藥物制劑的分析

藥物制劑分析

第一節(jié)藥物制劑分析的特點

第二節(jié)片劑的分析

第三節(jié)注射劑的分析

第四節(jié)復方制劑分析

第一節(jié)藥物制劑分析的特點

防治和診斷疾病的需要

保證藥物用法和用量的準確

增強藥物的穩(wěn)定性

藥物使用、貯存和運輸的方便

延長藥物的生物利用度

降低藥物的毒性和副作用Specialfeatures中國藥典（2010年版）二部（21種）片劑膠囊劑滴眼劑露劑膜劑注射劑軟膏劑茶劑酊劑眼膏劑氣霧劑乳劑栓劑滴丸劑糖漿劑混懸劑口服溶液劑（口服劑）顆粒劑凝膠劑噴霧劑粉霧劑等

利用物理、化學或生物測定方法對不同劑型的藥物進行檢驗分析，以確定其是否符合質量標準。二、制劑分析（一）定義符合質量標準的原料藥賦形劑、稀釋劑附加劑（穩(wěn)定劑、防腐劑、著色劑）不同制劑(一)檢查內容不同一般原料藥項下的檢查項目不需重復檢查，只檢查在制備和儲運過程中產生的雜質及制劑相應的檢查項目。例：鹽酸普魯卡因注射劑中“對氨基苯甲酸”阿司匹林片“水楊酸”

制劑分析的特點(二)質量控制要求不同1.含量要求范圍不同2.雜質限度要求不同3.含量測定方法不同鹽酸氯丙嗪（含量測定）

原料：非水滴定法片劑：UV法(λ測

254nm)

注射劑：UV法(λ測

306nm)制劑含量測定：強調選擇性、要求靈敏度高

原料含量測定：強調準確度、精密度(三)含量測定的計算方法不同原料藥制劑1.原料藥含量測定的計算1.1容量分析法

1.2.\直接測定1.2UV法1.2.b對照法2.片劑含量測定的計算2.1容量分析方法2.2UV法3.注射劑含量測定的計算3.2UV法制劑含量測定中，應考慮取樣問題輔料對含量測定的干擾與排除復方制劑中各成分互相干擾其含量測定及其措施要有合適的分析方法與一定的準確度，以保證制劑的質量。第二節(jié)片劑的分析片劑的檢查項目【重量差異】(weightvariation)

【崩解時限】(disintegration)

【含量均勻度】(contentuniformity)

【溶出度】(dissolution)

【釋放度】一、片劑的檢查項目（一）重量差異(weightvariation)

按規(guī)定稱量方法測得片劑每片的重量和平均片重之間的差異程度。檢查方法

取供試品20片，精密稱定總重量，求得平均片重，再分別準確稱定每片的重量，計算每片片重與平均片重差異的百分率，即重量差異。結果判斷

超出重量差異限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度的1倍。（二）崩解時限(disintegration)

固體制劑在規(guī)定的介質中，以規(guī)定的方法進行檢查，崩解溶散并通過篩網所需時間的限度（不溶性的包衣材料或破碎的膠囊殼除外）。結果判斷

取藥片6片檢查，如有1片不合格，應另取6片復試，均應符合規(guī)定。（三）含量均勻度(contentuniformity)

小劑量或單劑量的固體制劑、半固體制劑和非均相液體制劑等每片(個)含量符合標示量的程度。適用范圍每片/個標示量≤10mg或主要含量<5％片重的片劑、膠囊或注射用無菌粉末其余制劑中每片/個標示量≤2mg或主要含量<2％片重者透皮貼劑藥物的有效濃度與毒副反應濃度比較接近的品種或混勻工藝較困難的品種，每片(個)標示量≤25mg者檢查方法

除另有規(guī)定外，取供試品10片(個)，按照各藥品項下規(guī)定的方法，分別測定每片(個)以標示量為100的相對含量X，求其平均值X

和標準差S以及標示量與均值之差的絕對值A()

A＋1.80S≤15.0

?

A＋S＞15.0

?

A＋1.80S＞15.0，且A＋S≤15.0?另取20片(個)復試根據初、復試結果，計算30片(個)的均值、標準差S和標示量與均值之差的絕對值A；A+1.45S≤15.0

?A＋1.45S＞15.0

?結果判斷（四）溶出度(dissolution)

藥物從片劑等固體制劑在規(guī)定溶劑中溶出的速率和程度。它是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中崩解和溶出的體外簡易試驗方法，是評價藥物口服固體制劑質量的一個指標，對難溶性藥物一般都做溶出度的檢查。第一法轉籃法第二法槳法第三法小杯法（小杯攪拌槳法）檢查方法第一法轉籃法除另有規(guī)定外，分別量取經脫氣處理的溶出介質900ml，置各溶出杯內，加溫，待溶出介質溫度恒定在37oC±0.5oC后，取供試品6片(粒、袋)，分別投入6個干燥的轉籃內，按規(guī)定速度旋轉。除另有規(guī)定外，至規(guī)定時間時取樣，立即用0.8μm的微孔濾膜濾過。自取樣至濾過應在30s內完成。取澄清濾液，照該品種項下規(guī)定的方法測定，計算每片的溶處量。CompanyLogo籃體溶出杯籃軸CompanyLogo第二法槳法如片劑或膠囊劑浮于液面，應先裝入沉降籃。計時自供試品接觸溶出介質開始。第三法小杯法結果判斷6片(個)中每片(個)的溶出量，按標示量計算，均不低于規(guī)定限度(Q)6片(個)中僅有1~2片(個)低于Q，但不低于Q-10%，且其平均溶出度不低于Q6片(個)中有1~2片(個)低于Q，其中僅有1片(個)低于Q-10%，但不低于Q-20%，且其平均溶出度不低于Q時，應另取6片(個)復試初、復試的12片(個)中僅有1~3片(個)低于Q，其中僅有1片(個)低于Q-10%，但不低于Q-20%，且其平均溶出度不低于Q常見干擾及排除糖類硬脂酸鎂抗氧劑

?加入掩蔽劑

?加酸分解

?加入弱氧化劑氧化

?利用主藥和抗氧劑紫外吸收光譜的差異（一）糖類淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等是固體制劑的稀釋劑，具有還原性，干擾氧化還原滴定：高錳酸鉀法、溴酸鉀法等。FeSO4原料藥——采用KMnO4法FeSO4片劑——采用鈰量法應用示例固體制劑常用的潤滑劑，以硬脂酸鎂(C36H70O4Mg)和棕櫚酸鎂(C32H62O4Mg)為主的混合物。

配位常數：被測離子-EDTA>>Mg2+-EDTA，不干擾調節(jié)pH或選擇合適的指示劑提取分離，

pH6.0~7.5，酒石酸(草酸)可掩蔽。（二）硬脂酸鎂Mg2+干擾EDTA配位滴定；硬脂酸根干擾高氯酸非水滴定。干擾作用干擾消除方法硬脂酸根、苯甲酸鹽、羧甲基纖維素鈉干擾高氯酸滴定干擾消除方法被測藥物含量>>硬脂酸含量，干擾可以忽略；脂溶性有機堿性藥物，堿化萃取分離后，滴定。無水草酸的醋酐溶液，與硬脂酸鎂的鎂離子形成沉淀，且游離的硬脂酸在醋酐溶液中不顯酸性，以孔雀綠為指示劑，高氯酸為滴定液，適用于叔胺類藥物或含氮雜環(huán)類藥物的片劑測定。（三）滑石粉常有滑石粉和硫酸鈣等輔料，不溶于水和有機溶劑。干擾排除：過濾片劑含量測定的考慮因素附加劑的理化性質附加劑和主藥的配比測定主要的方法含量測定和結果計算測定步驟取樣、溶液制備、測定結果計算二、注射液的檢查項目注射液系指藥物與適宜的溶劑或分散介質制成的供注入體內的溶液、乳狀液或混懸液，以及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑。溶劑

最常用的水性溶劑為注射用水，亦可用0.9%氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液。非水溶劑有乙醇、丙二醇、聚乙二醇的水溶液。常用的油溶劑為注射用大豆油。其質量應符合大豆油(供注射用)的標準。其他溶劑必須安全無害，用量應不影響療效。附加劑附加劑一般有滲透壓調節(jié)劑、pH值調節(jié)劑、增溶劑、抗氧劑、抑菌劑等?？寡鮿┯衼喠蛩徕c、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等。常用的抑菌劑及其濃度(g/ml)為苯酚0.5%、甲酚0.3%、三氯叔丁醇0.5%等。抑菌劑用量應能抑制注射液內微生物的生長。加有抑菌劑的注射液，仍應用適宜的方法滅菌。注射量超過5ml的注射液，添加的抑菌劑必須特別審慎選擇。供靜脈(除另有規(guī)定外)或椎管注射用的注射液，均不得添加抑菌劑?！狙b量】【裝量差異】【可見異物】【無菌】

【熱原】/【細菌內毒素】【不溶性微?！浚?）裝量為保證注射用量不少于標示量，灌裝標示裝量為50ml與50ml以下的注射液時，應按下表適當增加裝量。除另有規(guī)定外，供多次用量的注射液，每一容器的裝量不得超過10次注射量，增加裝量應能保證每次注射用量。

注射液的標示裝量為2ml或2ml以下者取供試品5支，2ml以上至10ml者取供試品3支，10ml以上者取供試品2支 開啟時注意避免損失，將內容物分別用相應體積的干燥注射器及注射針頭抽盡，然后注入標化的量具內，在室溫下檢視； 測定油溶液或混懸液的裝量時，應先加溫搖勻，再用干燥注射器及注射針頭抽盡后，同前法操作，放冷至室溫檢視， 每支注射液的裝量均不得少于其標示量。注射液的標示裝量為50ml以上至500ml的按最低裝量檢查法(附錄ⅩF)檢查，應符合規(guī)定。檢查方法（2）裝量差異供試品5瓶(支)的中每瓶(支)的裝量與平均裝量相比，應該符合規(guī)定。如有一瓶(支)不符合規(guī)定，應該另取10瓶(支)復試，均應符合規(guī)定。

凡檢查含量均勻度的注射用無菌粉末，一般不再檢查裝量差異。3、滲透壓摩爾濃度滲透－溶劑通過半透膜由低濃度向高濃度擴散的現象。滲透壓－阻止?jié)B透所施加的壓力測定法－測量溶液的冰點下降凡處方中添加了滲透壓調節(jié)劑的制劑均應控制滲透壓靜脈輸液及椎管注射用注射液（4）可見異物

存在于注射液、滴眼液中，在規(guī)定條件下目視可以觀察到的不溶性物質，其粒度或長度通常大于50μm。

燈檢法

光散射法結果判斷溶液型靜脈用注射液、注射用濃溶液和滴眼劑20支(瓶)供試品中，均不得檢出可見異物，如檢出可見異物的供試品不超過1支(瓶)，應另取20支(瓶)同法檢查，均不得檢出。混懸型注射液和混懸型滴眼液20支(瓶)供試品中，均不得檢出色塊/纖毛等可見異物。5、不溶性微粒

在可見異物檢查合格后，用以檢查靜脈用注射劑及供靜脈注射用無菌原料藥中不溶性微粒的大小及數量。－光阻法－顯微計數法（6）無菌檢查注射劑以及其他要求無菌的藥品是否無菌的一種方法。對檢查無影響的供試品?直接接種法供試品對檢查有干擾?薄膜過濾法（7）熱原/細菌內毒素

內毒素為外源性致熱原，可激活中性粒細胞，使之釋放出內源性熱原質，作用于體溫調節(jié)中樞引起機體發(fā)熱。

熱原?家兔法細菌內毒素?鱟試劑法原理

鱟的血變形細胞中含有高分子量凝固酶原和凝固蛋白原。前者經內毒素激活轉化為具有活性的凝固酶，通過凝固酶的酶解作用將凝固蛋白原轉變?yōu)槟痰鞍?，凝固蛋白通過交聯酶作用相互聚合而形成牢固的凝膠。（三）干擾的排除抗氧化劑常用抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉及維生素C等碘量法溴量法鈰量法亞硝酸鈉法3.1加入掩蔽劑（丙酮或甲醛）3.2加酸分解

Na2S2O3+2HCl→2NaCl+H2S2O3(加熱)→

SO2↑

+

H2O

NaHSO3+HCl

→NaCl+H2SO3(加熱)→

SO2↑

+

H2O應用示例磺胺嘧啶鈉注射液本品為磺胺嘧啶鈉的滅菌水溶液。【規(guī)格】(1)2ml∶0.4g(2)5ml∶1g

【含量測定】精密量取本品適量(約相當于磺胺嘧啶鈉0.6g)，照永停滴定法(附錄ⅦA)，用亞硝酸鈉滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml亞硝酸鈉滴定液(0.1mol/L)相當于27.23mg的C10H9N4NaO2S。3.加入弱氧化劑氧化(H202和HNO3)要求——加入的弱氧化劑能將抗氧劑(亞硫酸鹽等)氧化，而不氧化被測藥物，不消耗滴定液。306nm243nm3.4UV吸收譜差消除干擾2.等滲溶液的干擾及排除NaCl

銀量法離子交換法3.助溶劑的干擾和排除4.溶劑水的干擾和排除干擾非水滴定法----蒸干除去水（5）溶劑油

脂溶性藥物(如甾體激素類)常配制成油溶液。溶劑油對以水為溶劑的分析方法可產生影響：溶液渾濁，影響UV測定、容量滴定、HPLC測定。1

有機溶劑稀釋法適用范圍藥物標示量高，稀釋倍數大或測定溶劑對油溶解性好，溶劑油對測定無干擾。2

提取后再測定第四節(jié)：復方制劑分析◆◆◆附加劑對測定的干擾各組分之間的相互干擾往往需要一定的前處理手段◆往往需要更專屬性的分析方法◆需要進行陰性對照復方制劑

含有2個或2個以上藥物成分的制劑。分析特點 不僅要考慮制劑附加劑對測定的影響， 同時要考慮藥物成分之間的相互影響。選定測定方法后： 各成分的測定相互不干擾，則不須分離，直接測定。各成分的測定相互干擾，須分離后分別測定。測定方法選擇原則：在確保專屬、準確、靈敏的情況下，盡量選擇簡便、易行、經典的方法。主要分析途徑：不經分離，直接測定

—要求各成分互不干擾經適當處理或分離后測定

—各成分間干擾較大一、不經分離直接測定法（一）在不同條件下采用同一種測定法例：復方氫氧化鋁片的含量測定處方：氧化鋁245g

三硅酸鎂105g

顛茄流浸膏2.6ml

制成1000片

氧化鋁取本品10片，精密稱定，研細，精密稱取適量，加鹽酸2ml與水50ml，煮沸，放冷，濾過，殘渣用水洗滌；合并濾液與洗液，滴