藥理匯總(復(fù)習(xí)用)

大環(huán)內(nèi)酯類藥物

(macrolides)

共同結(jié)構(gòu)：具14-16碳內(nèi)酯環(huán)共同結(jié)構(gòu)。藥物：紅霉素，麥迪霉素,乙酰螺旋霉素，交沙霉素，吉他霉素（白霉素），阿齊霉素，羅紅霉素，克拉霉素?？咕鷻C制：作用于50S亞基，與P位結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽作用及mRNA移位，阻止肽鏈延長，從而抑制細菌蛋白質(zhì)合成。血藥濃度低，組織濃度高，有明顯的肝腸循環(huán)。主要用于對青霉素過敏者或耐青霉素者。毒副作用輕，主要是胃腸道反應(yīng)，靜注易致血栓性靜脈炎。不易發(fā)生菌群失調(diào)癥。本類藥物間有交叉抗藥性。細菌耐藥機制為外膜屏障作用、作用靶位改變、產(chǎn)生滅活酶和主動外排作用。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的共性

主要作用于G+菌、快速抑菌劑

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素沿用大環(huán)內(nèi)酯類新大環(huán)內(nèi)酯類

抗菌譜窄，包括G+菌、G-球菌、厭O2球菌、支原體、衣原體、軍團菌等有效?？咕V增寬，抗菌作用增強。對G-菌作用活性強。

PAE明顯。胃酸不穩(wěn)定，口服吸收差。胃酸穩(wěn)定，生物利用度增高，組織內(nèi)藥物濃度增高，T1/2延長。胃腸反應(yīng)多。胃腸反應(yīng)少。紅霉素（erythromycin）

抗菌譜：G+菌，G-球菌：作用與PG相似但活性較弱。G-桿菌：對百日咳、流感、布氏桿菌、軍團菌、空腸彎曲桿菌作用強。但對其它G-桿菌大多無效。對螺旋體、肺炎支原體、沙眼衣原體、立克次氏等甚至阿米巴原蟲、滴蟲有效。紅霉素體內(nèi)過程：不耐酸，分布廣、不易透過血腦屏障。堿性環(huán)境中抗菌活性強。主要經(jīng)膽汁排泄。血藥濃度低，組織濃度較高（痰，皮下，膽汁中>血液）。紅霉素不良反應(yīng)與臨床應(yīng)用不良反應(yīng)：主要是胃腸道反應(yīng)。靜注可致靜脈炎。大劑量可致肝損害。臨床應(yīng)用：敏感菌所致各種感染。白喉帶菌、支原體肺炎、沙眼衣原體致嬰兒肺炎、結(jié)腸炎、彎曲桿菌致敗血癥、腸炎和軍團病的首選藥。耐PG的金葡菌感染及PG過敏者作為PG替代藥。藥物相互作用為肝藥酶抑制劑?？赊卓沽挚擅顾睾吐让顾氐目咕饔谩：嫌肨MP可增強紅霉素的抗菌活性。胃蠕動增強藥。其他沿用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素1、乙酰螺旋霉素；2、麥迪霉素；3、吉他霉素。新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的特點體內(nèi)過程：耐酸。生物利用度高，血液、組織、體液中特別是細胞內(nèi)濃度高且作用持久。半衰期長，給藥次數(shù)少。不良反應(yīng)少。抗菌譜和抗菌活性：廣而強。對流感桿菌、卡他莫拉菌、淋球菌、衣原體、支原體的作用明顯增強。臨床用途：呼吸道、泌尿生殖道、消化道感染，皮膚、軟組織感染。幽彎感染。軍團菌感染的首選藥物。對衣原體、支原體肺部感染、衣原體、淋球菌等性傳播性疾病、衣原體引起的泌尿生殖道感染和弓形體感染效果極佳。青霉素過敏者、耐β-內(nèi)酰胺類抗生素和氨基苷類抗生素的細菌感染也有效。

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素比較藥名T1/2(h)Vd(L/kg)

PAE(h)尿排泄量抗菌活性備注金葡菌肺炎球菌流感桿菌紅霉素20.643.13.2短2-3胃腸道反應(yīng)克拉霉素43.53.1-4.21.8-2.61.620-30對葡萄C、鏈C、肺炎C≥紅霉素，但＞阿齊和羅紅胃腸道反應(yīng)輕羅紅霉素8-1623.1-4.21.8-2.6短ND為紅霉素的1/2-1/4組織濃度＞紅霉素10倍阿齊霉素60＞1001.7＞10居中，抗流感B、淋C作用最強組織濃度幾十-幾百倍于血濃度

林可霉素類（林可霉素、克林霉素）

（lincomycin,clidamycin

）抗菌機制：和紅霉素相同，與細菌50S亞基結(jié)合，抑制肽酰基轉(zhuǎn)移酶，使肽鏈延伸受阻而影響蛋白質(zhì)合成抗菌譜和抗菌活性：窄。G+G-

抗菌機制：與紅霉素相似，與紅霉素競爭結(jié)合部位，作用于核蛋白體50S亞基，抑制肽酰基轉(zhuǎn)移酶，肽鏈延伸受阻而影響蛋白質(zhì)合成?？咕V：對G+需氧菌作用強于大環(huán)內(nèi)酯類。對多數(shù)厭氧菌、肺炎支原體和衣原體有效。對G-桿菌、腸球菌作用弱或無效。林可霉素類（克林霉素＞林可霉素）

（lincomycin,clidamycin

）林可霉素類的作用

體內(nèi)過程：骨組織及其它組織、體液中藥物濃度高，不易透過血腦屏障。不良反應(yīng)：胃腸反應(yīng)，偽膜性腸炎。臨床應(yīng)用：一般不首選。用于敏感菌引起的骨髓炎、關(guān)節(jié)感染和混合感染。對金葡菌所致骨髓炎為首選。萬古霉素(vancomycin)

萬古霉素是治療MRSA感染唯一有肯定療效的抗感染藥物。窄譜殺菌。抗菌譜與臨床應(yīng)用：對G+菌作用強，療效確切。用于耐藥菌的嚴重感染，MRSA、MRSE、腸球菌感染和偽膜性腸炎。由于腎毒性明顯，一般不作為首選。不易產(chǎn)生耐藥性。萬古霉素(vancomycin)抗菌機制:結(jié)合細胞壁前體肽聚糖，阻斷細胞壁合成，造成細胞壁缺損而殺菌。繁殖期快速殺菌。體內(nèi)過程:口服難吸收。分布廣不易透過BBB。不良反應(yīng)：毒性大（耳、腎毒性和過敏反應(yīng)）

MRSA－耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。MSSA－甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌。MRSE－耐甲氧西林腸球菌。MSSE－甲氧西林敏感的腸球菌。

值得高度警惕的細菌

藥名MIC藥名MIC頭孢噻肟6株敏感，58株＞128泰能8株敏感，其它均≥128頭孢曲松7株敏感，58株＞128慶大霉素4株敏感，56株≥128頭孢吡肟3株敏感，62株＞128多西環(huán)素全部敏感頭孢呋新8株敏感，其它≥128米諾環(huán)素全部敏感頭孢替安5株敏感，53株≥128萬古霉素全部敏感頭孢唑啉6株敏感，56株≥128利福平33株敏感，33株≥128頭孢替唑5株敏感，48株≥128司帕沙星4株敏感，其余均耐藥氨曲南均≥128SMZco全部耐藥，其中61株≥128

常用抗菌藥物對MRSA的體外抗菌活性（n=67，mg/L）

替考拉寧（teicoplanin，壁霉素）分子結(jié)構(gòu)，抗菌譜，抗菌活性，作用機制與萬古霉素相似。不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于萬古霉素。

多粘菌素B和多粘菌素E

（polymycinBandpolymycinE）窄譜抗菌素，對G-桿菌尤其綠膿桿菌有強大抗菌作用。不易產(chǎn)生耐藥性.機制：作用于細胞膜，使其通透性增加。毒性大，腎毒性最突出（22.2%），神經(jīng)毒性，變態(tài)反應(yīng)，肝毒性。

桿菌肽(bacitracin)抗菌譜：與PG相似，對G+菌（包括產(chǎn)酶金葡菌），G-球菌，螺旋體，放線菌有效。G-桿菌耐藥?？咕鷻C制：抑制胞壁合成（抑制脫磷酸化過程），同時也損傷細胞膜。全身用藥腎毒性嚴重，僅限于局部應(yīng)用。β-內(nèi)酰胺類抗生素

β-lactamAntibiotics

藥理教研室錢元恕

1.青霉素類（penicillins）：窄譜青霉素:青霉素G。耐酶青霉素:苯唑西林、氯唑西林。廣譜青霉素：氨芐西林、阿莫西林?？广~綠假單胞菌青霉素：羧芐西林?？垢锾m陰性菌青霉素：美西林、替莫西林。

β-內(nèi)酰胺類抗生素分類

2.頭孢菌素類（cephalosporins)第一代頭孢:頭孢唑啉。第二代:頭孢呋辛。第三代:頭孢噻肟、曲松、他啶。第四代:頭孢吡肟。

3.其他非典型β-內(nèi)酰胺類抗生素：碳青霉烯類:泰能。頭霉素類：頭孢西丁。氧頭孢烯類：拉氧頭孢。單環(huán)類:氨曲南。

4.β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：克拉維酸。舒巴坦。三唑巴坦（他唑巴坦）。

5.β-內(nèi)酰胺類抗生素復(fù)方制劑：青霉素－酶抑制劑復(fù)方制劑。頭孢菌素－酶抑制劑復(fù)方制劑。

β-內(nèi)酰胺類抗生素抗菌機制

1、阻礙細菌細胞壁基本成分粘肽的合成：β-內(nèi)酰胺類抗生素可以選擇性地與轉(zhuǎn)肽酶（粘肽合成酶，青霉素結(jié)合蛋白，PBPs）結(jié)合，阻礙粘肽的交叉聯(lián)結(jié)。PBPs是β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用靶點。2、觸發(fā)細菌自溶酶活性。細菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥機制

外膜通透性改變(changesinoutermembranepermeability)。

PBPs的改變(changesinPBPs)。

β-內(nèi)酰胺酶(β-lactamases)。主動外排(activeefflux)。牽制機制(trappinmechanism)。細菌缺少自溶酶(autolysins)。

青霉素類抗生素主要作用于革蘭陽性菌，母核為6-APA，基本結(jié)構(gòu)為β-內(nèi)酰胺環(huán)。凡是對青霉素敏感的細菌所致感染，青霉素均應(yīng)被列為首選。除了青霉素G為天然青霉素外，其他青霉素類藥物均為半合成青霉素。青霉素類一、窄譜青霉素類青霉素G（penicillinG）

抗菌譜:對陽性球菌、陽性桿菌、陰性球菌、螺旋體和放線菌有效。

廉頗落荒白灰灘腦頗靈(鏈葡螺放白肺炭腦破淋)青霉素G的作用特點1、陽性菌敏感、陰性菌不敏感：陽性菌細胞壁粘肽含量50％，胞內(nèi)滲透壓高，敏感。陰性菌細胞壁粘肽含量10％，胞內(nèi)滲透壓低，不敏感，2、對已合成的細胞壁無影響。對生長旺盛的細菌作用強。對靜止期細菌作用弱。3、除過敏反應(yīng)外，對人毒性低。4、膿液和壞死組織對青霉素的作用無影響。5、細菌容易產(chǎn)生耐藥性。體內(nèi)過程

（1）不耐酸，口服無效，半衰期短。（2）主要分布于細胞外液，不易進入CSF,組織分布廣。（3）原形經(jīng)腎排泄，由腎小管分泌多，合用丙磺舒可延長作用時間。

臨床應(yīng)用：對敏感菌引起感染常作首選

丹毒、猩紅熱、扁桃體炎、蜂窩織炎首選單用。梅毒首選。肺炎球菌所致疾病可用。風(fēng)心、先心、口腔、牙科操作為防心內(nèi)膜炎可首選。胃腸道及泌尿生殖道手術(shù)或操作時。丹毒

破傷風(fēng)、白喉、炭疽等可作首選，但需加用抗毒血清。鉤端螺旋體早期首選單用。放線菌病大劑量長療程。

臨床應(yīng)用局部刺激。毒性反應(yīng)。過敏反應(yīng)：由雜質(zhì)引起，發(fā)生率0.7-10%皮膚過敏反應(yīng)：發(fā)熱、皮疹。血清病樣反應(yīng)。過敏性休克，發(fā)生率5－10/10萬。本類藥物之間均有交叉過敏反應(yīng)。其他：高血鉀、高血鈉。赫氏反應(yīng)。青霉素的不良反應(yīng)

過敏性休克預(yù)防措施

嚴格掌握適應(yīng)癥，避免局部用藥。詳細詢問過敏史。用藥前皮試，三天不用或換廠家、換批號均應(yīng)重做。不外帶，不接受自帶藥物者注射。饑餓、勞累者不用，注射后觀察15－30分鐘。水溶液不穩(wěn)定，室溫放置可降解，需臨時配制。備好急救藥品、腎上腺素、器械和O2。藥物相互作用

不和抑菌藥合用。不和氨基苷類抗生素在同一容器中共用。不和重金屬合用。丙磺舒可提高青霉素的血濃度。

半合成青霉素分類

(semisynthetic

Penicillins)

耐酸青霉素類(acid-stablepenicillins)。耐酶青霉素類(β-lactamase-stable

penici－llins)。廣譜青霉素類(Extented-spectrumpenicillins)?？咕G膿桿菌廣譜青霉素類(Theantipseudomonal

penicillins)。

耐酸青霉素類代表藥物：青霉素V。特點：耐酸，可口服，但吸收率受進食影響。不耐酶。主要用于抗青霉素的金葡菌感染，對陰性菌無效?？咕V與PG相同，活性較PG弱。不用于嚴重感染。原形經(jīng)腎排泄，主要經(jīng)腎小管排泌。注意交叉過敏反應(yīng)。

耐酶青霉素類藥物：苯唑西林、氯唑西林。耐酶青霉素的特點：耐酶不耐酸?？咕V相當(dāng)于PG，活性不如PG，主要用于陽性菌。原型經(jīng)腎排泄，丙磺舒可提高其血濃度。有交叉過敏。

廣譜青霉素類代表藥物：氨芐西林、阿莫西林特點：耐酸不耐酶?？咕V廣：對陽性菌有效但作用不如PG。對陰性菌（包括陰性桿菌）也有效。對綠膿桿菌無效。氨芐西林臨床用途：敏感陰性菌所致的三道感染、軟組織、腦膜炎、心內(nèi)膜炎、敗血癥和膽道感染。和氨基苷類抗生素有協(xié)同作用。

抗綠膿桿菌廣譜青霉素類藥物：羧芐西林、哌拉西林等。特點：

不耐酸不耐酶。抗菌譜廣。對陰性桿菌作用強，尤其對綠膿桿菌有效。其作用不受病灶中膿液的影響?？垢锾m陰性桿菌青霉素類特點：主要作用于陰性菌，尤對腸桿菌科細菌作用較強，活性>氨芐西林等。對陽性菌作用弱。對綠膿桿菌，不動桿菌屬不敏感。藥物：美西林、替莫西林等。青霉素類各種重要藥理特性頭孢菌素類抗生素

殺菌劑。母核為7-ACA。結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、生物活性、作用機制、用途和不良反應(yīng)均與青霉素類相似?？咕V類似于廣譜青霉素。本類藥物的共同特點

對陽性菌、陰性菌包括陰性桿菌均有效。對酸和酶的穩(wěn)定性比青霉素好。廣譜，過敏反應(yīng)少，毒性低。對耐青霉素的細菌感染仍有效。對頭孢菌素耐藥者用青霉素?zé)o效。

本類藥物體內(nèi)過程的特點

T1/2大多小于2小時。部分可口服，大多需注射。組織穿透性強：第1代：各種組織、胎盤、滑囊液、心包積液。第2代：血腦屏障、前列腺及上述部位。第3代：膽汁、眼房水、前列腺、BBB及上述部位。蛋白結(jié)合率大多在30-50%間。第一代頭孢特點

藥物：頭孢唑啉、頭孢氨芐、頭孢拉定。

抗菌譜：對陽性菌包括產(chǎn)酶金葡菌的作用為1-3代頭孢菌素中最強，但弱于PG。對陰性菌效果差。酶穩(wěn)定性不如第2－4代。腎毒性為各代中最強。

CSF中濃度低。

第二代頭孢特點

代表藥物：頭孢呋新，頭孢孟多，頭孢克洛等。抗菌譜：對陽性菌作用不如第1代。對陰性菌作用強于第1代。部分對厭氧菌高效。對綠膿桿菌無效。對陽性菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性強于第1代。腎毒性不如第1代。第三代頭孢特點藥物：頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢哌酮抗菌譜：對陽性菌作用不如第1、2代。對陰性菌作用強。對腸桿菌屬、綠膿桿菌和厭O2菌有效。對β-內(nèi)酰胺酶較高度穩(wěn)定。CSF中有一定濃度。對腎基本無毒性。

第四代頭孢特點對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。對陽性菌、陰性菌作用最強。無腎毒性。

作用特點抗菌四特點：1.1－3代中，抗陽性菌一代不如一代。2.抗陰性菌和耐酶能力一代比一代強。3.抗綠膿桿菌1、2代無效，頭孢他啶最強。4.抗陽性菌、陰性菌作用4代最強。

第三代頭孢抗菌三強（克雷伯菌首選，軍團菌病無效）1.抗厭氧菌：拉氧頭孢強。2.抗淋球菌：頭孢三嗪強。3.抗綠膿桿菌：頭孢他啶最強。

藥代動力學(xué)三特點1.透過三屏障：腦、胎盤、眼（4代最強）；2.膽汁濃度高：頭孢哌酮＞＞頭孢地嗪；3.腎毒性第1代最強，第2代次之，第3、4代沒有。

頭孢菌素類的應(yīng)用

（根據(jù)抗菌譜和抗菌活性）

第1代：注射用于耐藥金葡菌感染?？诜糜谳p、中度呼吸道，膽道、尿路感染和皮膚、軟組織感染。第2代：陰性桿菌所致呼吸道、膽道、尿路感染。其他組織器官感染等。頭孢菌素類的應(yīng)用

（根據(jù)抗菌譜和抗菌活性）第3代：新生兒腦膜炎、腸桿菌所致腦膜炎。陽性/陰性菌所致敗血癥、腦膜炎、骨髓炎、肺炎、尿路感染等嚴重感染。頭孢他啶為對綠膿桿菌作用最強的抗生素。第4代：可用于治療對第3代頭孢菌素耐藥的細菌感染。

頭霉素類（cephamycin）

臨床常用頭孢西丁(cefoxitin)特點：抗菌譜，抗菌活性與第2代頭孢菌素類似，對陽性菌作用不如第1代頭孢。對厭O2菌（包括脆弱，擬桿菌）有效。對綠膿桿菌無效。對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高。應(yīng)用：盆腔、婦科、腹腔等厭O2/需O2菌混合感染。

硫霉素類（thienamycin）

臨床常用亞胺培南（imipenem）抗菌譜：對陽性菌（包括MRSA），陰性菌（包括綠膿，軍團菌等）和厭O2菌均極有效。對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性極高。體內(nèi)易受腎去氫肽酶水解滅活，合用其抑制劑西司他?。ㄌ┠埽┛裳娱L其體內(nèi)作用時間，抵消其腎毒性。不耐酸，僅少量進入腦脊液且感染時不增多。

拉氧頭孢

（latamoxef，羥羧氧酰胺菌素）抗菌作用，活性與第3代頭孢相似。對厭O2菌作用強。對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。

T1/2長。不良反應(yīng)：過敏反應(yīng)，凝血障礙，轉(zhuǎn)氨酶增高。

單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素

氨曲南（噻肟單酰胺菌素，aztreonam）特點：窄譜：對陽性菌作用弱，對陰性菌作用強，對綠膿桿菌作用強，但軍團菌，厭O2菌耐藥。耐酶，耐藥菌發(fā)展慢。主要用于陰性桿菌所致嚴重感染。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

包括：克拉維酸（clavulanicacid，棒酸）。舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜）。三唑巴坦（tazobactam，他唑巴坦）。特點：抗菌譜廣，但抗菌活性弱。有抑酶作用，與青霉素類，頭孢菌素類合用有協(xié)同作用，使不耐酶抗生素的抗菌譜增廣，抗菌作用顯著加強。

思考題防治青霉素類藥物過敏反應(yīng)的措施是什么？簡述半合成青霉素的分類及代表藥物。試比較各代頭孢菌素的特點。如何正確評價一個抗菌藥物。氨基苷類藥物

抗菌作用：對需O2陰性桿菌呈強殺菌，對陽性菌（金葡菌）和結(jié)核桿菌有效。抗菌機制：影響蛋白質(zhì)合成全過程。造成細菌胞膜缺損。為慢效殺菌藥。氨基苷類藥物耐藥機制：產(chǎn)生鈍化酶。細胞壁通透性改變。細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運功能異常。作用靶位的改變。體內(nèi)過程：口服不吸收，主要分布于細胞外液，不易透過血腦屏障，大多以原形經(jīng)腎排泄。堿性環(huán)境中抗菌作用增強。氨基苷類抗生素

不良反應(yīng)：耳毒性（Ototoxicity,前庭，耳蝸功能損害）。腎毒性(Nephrotoxicity)。過敏反應(yīng)(Hypersensitivityreaction)。神經(jīng)肌接頭阻滯(Neuromusculaurjunctionblockage)。氨基苷類藥物應(yīng)用注意事項使用鏈霉素前應(yīng)作皮試，過敏者不用。其它不用皮試。避免和肌松藥、有耳、腎毒性的藥物合用。避免長程、超量使用。小兒、老人慎用。氨基苷類抗生素比較新霉素妥布霉素慶大霉素卡那霉素阿米卡星鏈霉素腎毒性152346腎組織半衰期ND7410960ND4.6抗菌活性ND23415耳毒性前庭1542ND3耳蝸143225備注：1最大，6最小鏈霉素（streptomycin）應(yīng)用為鼠疫、兔熱病首選藥。為第一線抗結(jié)核藥，與其它抗結(jié)核藥合用。布氏桿菌病，與四環(huán)素合用。感染性心內(nèi)膜炎（與PG合用為首選藥）。與PG或氨芐西林合用，預(yù)防細菌性心內(nèi)膜炎及術(shù)后感染。大環(huán)內(nèi)酯類藥物

(macrolides)

共同結(jié)構(gòu)：具14-16碳內(nèi)酯環(huán)共同結(jié)構(gòu)。藥物：紅霉素，麥迪霉素,乙酰螺旋霉素，交沙霉素，吉他霉素（白霉素），阿齊霉素，羅紅霉素，克拉霉素?？咕鷻C制：作用于50S亞基，與P位結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽作用及mRNA移位，阻止肽鏈延長，從而抑制細菌蛋白質(zhì)合成。血藥濃度低，組織濃度高，有明顯的肝腸循環(huán)。主要用于對青霉素過敏者或耐青霉素者。毒副作用輕，主要是胃腸道反應(yīng)，靜注易致血栓性靜脈炎。不易發(fā)生菌群失調(diào)癥。本類藥物間有交叉抗藥性。細菌耐藥機制為外膜屏障作用、作用靶位改變、產(chǎn)生滅活酶和主動外排作用。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的共性

主要作用于G+菌、快速抑菌劑

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素沿用大環(huán)內(nèi)酯類新大環(huán)內(nèi)酯類

抗菌譜窄，包括G+菌、G-球菌、厭O2球菌、支原體、衣原體、軍團菌等有效?？咕V增寬，抗菌作用增強。對G-菌作用活性強。

PAE明顯。胃酸不穩(wěn)定，口服吸收差。胃酸穩(wěn)定，生物利用度增高，組織內(nèi)藥物濃度增高，T1/2延長。胃腸反應(yīng)多。胃腸反應(yīng)少。紅霉素（erythromycin）

抗菌譜：G+菌，G-球菌：作用與PG相似但活性較弱。G-桿菌：對百日咳、流感、布氏桿菌、軍團菌、空腸彎曲桿菌作用強。但對其它G-桿菌大多無效。對螺旋體、肺炎支原體、沙眼衣原體、立克次氏等甚至阿米巴原蟲、滴蟲有效。紅霉素體內(nèi)過程：不耐酸，分布廣、不易透過血腦屏障。堿性環(huán)境中抗菌活性強。主要經(jīng)膽汁排泄。血藥濃度低，組織濃度較高（痰，皮下，膽汁中>血液）。紅霉素不良反應(yīng)與臨床應(yīng)用不良反應(yīng)：主要是胃腸道反應(yīng)。靜注可致靜脈炎。大劑量可致肝損害。臨床應(yīng)用：敏感菌所致各種感染。白喉帶菌、支原體肺炎、沙眼衣原體致嬰兒肺炎、結(jié)腸炎、彎曲桿菌致敗血癥、腸炎和軍團病的首選藥。耐PG的金葡菌感染及PG過敏者作為PG替代藥。藥物相互作用為肝藥酶抑制劑。可拮抗林可霉素和氯霉素的抗菌作用。合用TMP可增強紅霉素的抗菌活性。胃蠕動增強藥。其他沿用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素1、乙酰螺旋霉素；2、麥迪霉素；3、吉他霉素。新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的特點體內(nèi)過程：耐酸。生物利用度高，血液、組織、體液中特別是細胞內(nèi)濃度高且作用持久。半衰期長，給藥次數(shù)少。不良反應(yīng)少?？咕V和抗菌活性：廣而強。對流感桿菌、卡他莫拉菌、淋球菌、衣原體、支原體的作用明顯增強。臨床用途：呼吸道、泌尿生殖道、消化道感染，皮膚、軟組織感染。幽彎感染。軍團菌感染的首選藥物。對衣原體、支原體肺部感染、衣原體、淋球菌等性傳播性疾病、衣原體引起的泌尿生殖道感染和弓形體感染效果極佳。青霉素過敏者、耐β-內(nèi)酰胺類抗生素和氨基苷類抗生素的細菌感染也有效。

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素比較藥名T1/2(h)Vd(L/kg)

PAE(h)尿排泄量抗菌活性備注金葡菌肺炎球菌流感桿菌紅霉素20.643.13.2短2-3胃腸道反應(yīng)克拉霉素43.53.1-4.21.8-2.61.620-30對葡萄C、鏈C、肺炎C≥紅霉素，但＞阿齊和羅紅胃腸道反應(yīng)輕羅紅霉素8-1623.1-4.21.8-2.6短ND為紅霉素的1/2-1/4組織濃度＞紅霉素10倍阿齊霉素60＞1001.7＞10居中，抗流感B、淋C作用最強組織濃度幾十-幾百倍于血濃度

林可霉素類（林可霉素、克林霉素）

（lincomycin,clidamycin

）抗菌機制：和紅霉素相同，與細菌50S亞基結(jié)合，抑制肽?；D(zhuǎn)移酶，使肽鏈延伸受阻而影響蛋白質(zhì)合成抗菌譜和抗菌活性：窄。G+G-

抗菌機制：與紅霉素相似，與紅霉素競爭結(jié)合部位，作用于核蛋白體50S亞基，抑制肽酰基轉(zhuǎn)移酶，肽鏈延伸受阻而影響蛋白質(zhì)合成?？咕V：對G+需氧菌作用強于大環(huán)內(nèi)酯類。對多數(shù)厭氧菌、肺炎支原體和衣原體有效。對G-桿菌、腸球菌作用弱或無效。林可霉素類（克林霉素＞林可霉素）

（lincomycin,clidamycin

）林可霉素類的作用

體內(nèi)過程：骨組織及其它組織、體液中藥物濃度高，不易透過血腦屏障。不良反應(yīng)：胃腸反應(yīng)，偽膜性腸炎。臨床應(yīng)用：一般不首選。用于敏感菌引起的骨髓炎、關(guān)節(jié)感染和混合感染。對金葡菌所致骨髓炎為首選。萬古霉素(vancomycin)

萬古霉素是治療MRSA感染唯一有肯定療效的抗感染藥物。窄譜殺菌。抗菌譜與臨床應(yīng)用：對G+菌作用強，療效確切。用于耐藥菌的嚴重感染，MRSA、MRSE、腸球菌感染和偽膜性腸炎。由于腎毒性明顯，一般不作為首選。不易產(chǎn)生耐藥性。萬古霉素(vancomycin)抗菌機制:結(jié)合細胞壁前體肽聚糖，阻斷細胞壁合成，造成細胞壁缺損而殺菌。繁殖期快速殺菌。體內(nèi)過程:口服難吸收。分布廣不易透過BBB。不良反應(yīng)：毒性大（耳、腎毒性和過敏反應(yīng)）

MRSA－耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。MSSA－甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌。MRSE－耐甲氧西林腸球菌。MSSE－甲氧西林敏感的腸球菌。

值得高度警惕的細菌

藥名MIC藥名MIC頭孢噻肟6株敏感，58株＞128泰能8株敏感，其它均≥128頭孢曲松7株敏感，58株＞128慶大霉素4株敏感，56株≥128頭孢吡肟3株敏感，62株＞128多西環(huán)素全部敏感頭孢呋新8株敏感，其它≥128米諾環(huán)素全部敏感頭孢替安5株敏感，53株≥128萬古霉素全部敏感頭孢唑啉6株敏感，56株≥128利福平33株敏感，33株≥128頭孢替唑5株敏感，48株≥128司帕沙星4株敏感，其余均耐藥氨曲南均≥128SMZco全部耐藥，其中61株≥128

常用抗菌藥物對MRSA的體外抗菌活性（n=67，mg/L）

替考拉寧（teicoplanin，壁霉素）分子結(jié)構(gòu)，抗菌譜，抗菌活性，作用機制與萬古霉素相似。不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于萬古霉素。

多粘菌素B和多粘菌素E

（polymycinBandpolymycinE）窄譜抗菌素，對G-桿菌尤其綠膿桿菌有強大抗菌作用。不易產(chǎn)生耐藥性.機制：作用于細胞膜，使其通透性增加。毒性大，腎毒性最突出（22.2%），神經(jīng)毒性，變態(tài)反應(yīng)，肝毒性。

桿菌肽(bacitracin)抗菌譜：與PG相似，對G+菌（包括產(chǎn)酶金葡菌），G-球菌，螺旋體，放線菌有效。G-桿菌耐藥?？咕鷻C制：抑制胞壁合成（抑制脫磷酸化過程），同時也損傷細胞膜。全身用藥腎毒性嚴重，僅限于局部應(yīng)用。人工合成抗菌藥TheSyntheticAntibiotics汕大醫(yī)學(xué)院藥理教研室錢元恕喹諾酮類藥物分類

(classifficationofquinolones)共同結(jié)構(gòu)：4-喹諾酮母核第一代：萘啶酸：現(xiàn)已不用。第二代：吡哌酸：用于14歲以下小兒敏感菌的尿路感染、腸道感染、第三代：環(huán)丙沙星、氧氟沙星、諾氟沙星、依諾沙星、培氟沙星、洛美沙星。第四代：左氧氟沙星、莫昔沙星、克林沙星和曲伐沙星。氟喹諾酮類藥物繁殖期、靜止期雙重殺菌劑?？咕V：廣譜，G+/G-球菌均有效。

G+菌包括產(chǎn)酶金葡菌以司帕沙星作用最強。對G-球菌和桿菌中的大腸、痢疾、傷寒、流感、綠膿桿菌、淋球菌和軍團菌、彎曲桿菌等有效。對結(jié)核桿菌、支原體、衣原體，厭O2菌等均有效。

喹諾酮類藥物抗菌機制：抑制DNA回旋酶，阻礙DNA復(fù)制。細菌耐藥機制：外膜通透性改變。主動外排。DNA螺旋酶變構(gòu)，不再和喹諾酮類藥物結(jié)合。體內(nèi)過程：可口服，分布廣、組織濃度高，T1/2較長，血漿旦白結(jié)合率低。喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用敏感菌所致的呼吸道、泌尿道，前列腺感染，盆腔炎癥，骨、關(guān)節(jié)、皮膚、軟組織，耳鼻喉科感染等有效，尤其G-桿菌所致的感染較好。現(xiàn)已取代氯霉素而作為治療傷寒、副傷寒的首選藥物。第3、4代氟喹諾酮類藥物14歲以下小兒不用，改用第2代的吡哌酸或其它藥物。喹諾酮類不良反應(yīng)

<600mg/天時少;>800mg/天時明顯增多。過敏反應(yīng)。

神經(jīng)精神系統(tǒng)反應(yīng)，興奮、精神紊亂。胃腸道反應(yīng)。泌尿系統(tǒng)反應(yīng)。肝臟毒性。血液毒性。幼年動物軟骨組織損害、關(guān)節(jié)痛。肝藥酶抑制。常用喹諾酮類藥物特點

諾氟沙星（norfloxacin）吸收易受食物影響（35-45%），宜空腹服藥。依諾沙星（enoxacin）：口服吸收好，血藥濃度高，但明顯減少茶堿體內(nèi)清除。常用喹諾酮類藥物特點

環(huán)丙沙星(ciproflaxacin)：

對G-桿菌作用強，包括軍團菌、綠膿桿菌、彎曲桿菌、對耐藥G+/G-菌有效，厭O2菌多數(shù)無效。體外抗菌活性最強。生物利用度38-60%。氟羅沙星（fleroxacin)：

體內(nèi)抗菌活性強于現(xiàn)常用的喹諾酮類藥?？诜蘸?，生物利用度達99%，分布廣，維持時間長。不良反應(yīng)較多見。

常用喹諾酮類藥物特點

氧氟沙星（ofloxacin）抗菌作用與環(huán)丙沙星相似?？诜湛於耆?，痰、尿、膽汁中濃度高，左氧氟沙星抗菌作用較強。不良反應(yīng)少。

常用喹諾酮類藥物特點

洛美沙星：體內(nèi)抗菌活性強于諾氟沙星，氧氟沙星，但不如氟羅沙星?？诜蘸茫帩舛雀叨志?，T1/2長達7小時。司氟沙星：抗菌譜與環(huán)丙沙星相似，對MRSA的抗菌活性比環(huán)丙沙星高4倍，對厭O2菌、支原體、衣原體有效。

磺胺類藥和甲氧芐啶SulfonamidesandTrimethoprim

廣譜、慢效抑菌藥。對G+、G-球菌、G-桿菌，少數(shù)真菌、衣原體、原蟲，放線菌有效。某些磺胺藥對分枝桿菌，綠膿桿菌也有效。和TMP合用可增寬抗菌譜，增強抗菌活性。

抗菌譜磺胺類藥分類基本結(jié)構(gòu)：對氨基苯磺酰胺。全身應(yīng)用:短效：磺胺異噁唑（sulfisoxazole,SIZ）中效：磺胺嘧啶(sulfadiazine,SD)、磺胺甲基異噁唑（sulfamethoxazule,SMZ）長效：磺胺對甲氧嘧啶（SMD）、

磺胺多辛(SDM)用于腸道感染：柳氮磺吡啶（SASP）可用于潰瘍性結(jié)腸炎。外用磺胺藥：磺胺醋酰（SA）、磺胺米隆?；前奉愃幬镒饔脵C制：磺胺類的基本結(jié)構(gòu)和PABA相似，與PABA競爭二氫葉酸合成酶，阻礙二氫葉酸合成。該機制經(jīng)試驗證實。

細菌耐藥機制

通透性降低。合成更多的FH2合成酶。抗藥株FH2合成酶結(jié)構(gòu)改變。改變代謝途徑，直接利用外源性葉酸。

PABA合成量增多。耐藥性：易產(chǎn)生，尤其藥量不足或療程過長?；前奉愃幬矬w內(nèi)過程吸收、分布和排泄。代謝:有三種代謝形式。游離型：有活性。蛋白結(jié)合型：儲庫。乙?；停簾o活性但保留毒性。游離型、乙酰化型在腎臟的排泄情況和藥物的尿溶解度、藥理和毒理有關(guān)。藥物在尿里的溶解度和pH成正比，堿化尿液可加大排泄?；前奉愃幉涣挤磻?yīng)

腎損害。預(yù)防措施：大量飲水。堿化尿液。避免久用。監(jiān)測尿常規(guī)。過敏反應(yīng)。造血系統(tǒng)反應(yīng)。

CNS反應(yīng)。消化道反應(yīng)。肝損害。磺胺類藥應(yīng)用

流行性腦脊髓膜炎，首選SD。

呼吸道感染。泌尿道感染。腸道感染。鼠疫、局部外用。

甲氧芐啶（TMP）

作用機制：抑制二氫葉酸還原酶，阻礙四氫葉酸合成。與磺胺類藥合用產(chǎn)生協(xié)同作用：雙重阻斷葉酸代謝過程。增強抗菌作用。減少耐藥性。硝基呋喃類呋喃妥因（呋喃坦啶），尿中濃度較高，用于治療泌尿道感染，酸化尿液則作用增強。呋喃唑酮（痢特靈），口服吸收少，腸中濃度高，可用于治療腸炎、菌痢，對幽門螺桿菌也有效。

抗菌藥物合理應(yīng)用原則

拒絕商業(yè)性宣傳。嚴格根據(jù)適應(yīng)證。防止不合理使用：病毒感染無效。預(yù)防性應(yīng)用須嚴格掌握適應(yīng)證。肝、腎功能障礙者的合理用藥。

聯(lián)合用藥適應(yīng)證

病原菌尚未明確的嚴重細菌性感染。嚴重混合感染。單一藥物不能控制的重癥感染。需較長期用藥，細菌有可能產(chǎn)生耐藥者。更好控制CNS組織感染。

聯(lián)合用藥注意事項注重職業(yè)道德。避免大包圍。作用于細菌同一部位者不合用。輕度感染用抑菌藥，口服為主；嚴重感染用殺菌藥，注射為主。首選毒副作用小的。經(jīng)驗性用藥應(yīng)考慮感染部位和抗菌譜。聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物的意義

獲得協(xié)同、提高療效。減少耐藥?？咕V增寬。減少用藥劑量和不良反應(yīng)。

抗菌藥物按作用性質(zhì)分類

第I類（繁殖期殺菌劑）：青霉素類、頭孢菌素類、萬古霉素、多粘菌素、利福平、氟喹諾酮類。第Ⅱ類（靜止期殺菌劑）：氨基苷類、多粘菌素類、利福平、氟喹諾酮類、桿菌肽。第Ⅲ類（快效抑菌劑）：四環(huán)素、氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、克林霉素。第Ⅳ類（慢效抑菌劑）：磺胺類?？咕幝?lián)合用藥的效應(yīng)

增強作用（1+1>2）：I類+Ⅱ類、II類+Ⅲ類、Ⅱ類+IV類。相加作用（1+1=2）：Ⅱ類+Ⅲ類、Ⅱ類+IV類、Ⅲ+IV類、Ⅰ類+Ⅳ類。無關(guān)作用（1+1=1）：I類+IV類。拮抗作用（1+1<1）：I類+Ⅲ類。

國內(nèi)某些大醫(yī)院抗生素使用情況二軍醫(yī)大長征醫(yī)院1999年9月～2000年3月抽查全院床位數(shù)的1/3病歷，抗菌藥物應(yīng)用率79.64％。手術(shù)前預(yù)防用藥率100％。選擇起點高、新、特、貴藥排名靠前。送細菌培養(yǎng)和藥敏的僅10.5％。

國內(nèi)某些大醫(yī)院抗生素使用情況南方醫(yī)院2001年一季度抽查8個科室（手術(shù)和非手術(shù)科室各4個）480份出院病歷，抗菌藥物使用率74.8％，其中手術(shù)科室90.8%。非手術(shù)科室58.3%。涉及藥物56種。聯(lián)合用藥占60.3%。術(shù)后預(yù)防性用藥時間偏長，人均10.3天。住院期間全程用藥的，手術(shù)科室為22.2%，非手術(shù)科室為36.6%

一藥連續(xù)用≥15天的占27.1%。治前送細菌培養(yǎng)的22.5%。

國內(nèi)某些大醫(yī)院抗生素使用情況北京：某哮喘患者口服諾氟沙星長達數(shù)年。汕頭：藥房工作人員動輒用抗生素“預(yù)防”感染。廣州：“心理性”泌尿道感染長期服用氧氟沙星?？菇Y(jié)核病藥

第一線抗結(jié)核藥：療效高，不良反應(yīng)少，適用于初治和復(fù)治患者。異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、吡嗪酰胺。第二線抗結(jié)核藥：療效較差，毒性較大，用于細菌對第一線藥物耐藥或不能耐受第一線藥物時。對氨基水楊酸、氨硫脲、乙硫異煙肼、環(huán)絲氨酸、卷曲霉素、卡那霉素。異煙肼抗菌特點對結(jié)核桿菌有高度選擇性，對其它細菌無效。靜止期抑菌，低抑高殺。繁殖期殺菌。毒性小、口服方便、價格便宜。作用機理：抑制胞壁分枝菌酸合成，細菌失去耐酸性、疏水性和增殖力。單用易產(chǎn)生抗藥性，與其它抗結(jié)核藥聯(lián)用以延緩耐藥性的產(chǎn)生。異煙肼體內(nèi)過程特點口服，注射均易吸收。分布廣，腦膜炎時，腦脊液濃度可與血漿濃度相近。穿透力強，易透入細胞內(nèi)發(fā)揮作用。肝臟乙酰代謝失效：快代謝：t1/2＝1.1，49％華人為此型。慢代謝：t1/2＝3，白種人為主，占50～60%。異煙肼臨床應(yīng)用是治療各種類型結(jié)核包括肺內(nèi)肺外結(jié)核的首選藥。除早期輕癥肺結(jié)核或預(yù)防可單獨應(yīng)用外，均宜與其它第一線藥物合用。對浸潤型結(jié)核、輕癥、病灶較小者和鞏固期患者可單用，但一般應(yīng)合用。對嚴重結(jié)核、粟粒性肺結(jié)核合結(jié)腦應(yīng)加大劑量，延長療程。異煙肼不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)。貧血。神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng):外周神經(jīng)炎及CNS興奮、精神失常、驚厥、中毒性腦病或中毒性精神病。與Vit.B6缺乏有關(guān)。肝損害:老人及快代謝型者，嗜酒者多見。變態(tài)反應(yīng)。利福平高效,低毒,口服方便三優(yōu)點。繁殺靜殺，低抑高殺。抗菌作用：廣譜殺菌藥，抗菌作用強對結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌作用強對G+球菌（尤其耐藥性金葡菌）作用強。G-球菌如腦膜炎雙球菌有效。G-桿菌如大腸、變形、流感、綠膿桿菌等有抑制作用。沙眼衣原體有效。某些病毒、厭氧菌有效。利福平作用機制、體內(nèi)過程機制：特異性抑制細胞依賴于DNA的RNA多聚酶，阻礙mRNA合成。體內(nèi)過程：口服吸收快而全。分布廣，腦脊液可達有效濃度。穿透力強，能進入細胞和結(jié)核空洞。肝內(nèi)代謝，誘導(dǎo)肝藥酶，從膽汁排出，有腸肝循環(huán)。利福平臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用：為抗結(jié)核治療中最有效者。短程治療方案中的重要組成。與其它抗結(jié)核藥合用于各型結(jié)核。治療麻風(fēng)病。耐藥金葡菌感染及其它敏感菌所致的感染。利福平不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)。肝損害，少見腎損害。體液紅染。過敏反應(yīng)。誘導(dǎo)肝藥酶。

乙胺丁醇（Ethambutol）

毒性小，抗藥性產(chǎn)生慢抗菌作用：對繁殖期結(jié)核桿菌作用較強。對鏈霉素，異煙肼耐藥的結(jié)核桿菌仍有效。細胞內(nèi)/外均有抗菌作用。應(yīng)用：主要與利福平或異煙肼等合用以延緩耐藥性產(chǎn)生，單用也產(chǎn)生耐藥性。不良反應(yīng)：最嚴重者為球后視神經(jīng)炎。吡嗪酰胺(pyrazinamide,PZA)體內(nèi)過程：易吸收、分布廣、穿透力強，可進入細胞內(nèi)和腦脊液。機制：進入巨噬細胞內(nèi)，轉(zhuǎn)化成吡嗪酸，干擾細菌葉酸合成而殺菌。對靜止期緩慢生長的結(jié)核菌有殺滅作用。微酸性環(huán)境中抗菌作用強。應(yīng)用：主要用于非典型分支桿菌和結(jié)核病的反復(fù)治療。宜與其它第一線藥合用。不良反應(yīng):對肝臟毒性高（>3g,15%者出現(xiàn)）。非痛風(fēng)性多關(guān)節(jié)炎。吡嗪酰胺(pyrazinamide,PZA)

對氨水楊酸（

PAS）特點

僅抑菌且作用弱，單用價值不大。不易產(chǎn)生耐藥性，即使產(chǎn)生也很慢?？咕鷻C制與磺胺類相似。與鏈霉素，異煙肼等合用可增強療效，延緩抗藥性產(chǎn)生，但不宜與利福平同時使用。吸收快，分布廣，不易進入腦脊液及細胞內(nèi)。毒性小，但不良發(fā)生率高?？菇Y(jié)核病藥用藥原則早期：最好是滲出反應(yīng)期。聯(lián)合：以異煙肼為基礎(chǔ)，加上1～2種藥物。適量。規(guī)則。全程。

難治性肺結(jié)核的病因和防治對策難治原因：對初治肺結(jié)核病人，只要結(jié)核菌對藥物敏感，遵循化療早期、聯(lián)用、適量、規(guī)律和全程五原則，90-100%可以治愈。

導(dǎo)致難治性肺結(jié)核的原因醫(yī)源性：化療方案不合理、治療不徹底。單用，劑量不足，療程過長或過短，隨意減量或停藥。社會因素：流動人口多，居住密集，環(huán)境衛(wèi)生差，易感人群多、醫(yī)藥市場管理失控、宣傳力度不夠、市場經(jīng)濟，醫(yī)生素質(zhì)差。

■患者因素：

健康教育宣傳不夠，害怕副作用，免疫功能低下，經(jīng)濟條件所限。

■其他原因：

原發(fā)性耐藥，合并癥多，誤診。

合理的有效化療方案

初治/強化:

宜用四藥聯(lián)用，2HRZE(S)/4H2R2，2HRZE(S)/6HR組合藥或復(fù)合藥。

H異煙肼、R利福平、Z吡嗪酰胺、E乙胺丁醇、S鏈霉素。方案前面的數(shù)字為用藥月數(shù)，后面的下標(biāo)為每周用藥次數(shù)。

復(fù)治化療:

初治病例因為療程不足而復(fù)發(fā)，或因細菌耐藥而致化療失敗需重新治療?；煼桨傅闹贫ê童煶潭紤?yīng)根據(jù)具體情況決定。

如果初治時用的是聯(lián)合，規(guī)律治療，病灶曾明顯吸收好轉(zhuǎn)，但因療程不足而復(fù)發(fā)者，結(jié)核菌耐藥的幾率小，用原方案治療仍有效。

如果初治時用單用，不規(guī)則治療，使結(jié)核菌產(chǎn)生了耐藥，則復(fù)治時需要重新制訂方案，撤去不敏感的藥物。至少聯(lián)用2種以上敏感藥物，但保留異煙肼。

切不可以在無效藥物聯(lián)用的基礎(chǔ)上只加一種敏感藥，貌似聯(lián)用實為單用，不久又對新加的這種藥物產(chǎn)生耐藥性。這樣逐一加用，最后對所有的藥物都產(chǎn)生耐藥性，陷入無藥可用的境地。

復(fù)治病人的療程不能按常規(guī)療程而應(yīng)該適當(dāng)延長，待病菌轉(zhuǎn)陰，病灶完全穩(wěn)定后還應(yīng)該至少化療一年。成人和兒童推薦化療方案

初治期繼續(xù)期總月數(shù)藥物月數(shù)藥物月數(shù)肺和肺外結(jié)核HRZ(E)2HR46腦膜炎和腦結(jié)核HRZ(E)2HR1012化學(xué)預(yù)防H66HR33異煙肼耐藥者R66*H異煙肼、R利福平、Z吡嗪酰胺、E乙胺丁醇抗菌藥概述AntimicrobialAgents汕大醫(yī)學(xué)院藥理教研室錢元恕

抗菌藥物是一類具有抗生活性，通過干擾生物生命過程中的某一環(huán)節(jié)，抑制或殺滅體內(nèi)病原體而對人體基本無害的藥物，包括抗生素和人工合成的具有抑菌或殺菌作用的藥物（含抗菌藥、抗病毒藥、抗真菌藥、抗腫瘤藥、抗原蟲藥和酶抑制劑等）。

由某些微生物所產(chǎn)生的，具有抑制或殺滅其他微生物作用的代謝產(chǎn)物稱為抗生素。人工合成的，有抑菌或殺菌作用的藥物稱為抗菌藥物。

（1）抗菌譜。（2）抗藥性的產(chǎn)生情況。（3）抗菌活性強弱？抑菌還是殺菌？（4）藥動學(xué)特征。（5）毒性和副作用如何，是否可逆？如何評價抗菌藥物

化療(chemotherapy）：對細菌及其它病原微生物、寄生蟲所引起的疾病或體內(nèi)的惡性腫瘤所進行的藥物治療?；熕幬铮簩C體內(nèi)病原體有殺滅或抑制作用的藥物，包括抗微生物藥、抗寄生蟲藥和抗腫瘤藥。必須對病原微生物有高度選擇性毒性，其殺滅病原體作用強而對宿主基本無毒或毒性很?。蛔詈眠€能促進機體的防御功能，和抗菌藥物聯(lián)合作戰(zhàn)以消滅病原體。

常用名詞解釋1.抗菌譜：每種抗菌藥物一定的抗菌范圍。2.抗菌活性：藥物抑制或殺滅病原菌的能力。包括體內(nèi)和體外。3.最低抑菌濃度(MIC)、最低殺菌濃度(MBC)在特定環(huán)境下孵育24小時，可抑制某種微生物出現(xiàn)明顯增長的最低藥物濃度。用于定量測定體外抗菌活性。與年代、地區(qū)和菌種有關(guān)。4、MIC50和MIC90：一批試驗中能抑制50％和90％受試菌株的MIC值。

MIC50和MIC90的計算方法濃度mg/L12864321684210.50.250.1250.060.03株數(shù)

(n)51213205241030615203438大腸桿菌總株數(shù)=232株

232×50%＝116232×90%＝208.8MIC50和MIC90的值越小，說明本地區(qū)大腸桿菌對某藥的敏感性越好。單株菌的MIC值只對患者本人的用藥有參考意義，而對判斷地區(qū)性的細菌敏感度無意義。5、抑菌率：在設(shè)定某種抗菌藥物臨界濃度數(shù)值的基礎(chǔ)上，統(tǒng)計藥物在臨界濃度時對受試菌的抑制百分率。6、抑菌藥；殺菌藥：根據(jù)抗菌活性分為抑菌藥和殺菌藥。僅能抑制而無殺滅作用的為抑菌藥。既能抑制又能殺滅的為殺菌藥。這種分類并不絕對。

7、化療指數(shù)(ChemotherapeuticIndex)：LD50和ED50之比：越大越安全但并非絕對安全。毒性小且療效高，臨床應(yīng)用價值可能較高。8、抗生素后效應(yīng)（Post-AntibioticEffects,PAE）細菌和抗生素短暫接觸，撤除藥物后細菌生長仍持續(xù)受到抑制的效應(yīng)。有利于吞噬細胞發(fā)揮功能。已成為確定抗生素劑量和用藥間隔的重要參數(shù)。

抗菌藥物按照作用對象分類主要作用于革蘭陽性菌的抗菌藥物：青霉素、第1代頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、克林霉素、萬古霉素。主要作用于革蘭陰性菌的抗菌藥物：氨基苷類、多粘菌素。廣譜抗生素：四環(huán)素、氯霉素、廣譜青霉素、2-4代頭孢菌素、喹諾酮類。抗菌藥物作用機制(簡述)

作用部位抗菌藥物抑制細胞壁合成

β-內(nèi)酰胺類：如青霉素、頭孢菌素類，碳青霉烯類、單環(huán)β內(nèi)酰胺類、β內(nèi)酰胺酶抑制劑、萬古霉素、桿菌肽、磷霉素、異煙肼干擾胞漿膜的功能多粘菌素、兩性霉素、制霉菌素、咪唑類：如酮康唑、氟康唑等抑制蛋白質(zhì)合成四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖甙類、林可霉素類、克林霉素類、氟胞嘧啶、甲硝唑、替硝唑類抑制核酸合成喹諾酮類、利福平、阿糖胞苷、新生霉素、抗病毒藥影響葉酸代謝磺胺類、對氨基水楊酸、乙胺丁醇

耐藥性（抗藥性）產(chǎn)生機制

(MechanismsofResistance)耐藥性:多次接觸抗生素后，敏感性下降，療效降低或無效。一種病原菌對一種抗菌藥物耐藥稱為單藥耐藥。一種病原菌同時對兩種及兩種以上抗菌藥物產(chǎn)生耐藥稱為多重耐藥。

改變胞漿膜通透性，提高膜屏障作用。產(chǎn)生滅活酶：水解酶：β-內(nèi)酰胺酶。鈍化酶：將某些化學(xué)基團結(jié)合到抗生素-OH或-NH2基上。

耐藥性產(chǎn)生機制

抗菌藥物原始作用靶位結(jié)構(gòu)改變，降低和抗生素的親和力：PBPs量改變。產(chǎn)生緩慢結(jié)合的PBPs。誘導(dǎo)產(chǎn)生新的PBPs、產(chǎn)生低親和力的PBPs或親和力消失。蛋白構(gòu)象發(fā)生改變。主動外排，為能量依賴性。代謝途徑改變（僅對磺胺類藥物）。耐藥性產(chǎn)生機制

耐藥機制中諸多因素的相互作用1、外膜通透性降低可以增強有效的酶滅活系統(tǒng)。2、β-內(nèi)酰胺酶和PBPs有一定的結(jié)構(gòu)同源性，兩者各具對方的某些功能。3、主動外排只造成低水平耐藥，但聯(lián)合其他耐藥機制則可大大增強多重耐藥能力。

細菌耐藥形成機制耐藥基因：突變與轉(zhuǎn)移（抗菌藥物增加突變頻率）耐藥克隆的篩選：抗菌藥物的選擇壓力。

細菌耐藥的控制臨床微生物實驗室

醫(yī)院

臨床醫(yī)師全社會需要共同努力影響抗菌藥物作用的因素體內(nèi)過程：

抗菌藥物的吸收：應(yīng)了解各種給藥途徑的生物利用度、感染部位、感染程度。分布：吸收入血穿透感染組織的能力和血藥濃度、分子大小、脂溶性、極性、血漿蛋白結(jié)合率、組織結(jié)合、炎癥、主動轉(zhuǎn)運機制和排泄途徑有關(guān)。結(jié)合型藥物沒有活性。代謝：注意肝藥酶活性的誘導(dǎo)或抑制。排泄：主要是腎臟和膽道。

影響抗菌藥物作用的因素

機體因素：

機體防御機能：包括細胞免疫和體液免疫，是決定藥物治療成敗的重要因素。生理功能。局部因素。

抗菌藥物的不良反應(yīng)毒性反應(yīng)：腎、神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、精神癥狀、血液系統(tǒng)、胃腸道、其他局部反應(yīng)。過敏反應(yīng)。二重感染。我國抗生素不合理用藥現(xiàn)象嚴重抗菌藥占門診處方量的24%以上，比例最大。門診感冒患者約有75％應(yīng)用抗生素。住院病人抗生素藥物的費用占總費用的50%以上（國外一般在15%-30%）?？股厥褂寐矢哌_80%，外科手術(shù)達95％,其中使用廣譜抗生素和聯(lián)合使用的占58%。根據(jù)藥敏結(jié)果而選擇用藥的只占14％。我院某附屬醫(yī)院預(yù)防性使用抗生素時間長達兩周，同時使用7種抗菌藥物?！翱股貫E用”的原因1.抗菌藥物應(yīng)用指征太松。2.過度應(yīng)用為主要傾向：重復(fù)用、大劑量用、長時間用、過多聯(lián)合使用。3.對抗菌藥物了解不足：

抗菌活性?？咕V。藥代和藥效特征。毒副反應(yīng)。4.利益驅(qū)使。5.抗菌藥物自由購買。6.非人用抗生素的廣泛使用?？垢腥舅幬餅E用的危害導(dǎo)致嚴重毒副反應(yīng)。誘導(dǎo)細菌耐藥產(chǎn)生、導(dǎo)致抗菌藥物失效。浪費醫(yī)療資源、增加患者的負擔(dān)。

抗菌藥物不合理使用導(dǎo)致嚴重毒副反應(yīng)目前國內(nèi)每年有20萬人死于藥品不良反應(yīng)，其中有40%與抗生素相關(guān)。中國三分之一的殘疾人屬于聽力殘疾，而60％到80％的致聾原因與使用抗生素有關(guān)。湖北2002年統(tǒng)計顯示：3349例藥品不良反應(yīng)中，六成為抗生素所引起。

臨床關(guān)注的主要-內(nèi)酰胺酶超廣譜-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)

高產(chǎn)頭孢菌素酶(AmpC酶)

碳青霉烯類酶(金屬酶及2f組-內(nèi)酰胺酶)產(chǎn)不同-內(nèi)酰胺酶菌株感染治療不同產(chǎn)ESBLs：首選碳青霉烯類、復(fù)合制劑、頭霉素類等。頭孢吡肟穩(wěn)定性高于第三代頭孢。高產(chǎn)AmpC酶：首選頭孢吡肟、碳青霉烯類。產(chǎn)碳青霉烯類酶（主要是金屬酶）一般避開-內(nèi)酰胺類抗生素。后抗生素時代已經(jīng)來臨？!與細菌對抗生素迅速產(chǎn)生的耐藥性相對應(yīng)的，是研究開發(fā)一種新抗生素時間的漫長。開發(fā)一種新的抗生素一般需要10年左右的時間，通?；ㄙM5-10億美元。一代耐藥菌的產(chǎn)生只要2年（？）的時間，抗生素的研制速度遠遠趕不上耐藥菌的繁殖速度。后抗生素時代已經(jīng)來臨？！全世界每年死于細菌感染性疾病的人數(shù)

50-60年代：700萬

1999年：2000萬美國1982至1992年間死于感染性疾病的人數(shù)上升了40％，呼吸道感染的死亡率增加了20%,死于敗血癥的人數(shù)上升了８3％。主要原因是感染了對抗菌藥物耐藥的細菌。浪費醫(yī)療資源、增加患者的負擔(dān)我國住院患者的抗生素使用率高達80％。廣譜抗生素和聯(lián)合使用的占58％，遠遠高于30％的國際水平。藥費增長>GDP增長。新、貴品種居多。減少或避免抗感染藥物濫用的對策控制源頭:加強藥品開發(fā)生產(chǎn)管理?？刂屏魍?納入處方藥物管理

《關(guān)于加強零售藥店抗菌藥物銷售監(jiān)管促進合理用藥的通知》《處方藥與非處方藥分類管理辦法》控制應(yīng)用。

真菌系真核生物，細胞膜上有固醇。外層無細胞壁，但有細胞核、細胞器等結(jié)構(gòu)。真菌感染一般分為兩大類：淺表真菌感染和深部真菌感染?？拐婢?/p>

淺表感染由各種癬菌引起，主要侵犯皮膚、毛發(fā)、指（腳）甲、口腔和陰道粘膜等，引起手、足、頭、體癬等。治療藥物主要為灰黃霉素、制霉菌素或局部應(yīng)用的咪唑類抗真菌藥。全身感染由白色念珠菌、新型隱球菌等引起，主要侵犯內(nèi)臟器官和深部組織引起炎癥壞死或膿瘍,如白念珠病、隱球菌病等，可危及生命。治療藥物主要為兩性霉素B、咪唑類和三唑類抗真菌藥?？股仡悾憾嘞╊惪股兀簝尚悦顾谺、制霉菌素。非多烯類抗生素：灰黃霉素等?！鲞蝾悾哼溥蝾悾和颠?、咪康唑、克霉唑、聯(lián)苯芐唑。三唑類：伊曲康唑、氟康唑等。丙烯胺類：特比萘芬。嘧啶類：氟胞嘧啶。

真菌病分類兩性霉素B（amphotericinB）抗菌作用：

低抑高殺。廣譜抗真菌藥,對多種深部真菌有強大抑制作用。作用機制：

與真菌細胞膜中的固醇類結(jié)合而使膜受損,形成孔道導(dǎo)致胞質(zhì)外溢而抗菌.

臨床應(yīng)用：為治療深部真菌感染的首選藥。靜滴用于治療各種深部真菌病的敗血癥、腸道、肺部和尿路感染、心內(nèi)膜炎、腦膜炎等。

不良反應(yīng)

人體細胞含固醇類，因此兩性霉素對人毒性大而嚴重，用藥需慎重。靜滴可發(fā)生寒戰(zhàn)、高熱、胃腸反應(yīng)、頭痛、眩暈等。滴注過快可發(fā)生驚厥、心律失常和心臟停搏。長期應(yīng)用:低血鉀、腎損害、貧血。應(yīng)用時要注意劑量,檢察腎功能、血象和心電圖。

抗菌作用及機制與兩性霉素B相似而較弱,為廣譜抗真菌藥，主要對深部真菌有抑制作用。用于皮膚、口腔、胃腸道白色念珠菌感染及腸道真菌感染。毒性大，不能注射給藥。可口服用于胃腸道感染、也可局部用于口腔、皮膚、陰道的念珠菌感染，但有胃腸道反應(yīng)。制霉菌素(nystatin)

原理：其化學(xué)結(jié)構(gòu)與鳥嘌呤堿類似,可與其競爭核酸的合成,干擾真菌DNA合成,從而抑制其生長,主要對癬菌有強大的抑制作用。應(yīng)用：頭癬、體癬、疊瓦癬,手癬、足癬、指甲癬，其中以頭癬療效最好.可防癬菌繼續(xù)侵入,但不能控制已感染的病灶,需連續(xù)用藥直到受感染的角質(zhì)層完全脫落,才能使感染完全停止。常需服用數(shù)月。臨床已少用。

灰黃霉素(griseofulvin)胃腸道反應(yīng):上腹不適、惡心、嘔吐。最嚴重的是肝損害，白細胞減少等。神經(jīng)精神癥狀:頭痛、嗜睡、眩暈和失眠。偶有過敏和骨髓抑制。

灰黃霉素不良反應(yīng)灰黃霉素體內(nèi)過程特點口服吸收少但全身分布。

T1/2長達14～24小時。血清蛋白結(jié)合率高。一部分通過表皮排除。可與皮膚毛囊及指（趾）甲的角蛋白結(jié)合，防止敏感皮膚癬菌的繼續(xù)入侵。唑類抗真菌藥唑類抗真菌藥包括：咪唑類：酮康唑、咪康唑、克霉唑、聯(lián)苯芐唑。酮康唑可作為淺表真菌感染的首選藥。三唑類：伊曲康唑、氟康唑等。三唑類可作為深部真菌感染的首選藥。酮康唑口服可有效治療深部、皮下和表淺真菌感染?？删植坑糜谥委煴頊\真菌感染。其吸收和溶解需要胃酸參與，故食品、抗酸藥、抑制胃酸分泌藥可降低其生物利用度。不良反應(yīng)多，包括胃腸道反應(yīng)、皮疹、中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)和肝毒性。偶見內(nèi)分泌異常，男性乳房女性化。

克霉唑(clotrimazole)

對淺部真菌感染的療效相似于灰黃霉素。對深部真菌感染相似兩性霉素B。不良反應(yīng)少。

伊曲康唑有效治療深部、皮下和表淺真菌感染。為治療罕見真菌如組織胞漿菌感染和芽生菌感染的首選藥物。口服吸收好。不良反應(yīng)少。丙烯胺類特比萘芬：活性高、毒性低、口服有效。在毛囊、毛發(fā)、皮膚和甲板處長時間維持高濃度。外用或口服用于甲癬和表淺真菌感染。不良反應(yīng)少。嘧啶類抗真菌藥氟胞嘧啶：主要用于隱球菌、念珠菌和著色菌感染。廣泛分布于深部體液中，容易進入血腦屏障。不良反應(yīng)多見。藥物應(yīng)用灰黃霉素淺部真菌病(手、足、頭、體癬等)。制霉菌素深部真菌病如白念珠感染(霉菌性陰道炎、口腔感染等)。兩性霉素B對白念珠菌和新隱球菌有強大的抑制作用，常靜注用于全身性深部真菌感染?？嗣惯驕\部皮膚真菌病。深部如陰道、腸道真菌病。酮康唑?qū)尹S霉素過敏或無效者。淺部真菌病為主，如皮膚粘膜念珠菌病。對深部真菌病也有一定療效。伊曲康唑深部、皮下和淺表真菌感染。為罕見真菌如組織胞漿菌和芽生菌感染的首選藥。特比萘芬淺表真菌感染氟胞嘧啶深部真菌病。

抗真菌藥的臨床應(yīng)用抗病毒藥病毒是一類比細菌還小得多的結(jié)構(gòu)最簡單的微生物，寄生于宿主細胞內(nèi)，依賴宿主細胞的代謝系統(tǒng)進行增殖復(fù)制。病毒可分為DNA病毒和RNA病毒，在RNA病毒中，有一組稱為逆轉(zhuǎn)錄病毒，如HIV病毒，它可經(jīng)本身含有的逆轉(zhuǎn)錄酶轉(zhuǎn)錄成互補的單股DNA，再轉(zhuǎn)為雙股DNA，環(huán)化后整合入細胞染色體，隨細胞分裂傳遞給子細胞。病毒的特點

嚴格的胞內(nèi)寄生特性。病毒復(fù)制時依賴于宿主細胞的許多功能。病毒復(fù)制過程中不斷發(fā)生變異。目前尚無有確切療效的特效抗病毒藥。抗HIV藥

HIV是一種反轉(zhuǎn)錄病毒。抗HIV藥物尚處于發(fā)展階段。雞尾酒療法同時或序貫療法可減慢發(fā)展到艾滋病的速度和死亡率。聯(lián)合用藥可發(fā)揮相加或協(xié)同作用，增強持續(xù)抑制病毒作用，延緩或阻斷因HIV