherPC.Updateonnewtreatmentsanddevelopmentsinchildhoodbarintumors[J].CurtOpinPediatr,2007,19(6):670-674.BeneschM,EderHG,SovinzP,etal.Residualorrecurrentcerebellarlow-gradeglinmainchildrenaftertumortesection:Isretreatmentneeded？Asinglecenterexperiencefrom1983to,2003[J].PediatrNeurosurg,2006,42(3):159-164.NobuhiroMIKUNI,SusumuMIYAMOTO.Surgicaltreatmentforglioma:extentofresectionapplyingfunctionalneurosurgery[J].NeurolMedChir(Tokyo),2010,50:720-726.[5]AsthagiriAR,PouratianN,ShemanJ,etal.Advancesinbraintumorsurgery[J].Neurol,2007,25(4):975-1003.胡成功,劉艷輝,毛慶,等.“蝴蝶狀”胼胝體膠質(zhì)瘤的顯微手術(shù)治療[J]志,2010,9(1):35-38.HamadaH,HayashiN,AsahiT,etal.Efficacyofanavigationsysteminneuroendoscopicsurgery[J].MinimInvasiveNeurosurg,2005,48(4):197-201.HiraiN,KosakaA,KawamataT,etal.Image-guidedneurosurgerysystemintegratingAR-basednavigationandopen-MRImonitoring[J].ComputAidedsurg,2005,10(2):59-71.[9]DíezValleR,TejadaSolisS,IdoateGastearenaMA,etal.Surgeryguidedby5-aminolevulinicfluorescenceinglioblastoma:volumetricanalysisofextentofresectioninsingle-centerexperience[J].JNeurooncol,2011,102(1):105-113.TanakaM,InoY,NakagawaK,etal.High-doseconformalradiotherapyforsupratentorialmalignantglioma:Ahistoricalcomparison[J].IancetOncol，2005,6(12):953-960.DeSanctisV,MazzarellaG,OstiMF,etal.Radiotherapyandsequer/tialtemozolomidecomparedwithradiotherapywithconcomitantandsuquertialtemozolomideinthetreatmentofnewlydiagnosedglioblastomamuitiforme[J].AnticancerDrug,2006,17(8):969-975.CombsSE,AhmadiR,Schulz-ErtnerD,etal.Recurrentlow-gradegliomas:Theroleoffractionatedstateotacticre-irradiation[J].JNeurooncol,2005,71(3):319-323.葉建平,詹懷義,王曉萍,等.間質(zhì)內(nèi)高劑量率放射治療腦重要功能區(qū)膠質(zhì)瘤[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2007,12(4):295-299.DehdashtiAR,HegiME,RegliL,etal.Anewtrendsinthemedicalmanagementofglioblastomamultiforme:theroleoftemozolomidechemotherapy[J].NeurosurgFocus,2006,20(4):E6.StuppR,MasonWP,vandenBentMJ,etal.Radiotherapyplusconcomitantandadjuvanttemozolomideforglioblastoma[J].NEnglJMed,2005,352(10):987-996.[16]D′AgostinoGR,BalducciM,AnileC,etal.Ananalysisoftwodifferentschedulesofradiochemotherapywithconcomitanttemozolomideinhighgradegliomas[J].JClinOncol,2007,25(18S):Abs2035.TolcherAW,GersonSL,DenisL,etal.MarkedinactivationofO6-alkylguanine-DNAalkyltransferaseactivitywithprotractedtemozolomideschedules[J].BrJCan,2003,88(7):1004-1011.PerryJR,BélangerK,MasonWP,etal.PhaseⅡtrialofcontinuousdose-Intensetemozolomideinrecurrentmalignantglioma:RESCUEStudy[J].JClinOncol,2010,28(12):2051-2057.ZustovichF,LombardiG,DellaPuppaA,etal.APhaseⅡstudyofcisplatinandtemozolomideinheavilypre-treatedpatientswithtemozolomide-refractoryhighgrademalignantglioma[J].AnticancerRes,2009,