糖皮質(zhì)激素共識20110507

糖皮質(zhì)激素治療腎臟疾病專家共識

（第二版）中華腎臟病學會2011.5糖皮質(zhì)激素臨床應用廣泛，是治療很多疾病包括腎臟疾病的重要手段免疫異常是眾多腎臟疾病的重要發(fā)病機制，免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制是治療這些腎臟疾病的基礎糖皮質(zhì)激素種類較多，作用明確，副作用明顯糖皮質(zhì)激素的應用應有嚴格的指征，必須規(guī)范糖皮質(zhì)激素的使用肯達爾

EdwardCalvinKendall(1886—1972)美國MayoClinic糖皮質(zhì)激素的問世---一個新的治療時代的開始賴希斯坦因

TadeusReichestein

(1897—1996)

瑞士巴塞爾大學

亨奇

PhilipShowalterHench(1896—1965）美國

MayoClinic糖皮質(zhì)激素在藥物研究和臨床治療歷史上具有里程碑意義1950諾貝爾生理/醫(yī)學獎定義分泌和調(diào)節(jié)藥理作用作用機制藥代動力學分類和選擇臨床應用注意事項用藥方法激素治療反應的判斷在腎臟病的應用定義分泌和調(diào)節(jié)藥理作用作用機制藥代動力學分類和選擇臨床應用注意事項用藥方法激素治療反應的判斷在腎臟病的應用8章10章定義分泌和調(diào)節(jié)藥理作用作用機制藥代動力學分類和選擇臨床應用注意事項用藥方法激素治療反應的判斷在腎臟病的應用糖皮質(zhì)激素的定義糖皮質(zhì)激素（Glucocorticoid,GC）由腎上腺皮質(zhì)束狀帶合成和分泌，包括一類激素化學結構特征是具有21個碳原子的典型的固醇結構，其代表是皮質(zhì)醇糖皮質(zhì)激素的合成膽固醇雄激素樣類固醇皮質(zhì)類固醇糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素糖代謝免疫炎癥水、電解質(zhì)代謝定義分泌和調(diào)節(jié)藥理作用作用機制藥代動力學分類和選擇臨床應用注意事項用藥方法激素治療反應的判斷在腎臟病的應用合成和分泌的負反饋調(diào)節(jié)正常情況下，人體每天合成和分泌20mg皮質(zhì)醇CRHACTHGC下丘腦－垂體－腎上腺皮質(zhì)軸（HPA）內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律刺激內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素合成和分泌定義分泌和調(diào)節(jié)藥理作用作用機制藥代動力學分類和選擇臨床應用注意事項用藥方法激素治療反應的判斷在腎臟病的應用藥理作用糖皮質(zhì)激素作用廣泛而復雜隨劑量不同而有差異√生理情況---影響物質(zhì)代謝過程√藥理劑量---抗炎、免疫抑制等作用藥理作用對代謝的影響糖√外周組織對葡萄糖的攝取和利用↓，糖元異生↑√血糖升高，糖耐量下降蛋白質(zhì)√抑制合成，促進分解√皮膚變薄，傷口不易愈合√肌肉質(zhì)量減少，肌萎縮√骨基質(zhì)減少，骨質(zhì)疏松，兒童骨骼發(fā)育停滯藥理作用脂肪√脂肪分解↑，血游離脂肪酸濃度↑√脂肪再分布：四肢脂肪減少，面部和軀干脂肪增多,“滿月臉”、“水牛背”水電解質(zhì)√水、鈉排泄減少√鉀、鈣排泄增多以上作用與劑量、療程、藥物種類和用藥方法等有關藥理作用抗炎和免疫抑制作用

抗炎作用對炎癥各個環(huán)節(jié)都有作用降低毛細血管通透性，促使水腫消退抑制趨化作用和炎癥細胞浸潤抑制吞噬抗原抑制磷脂酶2的作用，使前列腺素和白三烯的合成減少抑制緩激肽、中性蛋白酶、膠原酶和彈性蛋白酶的作用引起T細胞減少T細胞再分布至骨髓

凋亡——未成熟、新活化細胞抑制T細胞的抗原遞呈抑制巨噬細胞合成IL-1

抑制MHCII類抗原的表達抑制T細胞的活化抑制IL-2的合成和作用抑制IL-3、4、6和干擾素等

免疫抑制作用—T細胞抑制B細胞的增殖在B細胞受刺激前或剛受刺激時抑制抗體的產(chǎn)生、促進抗體降解大劑量時對B細胞的作用相對較弱免疫抑制作用—B細胞不同糖皮質(zhì)激素

免疫抑制強度與抗炎強度之間無相關性

Langhoff等的研究表明，甲潑尼龍免疫抑制強度優(yōu)于其他種類激素甲潑尼龍＞地塞米松＞氫化可的松＞潑尼松龍＞可的松

112.210.60比較了不同激素體外抑制人外周血淋巴細胞及Th細胞的效果ErikLanghoffetal.Int.J.Immunopharmac,Vol9,No.4,469-473,1987進一步的思考？很多疾病，特別是腎科疾病，應用糖皮質(zhì)激素是同時應用其抗炎與免疫抑制兩方面作用臨床上區(qū)別不同糖皮質(zhì)激素基本僅以抗炎強度/半衰期為劃分標準提示我們也許需要進一步的工作，以更全面的考察激素的臨床作用作用機制受體介導的基因效應---經(jīng)典途徑受體介導的非基因效應細胞膜受體(mGR)介導的生化效應大劑量糖皮質(zhì)激素與低親和力受體受體介導的基因效應GC與GR結合直接作用

GR與GRE結合間接作用

GR干擾其它轉錄因子的活性，調(diào)節(jié)靶基

因的轉錄，發(fā)揮抗炎和免疫抑制作用糖皮質(zhì)激素受體介導的基因效應細胞漿細胞核受體介導的間接作用--對NFκB的作用

受體介導的直接作用---對NFκB的作用

GR直接與亞單位P65結合GR與GRE結合并促進IκB的表達不同劑量時的作用機制不同受體介導的基因效應---經(jīng)典途徑

潑尼松10-12mol/L受體介導的非基因效應

潑尼松10-9mol/L，>200mg/d細胞膜受體(mGR)介導的生化效應

潑尼松10-4mol/L大劑量糖皮質(zhì)激素與低親和力受體定義分泌和調(diào)節(jié)藥理作用作用機制藥代動力學分類和選擇臨床應用注意事項用藥方法激素治療反應的判斷在腎臟病的應用不同糖皮質(zhì)激素制劑的比較

抗炎等效半衰期作用時間保鈉作用劑量（min）（h）作用考的松0.825308~122.0氫化考的松1.020908~122.0潑尼松3.556012~361.0潑尼松龍4.0520012~361.0甲潑尼龍5.0418012~360曲安西龍5.04120~>300

12~360倍他米松250.60100~30036~540地塞米松300.75100~30036~540HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3

糖皮質(zhì)激素的基本結構21碳的四環(huán)結構分子結構改變對糖皮質(zhì)激素作用的影響很大如:C1=C2雙鍵結構,C11羥基基團,C6甲基基團,C9氟化蛋白結合鹽皮質(zhì)激素性質(zhì)代謝轉化速度糖皮質(zhì)激素性質(zhì)需肝臟轉化糖代謝影響作用部位效應生物學強度排泄速度跨膜能力

HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3F

糖皮質(zhì)激素的基本結構及變異C6甲基化

親脂性,快速到達作用靶位

組織滲透,靶器官濃度高

迅速起效、增加抗炎活性C1=C2雙鍵結構糖皮質(zhì)激素作用鹽皮質(zhì)激素作用加強抗炎活性C11位羥基化

具有抗炎作用

若為酮基則需在肝臟內(nèi)轉化肝功能不全時則不能轉化無需經(jīng)肝臟轉化直接起效C9位氟化

抗炎活性

對HPA軸的抑制

肌肉毒性同時增加療效和副作用HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3潑尼松龍潑尼松O1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3甲潑尼龍C6甲基化親脂性,快速到達作用靶位組織滲透,靶器官濃度高迅速起效、增加抗炎活性C1=C2雙鍵結構

糖皮質(zhì)激素作用鹽皮質(zhì)激素作用

加強抗炎活性C11位羥基化

才具有抗炎作用

若為酮基則需在肝臟內(nèi)轉化肝功能不全時則不能轉化無需經(jīng)肝臟轉化直接起效甲潑尼龍的分子結構特點及意義C1=C2雙鍵－增加抗炎活性

鹽皮質(zhì)激素活性減弱

糖皮質(zhì)激素活性增加C6甲基化－迅速起效

C9未氟化－HPA軸抑制弱

肌肉毒性少C11羥基化－無需肝臟轉化，減輕肝臟負擔HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3甲潑尼龍的作用特點C6甲基化，親脂性增強，組織滲透性提高，能快速到達作用部位穿透血腦屏障的能力依次為：甲潑尼龍，地塞米松和氫化可的松穿透血腦屏障的能力穿透血腦屏障所需時間*甲潑尼龍(甲強龍)30分鐘－6小時地塞米松24小時－72小時KennethJ,Murray,M.D.,Ph.D.CurrentTrendsintheManagementofPrimaryBrainTumors神經(jīng)外科雜志學1996甲潑尼龍的作用特點為活性藥物，不需經(jīng)肝臟轉化，肝臟病時使用√不增加肝臟負擔√不會因肝臟轉化減少而影響其療效與受體的親和力最高，而糖皮質(zhì)激素的抗炎和免疫調(diào)節(jié)等作用是通過糖皮質(zhì)激素受體介導的甲潑尼龍的作用特點與血漿蛋白結合少，血漿游離濃度高

只有游離糖皮質(zhì)激素才有藥理學活性，因此有效藥物濃度較高，有利于快速發(fā)揮作用與受體的親和力最高糖皮質(zhì)激素的抗炎和免疫調(diào)節(jié)等作用是通過糖皮質(zhì)激素受體介導的甲潑尼龍的作用特點常用糖皮質(zhì)激素與受體親和力比較

1、糖皮質(zhì)激素的抗炎作用機制提示GC必須與細胞內(nèi)存在于胞漿和胞核中的GC受體結合后才能起到激活受體的作用《培訓手冊》*datafromPNUfile2、甲潑尼龍比潑尼松龍有更強的支氣管肺泡的滲透能力JAllergyClinImmunol19893、甲潑尼龍比潑尼松龍在肺內(nèi)有更高的濃度AmRevRespDis1991氫化可的松潑尼松潑尼松龍甲潑尼龍去炎松比塞米松2℃狀態(tài)下胎兒肺細胞中糖皮質(zhì)激素受體親和力受體親和力10052201190190710與蛋白的結合為一種恒定的線性關系，在1-1000mg劑量時，游離部分始終與劑量成正比。因此可以預測激素劑量的改變而帶來的血漿游離糖皮質(zhì)激素的變化，并進一步預估對患者病情所帶來的影響潑尼松龍在10mg以下時與蛋白的結合為非線性關系，在低劑量時與蛋白的結合較多，游離活性藥物較少甲潑尼龍的作用特點RohatagiS.etal.J.Clin.Pharmacol.1997;37:916-925游離部分AUC/總劑量AUC與蛋白結合的比例恒定

游離濃度恒定，便于量效關系的判斷劑量(mg)甲潑尼龍的血漿清除率穩(wěn)定，不會隨用藥時間的延長而增加，而潑尼松龍的血漿清除率隨著用藥時間的延長而明顯增加，因此長期用藥時有效血藥濃度下降甲潑尼龍的作用特點14710131619222528313440434649525558616467707376790MethylprednisolonePrednisolone時間(天)藥物清除百分比%藥物清除速率恒定由于酶的激活，潑尼松龍的清除隨著用藥時間的延長而增加，而甲潑尼龍無此現(xiàn)象

由于潑尼松龍的復雜的藥代動力學特性，要獲得預期的濃度而估計劑量是非常困難的。當同時用雌激素治療時情況會變得進一步復雜化(絕經(jīng)后女性)

JClinPharmacol，1997根據(jù)其半衰期和作用時間，比較適用于每天用藥一次甲潑尼龍的作用特點適合每日一次使用作用時間24h左右清晨服用對HPA軸影響小鹽皮質(zhì)激素樣作用弱，水鈉潴留副作用較小甲潑尼龍的作用特點潑尼松龍和甲潑尼龍在腎移植中應用的比較42例腎移植患者非隨機分組甲潑尼龍/CsA19例潑尼松龍/CsA23例CsA的劑量和谷濃度無差異隨訪24-84月移植腎存活率比較甲潑尼龍組腎丟失親屬腎0，尸體腎20%潑尼松龍組42.9%50%p<0.05甲潑尼龍劑量顯著低于潑尼松龍CsA及其谷濃度兩組間無差異甲潑尼龍組血肌酐和尿素氮濃度均略低于潑尼松龍組副作用比較定義分泌和調(diào)節(jié)藥理作用作用機制藥代動力學分類和選擇臨床應用注意事項用藥方法激素治療反應的判斷在腎臟病的應用有以下情況一般不使用活動性消化性潰瘍肝硬化和門脈高壓引起的消化道大出血新近接受胃腸吻合術有以下情況時應嚴格掌握指征嚴重感染(病毒、細菌、真菌和活動性結核等)嚴重的骨質(zhì)疏松嚴重糖尿病嚴重高血壓精神病青光眼病毒性肝炎定義分泌和調(diào)節(jié)藥理作用作用機制藥代動力學分類和選擇臨床應用注意事項用藥方法激素治療反應的判斷在腎臟病的應用口服用藥成人口服劑量一般不超過1mg/kg潑尼松（龍）（最大劑量不超過80mg/d）或甲潑尼龍0.8mg/kg/d清晨一次頓服，或分次服用逐步減量，減量時也可采取清晨頓服或隔日清晨頓服負反饋抑制下丘腦－垂體－腎上腺軸（HPA）腎上腺皮質(zhì)功能不全發(fā)生的程度以及功能恢復的時間取決于持續(xù)用藥的時間；其次，與劑量、給藥時間、頻率以及制劑、生物半衰期也有關－每日給予20～30mg潑尼松，5～7天后出現(xiàn)腎上腺功能不全；而更小劑量的潑尼松出現(xiàn)時間可延長到一個月－短期（不超過5天）大劑量應用，停藥后1周內(nèi)腎上腺功能可恢復；而持續(xù)大劑量應用，恢復時間可能需要1年，甚至不恢復清晨頓服的優(yōu)點和理論依據(jù)內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素血濃度存在晝夜節(jié)律，早晨8點最高，凌晨最低，后者刺激下丘腦和垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)釋放激素（CRH）和促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）清晨頓服后外源性濃度在凌晨最低，對CRH和ACTH分泌的影響最小糖皮質(zhì)激素的作用主要與峰濃度有關內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律刺激內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素合成和分泌清晨頓服凌晨血藥濃度最低，對HPA的影響最小靜脈用藥嚴重水腫因胃腸道水腫影響糖皮質(zhì)激素的吸收，可采用靜脈用藥病情嚴重應用甲潑尼龍靜脈沖擊治療，劑量0.5-1.0g/d×3天，必要時重復1-2個療程定義分泌和調(diào)節(jié)藥理作用作用機制藥代動力學分類和選擇臨床應用注意事項用藥方法激素治療反應的判斷在腎臟病的應用糖皮質(zhì)激素在腎臟病中的應用大部分原發(fā)性腎小球疾病部分繼發(fā)性腎小球疾病狼瘡性腎炎、紫癜性腎炎、血管炎和血管炎相關性腎炎間質(zhì)性腎炎藥物導致的急性間質(zhì)性腎炎部分特發(fā)性間質(zhì)性腎炎

腎移植排異反應在常見腎臟疾病中的應用一般建議在腎活檢明確病理診斷的基礎上結合臨床特點確定是否應用糖皮質(zhì)激素選擇合適的劑量和使用方法及時評估療效，觀察不良反應，調(diào)整治療方案微小病變腎病對微小病變性腎病治療效果較好隨著患者年齡增加，療效有下降趨勢具體用法起始劑量每日潑尼松1mg/kg（<80mg)

甲潑尼龍0.8mg/kg（<64mg)一般足量激素治療6-8周如足量激素治療8周未獲得完全緩解時，可適當延長足量激素治療至12-16周，但需注意防治副作用MCD激素反應約1/4成人患者治療15周出現(xiàn)緩解具體用法減量√蛋白尿轉陰后2周逐漸減量√每2周減去原劑量的5％～10％左右維持治療

減量到5～10mg/d（甲潑尼龍4-8mg/d）時，至少維持3個月以上激素敏感性判斷激素敏感8周：足量糖皮質(zhì)激素（潑尼松1mg/kg/d或甲潑尼龍0.8mg/kg/d）治療8周內(nèi)尿蛋白降至正常范圍（完全緩解，<0.3g/d）16周：FSGS激素敏感性判斷激素依賴激素治療有效，激素減量或停藥后2周內(nèi)蛋白尿復發(fā)激素抵抗

使用足量，8周無效成人FSGS經(jīng)過16周潑尼松治療（1mg/kg/d）后仍未緩解者

復發(fā)MCD的治療患者順應性不夠，實際服藥量不足嚴重水腫患者口服吸收減少，改為靜脈用藥可能有效成人患者激素反應較兒童慢，約1/4于治療15周緩解CTX和CsA均可選擇，非隨機對照研究顯示停藥后復發(fā)率CsA稍高。MMF和FK506也是選擇之一膜性腎病首先應除外繼發(fā)性疾病對于原發(fā)性MN，單用糖皮質(zhì)激素治療常常無效或療效非常有限，應聯(lián)合使用免疫抑制劑一般主張僅在嚴重腎病綜合征、腎功能減退時使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療足量或半量激素聯(lián)合免疫抑制劑激素治療FSGS方案可參照MCD足量激素治療時間可延長到16w完全緩解的中位時間為3-4m緩解率15%-61%判斷激素治療FSGS敏感性的時間為16w對于激素依賴或反復復發(fā)的患者，需加用免疫抑制劑治療FSGS激素治療的反應療程緩解<16w15％>16w61%Ponticelli，AJKD1999IgA腎病臨床和病理表現(xiàn)多樣，應根據(jù)腎臟病理和臨床表現(xiàn)選擇適當治療方法強調(diào)激素聯(lián)合其它藥物（免疫及非免疫藥物）的綜合治療單純性鏡下血尿尿蛋白<1.0g/24h一般不建議糖皮質(zhì)激素治療尿蛋白>1.0g24h/d腎功能正常，可應用糖皮質(zhì)激素腎功能減退，參考病理√活動性的、增殖性病變?yōu)橹魈瞧べ|(zhì)激素治療或聯(lián)合應用免疫抑制劑√嚴重的腎小球硬化及間質(zhì)纖維化激素療效常較差，如用藥后尿蛋白無明顯減少，則根據(jù)病情及時減量并停藥起始劑量

潑尼松(龍)0.5-1.0mg/kg/d或甲潑尼龍0.4-0.8mg/kg/d減量

持續(xù)給藥6－8周后逐漸減量維持用量

每日或隔日5～10mg總療程

6個月或更長時間尿蛋白≥3.5g/24h，臨床為腎病綜合征、病理表現(xiàn)輕微者治療同MCD臨床表現(xiàn)為急進性腎炎，腎病理提示為IgAN-新月體腎炎類型治療同急進性腎炎√甲潑尼龍沖擊治療。甲潑尼龍0.5～1g/d沖擊3天，根據(jù)病情可重復l～2個療程√然后予潑尼松（龍）0.6-1.0mg/kg或甲潑尼龍0.5-0.8mg/kg口服治療，療程同上重度腎功能減退、病理以慢性化病變?yōu)橹骷に刂委熆赡懿o明顯療效，不主張應用膜增生性腎小球腎炎

糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的療效不肯定，目前沒有較為統(tǒng)一的治療方案糖皮質(zhì)激素治療可能對改善I型MPGN患者的腎功能有效，尤其對兒童新月體腎炎必須根據(jù)腎活檢分型和病因診斷治療I型：抗GBM型√足量激素潑尼松（龍）1mg/kg/d或甲潑尼龍0.8mg/kg/d，或先給予甲潑尼龍1.0g/d(或30mg/kg/d)3天，可根據(jù)病情重復沖擊治療√繼之足量激素聯(lián)合其它免疫抑制劑治療√根據(jù)病情決定維持治療時間√同時可進行血漿置換或免疫吸附治療II型：免疫復合物型√可見于原發(fā)性腎炎，如IgA腎病、鏈球菌感染后腎炎等，或繼發(fā)性性腎炎，如狼瘡性腎炎、過敏性紫癜性腎炎、冷球蛋白血癥性腎炎等。少部分原因不明，即特發(fā)性√建議糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，具體用法參見I型新月體腎炎

III型參照系統(tǒng)性血管炎狼瘡性腎炎提倡個體化的治療方案以病理活檢為治療的主要依據(jù)需要定期評價治療效果，單一激素治療可能效果并不完全滿意，必要時應沖擊治療或加用其他免疫抑制劑I型、II型對于尿液檢查正?；蚋淖儤O輕微者，不需激素治療對于II型有血尿和蛋白尿者，可給予小劑量激素治療。予潑尼松或甲潑尼龍每日10-15mg口服，治療以控制SLE的腎外癥狀為主若有嚴重腎外癥狀可根據(jù)腎外癥狀程度決定激素應用劑量及是否需聯(lián)合應用其它免疫抑制劑III型和IV型

糖皮質(zhì)激素為基本治療藥物，可根據(jù)病情聯(lián)合使用其它免疫抑制劑誘導治療主要處理狼瘡活動引起的嚴重情況，應用較大劑量的激素和免疫抑制劑維持治療為一種長期治療，主要是維持緩解、預防復發(fā)、保護腎功能，單用小劑量糖皮質(zhì)激素或加用免疫抑制劑，需避免治療的不良反應誘導治療---輕度III型輕至中度的局灶節(jié)段性系膜增生，沒有明顯的袢壞死、新月體形成等活動性病變潑尼松或甲潑尼龍每日1mg/kg口服，共8周√如反應良好，可于6月內(nèi)緩慢減量至5-10mg/d維持√如對激素抵抗，可加用免疫抑制劑誘導治療---重度III型有嚴重的節(jié)段性病變，有袢壞死及新月體形成治療同IV型IV型潑尼松1mg/kg或甲潑尼龍每日0.8mg/kg，需要聯(lián)合使用免疫抑制劑甲潑尼龍靜脈沖擊治療指征（a）表現(xiàn)為快速進展性腎炎綜合征；（b）病理顯示腎小球有大量細胞浸潤及免疫復合物沉積、伴細胞性新月體、袢壞死（c）嚴重血細胞減少（系統(tǒng)性紅斑狼瘡所致）、心肌炎、心包炎、狼瘡性肺炎、肺出血（需排除感染）、狼瘡性腦病、狼瘡危象及嚴重皮損維持治療誘導治療獲得完全緩解后，可轉入維持治療完全緩解的標準為：尿紅細胞和管型等陰性、尿蛋白<0.3g/d、血補體和抗ds-DNA抗體正常、腎外表現(xiàn)很輕。如僅有少量蛋白尿或抗ds-DNA抗體輕度升高，而無其它狼瘡活動的證據(jù)，也可認為病情已緩解可單用潑尼松并逐漸減量至5-15mg隔日服用，也可聯(lián)合免疫抑制劑維持治療如經(jīng)6個月的治療未獲得完全緩解，則維持治療需聯(lián)合應用免疫抑制劑當根據(jù)臨床表現(xiàn)難以判斷病情控制情況時，可考慮重復腎穿刺病情緩解3年以上，可酌情停用激素和免疫抑制劑V型潑尼松1mg/kg或甲潑尼龍每日0.8mg/kg，共8周有反應者3-4月內(nèi)緩慢減量至