惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移 - 王旬果

惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移

——基礎(chǔ)知識(shí)、臨床實(shí)踐及熱點(diǎn)爭(zhēng)議東營(yíng)市人民醫(yī)院山東省立醫(yī)院東營(yíng)醫(yī)院

腫瘤科王旬果內(nèi)容概述基礎(chǔ)知識(shí)治療及爭(zhēng)議概述

概述全世界每年約有400萬(wàn)癌痛病人，其中約40%是由骨轉(zhuǎn)移引起的。骨骼是惡性腫瘤常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，死于乳腺癌、前列腺癌或肺癌的病人尸檢時(shí)85%發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移骨組織僅此于肺、肝，是癌癥遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的第三好發(fā)器官不同類型腫瘤骨轉(zhuǎn)移部位分布原發(fā)腫瘤類型骨轉(zhuǎn)移部位分布%顱骨脊椎肋骨骨盆四肢乳腺癌2860593832肺癌1643652527前列腺1460505738宮頸癌2626224343膀胱癌134753477直腸癌2136294343引自：MundyGR.Bone

remodelindanditsdisorfers.Secondedition.19996晚期腫瘤骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率和預(yù)后全球5年內(nèi)骨轉(zhuǎn)移患者數(shù)（千人）1骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率2中位生存(月)2-4多發(fā)性骨髓瘤14470-956-54腎癌48020-2512黑色素瘤53314-456膀胱癌1000406-9甲狀腺癌4756048肺癌139430-406-7乳腺癌386065-7519-25前列腺癌155565-7512-53溶骨型骨轉(zhuǎn)移更多成骨型骨轉(zhuǎn)移更多REFERENCE1-41.FerlayJ,etal.IARCGlobocan2002.http://www-dep.iarc.fr;2.ColemanRE.CancerTreatRev.2001;27(3):165-176;

3.ColemanRE.Cancer.1997;80(8suppl):1588-1594;4.ZekriJ,etal.IntJOncol.2001;19(2):379-382.骨轉(zhuǎn)移相關(guān)基礎(chǔ)知識(shí)

骨轉(zhuǎn)移常見(jiàn)癥狀劇烈骨痛50%-90%病理性骨折10%-52%脊髓壓迫<10%活動(dòng)嚴(yán)重受限高鈣血癥10%-20%骨細(xì)胞生理學(xué)

破骨細(xì)胞前體破骨細(xì)胞活化增殖溶解的骨鹽消化的有機(jī)質(zhì)H+蛋白水解酶成骨細(xì)胞占據(jù)吸收空洞合成骨基質(zhì)鈣鹽沉積的骨鈣鹽沉積

溶骨成骨動(dòng)態(tài)平衡RANK—RANKLOPGH+骨轉(zhuǎn)移發(fā)病機(jī)制腫瘤干細(xì)胞釋放TGF、EGF、TNF、IL-1、GM-CGF激活破骨細(xì)胞抑制成骨細(xì)胞直接生長(zhǎng)軟組織腫塊骨質(zhì)破壞吸收增加，修復(fù)下降；高鈣血癥骨組織破壞塌陷、骨折、腫瘤壓迫；高鈣血癥骨轉(zhuǎn)移類型破骨性由破骨細(xì)胞的過(guò)度激活所致，而非腫瘤直接引起。成骨性多見(jiàn)于前列腺癌與15-20%的乳腺癌。局部癥狀有惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移臨床表現(xiàn)a或中晚期惡性腫瘤b篩檢ECT確診檢查X平片或CT或MR或PET-CTc

選擇檢查骨活檢密切觀察定期復(fù)診骨轉(zhuǎn)移未確診骨轉(zhuǎn)移治療前評(píng)估及治療常規(guī)檢查：全面體檢，血常規(guī)、血生化、血鈣和電解質(zhì)選擇檢查：骨代謝生化指標(biāo)無(wú)ECT(－)

ECT(+)有a:骨轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)：骨疼痛、活動(dòng)障礙、病理性骨折、脊髓壓迫及脊神經(jīng)壓迫、高鈣血癥等b:中晚期惡性腫瘤及高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤c.由于PET－CT檢查費(fèi)用昂貴，因此不推薦作為常規(guī)檢查惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移診斷影

像

學(xué)

檢

查X線對(duì)早期骨轉(zhuǎn)移敏感性較低＞50%以上骨質(zhì)脫鈣＆病灶＞2cmECT較X線早3-6個(gè)月發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)改變陽(yáng)性率為74.5%-97%MR精確顯示骨髓各部分可很早發(fā)骨轉(zhuǎn)移敏感性62.9%ECT陽(yáng)性而X線陰性、有癥狀，疑有骨M者但軟組織分辨率低，不能發(fā)現(xiàn)早期存在于骨髓內(nèi)小腫瘤結(jié)節(jié)CTPET-CT敏感性94.1%特異性81.0%

對(duì)溶骨性病灶檢出靈敏度高，對(duì)單純成骨性病灶的檢出靈敏度很低骨轉(zhuǎn)移的治療骨轉(zhuǎn)移瘤的主要治療方法內(nèi)科治療化療雙膦酸鹽內(nèi)分泌治療藥物止痛地諾單抗降鈣素放射治療外照射放射性核素手術(shù)治療假體置換髓內(nèi)針及鋼板螺釘加骨水泥填充固定骨轉(zhuǎn)移瘤的治療內(nèi)科治療化療

若原發(fā)腫瘤對(duì)化療敏感，則化療可在極短時(shí)間內(nèi)緩解骨轉(zhuǎn)移所致的疼痛，2-3周后

ECT檢查可發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移灶明顯減少，核素濃集變淡一般主張，無(wú)論原發(fā)腫瘤是否切除，轉(zhuǎn)移灶是單發(fā)或多發(fā)，或轉(zhuǎn)移瘤是否切除，均應(yīng)根據(jù)原發(fā)腫瘤的病理類型采取聯(lián)合化療骨轉(zhuǎn)移瘤的治療內(nèi)科治療雙膦酸鹽原理吸附于礦物質(zhì)的結(jié)合位點(diǎn)上，干擾破骨細(xì)胞的附著

被破骨細(xì)胞攝取，抑制溶酶體酶及前列腺素等的合成，致破骨細(xì)胞功能下降抑制成骨細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞因子如IL-6、TNF的產(chǎn)生，組織破骨細(xì)胞的修復(fù)誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡作用以及可預(yù)防和治療骨破壞病變可預(yù)防高鈣血癥可緩解疼痛但對(duì)于改善生存率沒(méi)有貢獻(xiàn)雙膦酸鹽作用于腫瘤轉(zhuǎn)移的不同階段AdaptedfromMundyGR,etal.NatureReviewsCancer2002;2:584-593.間接抗腫瘤直接抗腫瘤血管內(nèi)滲血管形成主要腫瘤轉(zhuǎn)移粘附&外滲在遠(yuǎn)處血管被捕捉微量轉(zhuǎn)移抑制血管生成刺激免疫監(jiān)視

減少骨粘附誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

減少對(duì)基質(zhì)的浸潤(rùn)協(xié)同使用抗腫瘤藥物抑制骨吸收雙膦酸鹽的使用適應(yīng)癥和用藥時(shí)機(jī)專家觀點(diǎn)推薦雙膦酸鹽不推薦雙膦酸鹽骨轉(zhuǎn)移引起的高鈣血癥√骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛√ECT異常，X線(或CT、或MRI)證實(shí)的骨轉(zhuǎn)移√ECT異常，X線正常，但CT或MRI顯示骨破壞√影像學(xué)診斷是骨破壞，即使沒(méi)有骨痛癥狀√ECT異常，X線正常，且CT或MRI也未顯示骨破壞√存在骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)（乳酸脫氫酶高或堿性磷酸酶升高）的患者√HillnerBE,IngleJN,ChlebowskiRT,etal.JClinOncol.2003Nov1;21(21):4042-57雙膦酸鹽減少SREs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)非脊柱骨折危險(xiǎn)減少35%骨轉(zhuǎn)移部位的手術(shù)需要無(wú)明顯減少脊柱骨折危險(xiǎn)減少31%放療需要減少33%脊髓壓迫風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯減少高鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)減少46%薈萃分析口服口服靜脈滴注靜脈滴注靜脈滴注帕米膦酸鈉：除脊髓壓迫外，對(duì)所有SRE

均有顯著療效唑來(lái)膦酸：與帕米膦酸鈉結(jié)果相似，由于觀察時(shí)間短，外科手術(shù)需要的減少尚未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義依班膦酸鈉：在脊柱骨折、放療需要上均顯示出明顯療效氯膦酸鈉：對(duì)照研究較少，僅顯示減少骨折的益處；伊班膦酸鈉：顯示出較好控制和延緩SRE的作用不同雙膦酸鹽對(duì)SREs的作用爭(zhēng)議一：用藥時(shí)間雙膦酸鹽用于乳腺癌等惡性腫瘤患者治療和預(yù)防SREs的臨床研究中，各臨床試驗(yàn)中位用藥時(shí)間為6到18個(gè)月，已有用藥2年以上的安全性數(shù)據(jù)，因此臨床實(shí)踐中推薦用藥時(shí)間可達(dá)2年。雙膦酸鹽爭(zhēng)議二：停藥指征用藥過(guò)程中監(jiān)測(cè)到明確與雙膦酸鹽相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)

治療過(guò)程中腫瘤惡化，出現(xiàn)其他臟器轉(zhuǎn)移并危及生命臨床醫(yī)生認(rèn)為繼續(xù)用藥患者不能獲益時(shí)需要停藥

但專家組指出，經(jīng)其他治療骨痛緩解不是雙膦酸鹽的停藥指征雙膦酸鹽爭(zhēng)議三：發(fā)生SREs后是否可換藥預(yù)防再次SREs如果在應(yīng)用膦酸鹽過(guò)程中發(fā)生了某些特殊的SREs(高鈣、骨手術(shù)、放療)，作為臨床研究的觀察終點(diǎn)會(huì)停止使用該類藥物，但臨床實(shí)踐中不應(yīng)停用，應(yīng)該繼續(xù)用藥如果在雙膦酸鹽治療期間發(fā)生了SREs，則可以考慮換用另外一種雙膦酸鹽，但換藥是否獲益還有待更多的臨床研究數(shù)據(jù)的證實(shí)雙膦酸鹽爭(zhēng)議四：雙膦酸鹽預(yù)防骨轉(zhuǎn)移？體外研究顯示，雙膦酸鹽具有抗腫瘤作用。研究ZO-FAST1和ABCSG-122提示，使用唑來(lái)膦酸可能明顯降低骨轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而且也可能具有潛在的預(yù)防內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的作用，但有關(guān)雙膦酸鹽預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的臨床研究仍在進(jìn)行中。對(duì)于沒(méi)有骨轉(zhuǎn)移影像學(xué)證據(jù)及出現(xiàn)骨外轉(zhuǎn)移但沒(méi)有骨轉(zhuǎn)移證據(jù)的患者，目前均不推薦雙膦酸鹽預(yù)防骨轉(zhuǎn)移。目前也不推薦雙膦酸鹽用于預(yù)防骨丟失以外的術(shù)后輔助治療雙膦酸鹽爭(zhēng)議五：對(duì)乳腺癌患者CTIBL如何調(diào)整用藥

乳腺癌患者抗腫瘤治療引起骨丟失（CTIBL）ASCO指南:

BMD評(píng)分（T-Score）T值<-2.5時(shí)開(kāi)始使用雙膦酸鹽治療

T值為-2.5～-1.0時(shí)考慮使用雙膦酸鹽

T值>-1.0時(shí)不建議使用雙膦酸鹽雙膦酸鹽根據(jù)患者骨密度（BMD）檢測(cè)結(jié)果考慮是否使用雙膦酸鹽

所有年齡>65歲的患者，以及60～64歲但具有任何一項(xiàng)危險(xiǎn)因素（包括骨質(zhì)疏松家族史、體重<70kg、曾發(fā)生過(guò)非創(chuàng)傷性骨折或其他危險(xiǎn)因素）的患者常規(guī)檢查BMD正在接受AI治療的絕經(jīng)后患者，或正在接受可能導(dǎo)致早期絕經(jīng)治療（化療、卵巢去勢(shì)）的絕經(jīng)前患者都應(yīng)常規(guī)檢查BMD是一種有獨(dú)特作用機(jī)制的骨吸收抑制劑，其特異性靶向核因子κB

受體活化因子配體(receptoractivatorofNF-κB

ligand，RANKL)

，抑制破骨細(xì)胞活化和發(fā)展，減少骨吸收，增加骨密度內(nèi)科治療地諾單抗（denosumab）骨轉(zhuǎn)移瘤的治療

Cost-EffectivenessofDenosumabVersusZoledronicAcidintheManagementofSkeletalMetastasesSecondarytoBreastCancer

——SnedecorSJ,CarterJA,KauraS,BottemanMF.

PharmeritNorthAmericaLLC,Bethesda,Maryland

JMedEcon.2012Mar27.[Epubaheadofprint]

Cost-effectivenessofdenosumab

vs

zoledronicacidforpreventionofskeletal-relatedeventsinpatientswithsolidtumorsandbonemetastasesintheUnitedStates

——StopeckA,RaderM,HenryD,DaneseM,HalperinM,CongZ,QianY,DanseyR,ChungK.

UniversityofArizonaCancerCenter,Tucson,AZ,USA.

Clin

Ther.

2012May10.[Epubaheadofprint]關(guān)于地諾單抗和唑來(lái)膦酸三項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究Denosumab--隨機(jī)雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)唑來(lái)膦酸組Denosumab組

去勢(shì)抵抗的前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者n=1904

120mg，皮下注射，聯(lián)合安慰劑靜脈注射4mg，靜脈注射，聯(lián)合安慰劑皮下注射首要終點(diǎn):首次骨相關(guān)事件Denosumab

組唑來(lái)膦酸組P出現(xiàn)首次骨相關(guān)事件的中位時(shí)間20.7m17.1m0.008低鈣血癥13%6%<0.0001下頜骨壞死2%1%<0.09總生存率＞0.05疾病進(jìn)展時(shí)間＞0.05結(jié)果結(jié)論1對(duì)于去勢(shì)抵抗的前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，Denosumab較唑來(lái)膦酸可延遲首次骨相關(guān)事件3.6個(gè)月2Denosumab用藥方便，不需要腎功能監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整，但Denosumab的成本效益需要驗(yàn)證關(guān)于地諾單抗的爭(zhēng)議先前給予唑來(lái)膦酸的患者能否都換用Denosumab？

Denosumab是否對(duì)某些特定群體有更好的臨床獲益？延遲至首次骨相關(guān)事件中位時(shí)間3.6個(gè)月對(duì)患者是否有明顯的臨床意義？

骨轉(zhuǎn)移瘤的治療內(nèi)科治療內(nèi)分泌治療

藥物：抗雄激素藥物；抗雌激素藥物；孕激素藥物；LH-RH類似物適用腫瘤：前列腺癌、乳腺癌等激素依賴性腫瘤骨轉(zhuǎn)移瘤的治療內(nèi)科治療藥物止痛

非甾體消炎藥±輔助藥物弱阿片類藥物±非阿片類鎮(zhèn)痛藥±輔助藥物強(qiáng)阿片類藥物±非阿片類鎮(zhèn)痛藥±輔助藥物輕度中度重度首選口服按階梯給藥按時(shí)給藥個(gè)體化給藥注意細(xì)節(jié)骨轉(zhuǎn)移瘤的治療內(nèi)科治療降鈣素治療通過(guò)抑制破骨細(xì)胞活性．減少破骨細(xì)胞數(shù)量，從而抑制溶骨作用，激活成骨細(xì)胞，防止骨鈣丟失而增加骨量，同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞釋放某些介質(zhì)。并且還具有中樞鎮(zhèn)痛作用．臨床上常用的降鈣素為人工合成的鮭魚降鈣素注射液(如密鈣息、密骨靈)

骨轉(zhuǎn)移瘤的治療原理?抑制或殺死腫瘤細(xì)胞?使膠原蛋白合成增加?血管纖維機(jī)制大量產(chǎn)生?成骨細(xì)胞活性增加而形成新骨作用放射治療疼痛緩解率>85%?疼痛完全消失約50%?50%以上疼痛在治療開(kāi)始后1-2周內(nèi)出現(xiàn)緩解?90%疼痛緩解在3個(gè)月之內(nèi)?若>6周疼痛仍無(wú)緩解，表示疼痛緩解的機(jī)會(huì)已

非常小放射治療外照射體外照射體外照射適應(yīng)癥常用的劑量及分割方法局部或區(qū)域放療，骨轉(zhuǎn)移放射治療的常規(guī)放療方法（1）用于有骨疼痛癥狀的骨轉(zhuǎn)移灶，緩解疼痛及恢復(fù)功能（2）選擇性地用于負(fù)重部位骨轉(zhuǎn)移的預(yù)防性放療（如脊柱或股骨轉(zhuǎn)移）300cGy/次，共10次400cGy/次，共5次800cGy/次，共1次Clicktoedittextstyles爭(zhēng)議：?1.骨轉(zhuǎn)移瘤姑息性放療的分割方式2.復(fù)發(fā)骨轉(zhuǎn)移瘤再次放療時(shí)機(jī)未定3.放療聯(lián)合其他治療手段4.球囊擴(kuò)張椎體后凸成形術(shù)或椎體成形術(shù)單次大劑量放射治療和多次分割高劑量放療的再次放療率分別為11%~42%和0~24%;再次治療的標(biāo)準(zhǔn)尚無(wú)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持目前尚無(wú)前瞻性研究證實(shí)其可替代外照射放療治療伴疼痛癥狀的骨轉(zhuǎn)移瘤該技術(shù)與外照射放療的最佳搭配方式應(yīng)為如何RTOG97-14:非椎體骨轉(zhuǎn)移瘤單次大劑量放療或更優(yōu);對(duì)伴疼痛癥狀的骨轉(zhuǎn)移瘤者行單次8Gy大劑量放療尚未發(fā)現(xiàn)有長(zhǎng)期毒副反應(yīng)椎體轉(zhuǎn)移導(dǎo)致壓縮性骨折行外科治療后，目前的資料尚不能確定術(shù)后最佳的放療劑量，文獻(xiàn)報(bào)道最多的分割方式為30Gy/10f。術(shù)后外照射放療不推薦單次大劑量的照射方式。結(jié)論1結(jié)論2外照射放療是目前治療伴疼痛癥狀骨轉(zhuǎn)移瘤的主要手段雙膦酸鹽聯(lián)合外照射放療，對(duì)骨轉(zhuǎn)移瘤的局部止痛效果更好結(jié)論3結(jié)論4大量前瞻性隨機(jī)研究證實(shí)單次8Gy放療的疼痛控制率并不劣于多次分割高劑量放療，且毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)類似再次放療可能是安全有效的，但如果患者的預(yù)期生存期較短則無(wú)此必要結(jié)論5

結(jié)論6伴疼痛癥狀的多發(fā)骨轉(zhuǎn)移瘤為放射性藥物治療的最合適的適應(yīng)證有必要開(kāi)展前瞻性研究探討患者是否真正能從球囊擴(kuò)張椎體后凸成形術(shù)或椎體成形術(shù)中獲益，如果存在這樣的患者，該技術(shù)與外照射放療的最佳搭配方式應(yīng)為如何骨轉(zhuǎn)移瘤的治療放射治療核素治療153Sm-EDTMP153釤-乙二銨四甲基磷酸，半衰期46.27h，640KeV、710KeV、810KeV的β射線，103KeV的γ射線。188Re188錸，半衰期16.9h，2.11MeV和1.97MeV的β射線，155KeV的γ射線。89Sr89鍶，半衰期50.5天，1.46MeVβ射線放射性藥物治療適應(yīng)癥常用的放射性藥物療效問(wèn)題多用于治療伴疼痛癥狀的多發(fā)骨轉(zhuǎn)移瘤89SrCl2和153Sm止痛起效時(shí)間為2~3周，部分緩解率為55%~95%，完全緩解率為5%~20%，平均止痛時(shí)間為3~6個(gè)月。10%~40%的患者出現(xiàn)一過(guò)性的疼痛加劇和骨髓抑制，一般注射藥物8~12周后可恢復(fù)。

尚未被充分使用；尚缺乏更多的針對(duì)局限性骨轉(zhuǎn)移瘤預(yù)防性應(yīng)用放射性藥物的前瞻性研究；放射性藥物聯(lián)合其他藥物（如雙膦酸鹽）及化療藥物治療骨轉(zhuǎn)移瘤的研究也不足。Clicktoedittextstyles骨轉(zhuǎn)移瘤的治療手術(shù)治療瘤內(nèi)切除邊緣切除廣泛切除目的?緩解疼痛?脊髓減壓?保存和恢復(fù)神經(jīng)功能?重建脊柱穩(wěn)定性?提高生存質(zhì)量總體適應(yīng)癥

病理性骨折或?yàn)l臨病理性骨折，估計(jì)生存期>10W

臟器功能尚可耐受手術(shù)者

脊柱轉(zhuǎn)移灶引發(fā)神經(jīng)癥狀<3w，估計(jì)生存期>3個(gè)月

腫瘤復(fù)發(fā)早已根治或廣泛切除；ECT僅發(fā)現(xiàn)單個(gè)轉(zhuǎn)移灶，應(yīng)視其與原發(fā)惡性腫瘤一樣處理。手術(shù)方式微創(chuàng)手術(shù)經(jīng)皮椎體成形PVP胸腔鏡手術(shù)病灶清除植骨術(shù)人工假體置換術(shù)內(nèi)固定手術(shù)骨轉(zhuǎn)移瘤的治療適應(yīng)證肢體骨病理性骨折X線顯示>50％骨皮質(zhì)被破壞股骨轉(zhuǎn)子部位骨缺損超過(guò)2.5cm

放療后仍有應(yīng)力性持續(xù)性疼痛，且估計(jì)患者生存期可超過(guò)8周者肢體骨轉(zhuǎn)移瘤骨轉(zhuǎn)移瘤的治療適應(yīng)證骨盆是骨轉(zhuǎn)移瘤的好發(fā)部位，大多數(shù)可采用非手術(shù)方法治療當(dāng)轉(zhuǎn)移瘤累及到髖臼和骶髂關(guān)節(jié)，影響患者行走時(shí)，則需手術(shù)治療因骨盆手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)，出血多，危險(xiǎn)性大，只有預(yù)計(jì)患者能存活4個(gè)月以上，