口服固體制劑仿制藥的國(guó)際化研發(fā)-東陽(yáng)光藥業(yè)郭朕

1ConfidentialInformation口服固體制劑仿制藥的國(guó)際化研發(fā)東陽(yáng)光研究院郭朕01February2023Loyalty,Responsibility,&EfficiencyAllinformationdisclosedinthispresentationbelongstoHEC.

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MHz核磁 1

臺(tái)600

MHz核磁 1臺(tái)XRD衍射儀 1臺(tái)HPLC

200臺(tái)GC-MS 20臺(tái)LC-MS

12

臺(tái)LC-MS/MS

8臺(tái)仿制藥研發(fā)大樓研發(fā)行政大樓研發(fā)條件專家團(tuán)隊(duì)注冊(cè)能力臨床平臺(tái)專利平臺(tái)國(guó)際化研發(fā)平臺(tái)從小試到中試放大，確保生產(chǎn)工藝重現(xiàn)ConfidentialInformation8研發(fā)條件專家團(tuán)隊(duì)注冊(cè)能力臨床平臺(tái)專利平臺(tái)Agilent液相色譜實(shí)驗(yàn)室菲特壓片機(jī)+PLCFitz-Mill干法制粒機(jī)Sepha泡罩包裝機(jī)Glatt濕法制粒機(jī)Thomas有孔包衣機(jī)Distek溶出實(shí)驗(yàn)室Binder穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)室小試設(shè)備Distek溶出儀 38臺(tái)菲特/Korsch壓片機(jī) 5臺(tái)Fitzpatrick干法制粒機(jī) 2臺(tái)高效有孔包衣機(jī) 5臺(tái)中試設(shè)備Glatt/Diaso濕法制粒機(jī) 7臺(tái)多功能流化床 9臺(tái)Binder穩(wěn)定箱 28臺(tái)GEA噴霧干燥 2臺(tái)研發(fā)條件原料藥生產(chǎn)基地(湖北宜都)已通過(guò)美國(guó)、歐洲、WHO、日本GMP認(rèn)證口服固體制劑生產(chǎn)基地(廣東東莞)已通過(guò)美國(guó)、歐洲、WHO、澳大利亞GMP認(rèn)證生產(chǎn)能力30億片/年10億粒膠囊3000萬(wàn)袋干混懸劑歐美代加工：氨氯地平片、克拉霉素片、洛沙坦鉀片自主產(chǎn)品：齊多夫定片、阿奇霉素片、左氧氟沙星片、克拉霉素片、克拉霉素緩釋片、鹽酸環(huán)丙沙星片符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)業(yè)化平臺(tái)9ConfidentialInformation具備國(guó)際化的生產(chǎn)能力廣東東莞口服固體制劑生產(chǎn)基地湖北宜都原料藥生產(chǎn)基地東陽(yáng)光生產(chǎn)基地通過(guò)歐美GMP認(rèn)證記錄ConfidentialInformation10東陽(yáng)光生產(chǎn)基地20次通過(guò)發(fā)達(dá)國(guó)家、地區(qū)及國(guó)際組織的GMP認(rèn)證

2014年3月10日，東陽(yáng)光藥業(yè)松山湖制劑工廠“零缺陷”再次通過(guò)美國(guó)FDAcGMP現(xiàn)場(chǎng)檢查國(guó)外官方/機(jī)構(gòu)名稱審計(jì)時(shí)間相關(guān)品種德國(guó)漢堡官方（BSG）2007-06硫氰酸紅霉素、紅霉素、阿奇霉素2010-01硫氰酸紅霉素、紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素2012-10硫氰酸紅霉素、紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素德國(guó)下薩克森州官方2007-07布洛芬片200mg/400mg/600mg/800mg斯洛文尼亞官方（JAZMP）2009-09馬來(lái)酸氨氯地平片5mg/10mg、洛沙坦鉀片2012-11非無(wú)菌片劑、阿奇霉素片500mg,250mg美國(guó)官方（USFDA）2009-07紅霉素、硫氰酸紅霉素2011-04齊多夫定片300mg2011-05齊多夫定API2012-04硫氰酸紅霉素、紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素英國(guó)KLBD（Kosher認(rèn)證）2012-01硫氰酸紅霉素澳大利亞官方（TGA）2012-08非無(wú)菌片劑韓國(guó)官方（KoreanFDA）2012-10克拉霉素、硫氰酸紅霉素世界衛(wèi)生組織（WHO）2013-03阿奇霉素片2013-03阿奇霉素日本官方（PMDA）2013-05阿奇霉素世界衛(wèi)生組織（WHO）2014-01原料藥及固體制劑工廠美國(guó)官方（USFDA）2014-03固體制劑工廠11ConfidentialInformation歐美市場(chǎng)上市和在研產(chǎn)品上市1個(gè)

齊多夫定片申報(bào)階段13個(gè)待申報(bào)9個(gè)其它研發(fā)階段39個(gè)獲批上市5個(gè)

阿奇霉素片

克拉霉素片

克拉霉素緩釋片

左氧氟沙星片

鹽酸環(huán)丙沙星片

申報(bào)階段4個(gè)待申報(bào)7個(gè)其它研發(fā)階段25東陽(yáng)光制劑國(guó)際化進(jìn)展ConfidentialInformation12全系列、多劑型、全規(guī)格，已形成后續(xù)產(chǎn)品持續(xù)國(guó)際化能力以國(guó)際化的質(zhì)量和標(biāo)準(zhǔn)為提升國(guó)內(nèi)仿制藥的水平貢獻(xiàn)力量到2018年，美歐方向累計(jì)獲批50個(gè)左右產(chǎn)品BE試驗(yàn)通過(guò)情況歐美制劑累計(jì)獲批情況預(yù)計(jì)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)高端制劑，研發(fā)、注冊(cè)中大環(huán)內(nèi)酯類、沙坦類等：多品種、多劑型、全規(guī)格完整產(chǎn)品線研發(fā)、注冊(cè)中齊多夫定片，11年(美)阿奇霉素片，12年(歐)東陽(yáng)光2012年代加工出口歐美制劑：2.5億片東陽(yáng)光國(guó)際化的特色與目標(biāo)ConfidentialInformation13東陽(yáng)光制劑國(guó)際化發(fā)展歷程原料藥及代加工制劑出口單個(gè)品種自主注冊(cè)全系列品種創(chuàng)新制劑打造歐美知名品牌ConfidentialInformation14國(guó)外仿制藥研發(fā)概況及相關(guān)法規(guī)15ConfidentialInformation2017年之前將失去專利保護(hù)的重磅藥物20102011201220132014201520162017AtrovastatinClopidogrelCandesartanCilexetilDuloxetineAripiprazoleEpotinalfa(Procrit/Eprex)AdalimumabOseltamivirDocetaxelGoserelinEnoxaparinFilgrastimCelecoxibImatinibMesylateEzetimibe-DonepezilLatanoprostEpoetinbetaInsulinLosproDarbepoetinalfaPregfilgrastimLopinavirwithRitonavir-FluticasonePropionatewithSalmeterolXinofoateLevofloxacinEscitalopramOxalateInterferonbeta-1a(Avonex)EsmeprazoleMagnesiumRituximabOlmesartanMedoxomil-GemcitabineOlanzapineEtanerceptInterferonbeta-1a(Rebif)GlatiramerAcetateTrastuzumab--16ConfidentialInformation美國(guó)專利到期品種銷售額美國(guó)至2019年將有940億美元銷售額的專利到期品種17ConfidentialInformation仿制藥在國(guó)際醫(yī)藥市場(chǎng)的份額變化

2012仿制藥份額2017份額增長(zhǎng)比率24.1%未來(lái)幾年，仿制藥的銷售額將在大部分發(fā)達(dá)市場(chǎng)中將超過(guò)20%17.9%16.9%13.3%5.9%30.6%15.4%24.6%17.1%2017仿制藥份額26-28%22-24%加拿大西班牙英國(guó)美國(guó)19-21%日本30-32%韓國(guó)意大利24-26%23-25%17-19%16-18%7-9%德國(guó)法國(guó)18ConfidentialInformation歐美仿制藥的研發(fā)和申報(bào)流程原料藥研發(fā)生產(chǎn)制劑處方工藝開(kāi)發(fā)申報(bào)批生產(chǎn)（3批，每批至少10w制劑單位）BE試驗(yàn)申報(bào)評(píng)審注冊(cè)資料現(xiàn)場(chǎng)檢查批準(zhǔn)歐美仿制藥均采用“一報(bào)一批”的申報(bào)流程美國(guó)從申報(bào)到批準(zhǔn)的時(shí)間約3年，歐洲1~2年19ConfidentialInformation美國(guó)ANDA的申報(bào)、審批流程目前歐美新藥和仿制藥的研發(fā)均要求遵循“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”(QbD)的理念ThepharmaceuticalQualitybyDesign(QbD)isasystematicapproachtodevelopmentthatbeginswithpredefinedobjectivesandemphasizesproductandprocessunderstandingandprocesscontrol,basedonsoundscienceandqualityriskmanagement.

--ICHQ8PredefinedObjective設(shè)定研發(fā)目標(biāo)

ProductandProcessUnderstanding對(duì)處方、工藝認(rèn)知

RiskManagement風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、更新、改進(jìn)20ConfidentialInformation質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(QualitybyDesign,QbD)Aug2005FDA仿制藥辦公室(OGD)提出仿制藥將采用“基于問(wèn)題的審核”(QuestionbasedReview,QbR)方式對(duì)申報(bào)資料進(jìn)行審核Jan2006建立QbR-QoS(QualityOverallSummary)模型In2008QbR-QoS正式實(shí)施Dec2011OGD發(fā)布緩釋片QbD研發(fā)申報(bào)實(shí)例Jan2013FDA要求所有ANDA申報(bào)均要以QbD思路研發(fā)并且申報(bào)21ConfidentialInformationQbD發(fā)展歷程ConfidentialInformation22QbD概況與理念處方研發(fā)的QbD思路工藝研發(fā)的QbD思路研發(fā)過(guò)程中常見(jiàn)問(wèn)題及解決方案處方工藝研發(fā)的QbD思路仿制藥QbD研發(fā)思路的概略23ConfidentialInformation目標(biāo)設(shè)計(jì)與認(rèn)知更新與改進(jìn)藥品說(shuō)明書(shū)目標(biāo)質(zhì)量概況QTPP產(chǎn)品設(shè)計(jì)與認(rèn)知工藝設(shè)計(jì)與認(rèn)知控制策略不斷改進(jìn)Encouraged

-Qualitytargetproductprofile(QTPP),includingCQAidentification

-Productdesignandunderstanding

-Processdesignandunderstanding

-Controlstrategy,includingjustificationOptional

-ProcessAnalyticalTechnology

-RealtimereleaseOthers

-Designspace

-Riskassessment

-Designofexperimentanddataanalysis24ConfidentialInformationQbD的包含元素目標(biāo)質(zhì)量概況(QTPP,QualityTargetProductProfile)25ConfidentialInformation關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs,CriticalQualityAttributes)26ConfidentialInformation關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs,CriticalQualityAttributes)27ConfidentialInformation28ConfidentialInformation處方設(shè)計(jì)研究和認(rèn)知的步驟確定所有可能的原輔料性質(zhì)1確定高風(fēng)險(xiǎn)因素的水平和范圍3設(shè)計(jì)和進(jìn)行試驗(yàn)，合理使用DoE4使用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的手段確定潛在的高風(fēng)險(xiǎn)因素2分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果5建立控制策略629ConfidentialInformation處方開(kāi)發(fā)的QbD總體思路確定各處方組成對(duì)成品CQA的初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估基于風(fēng)險(xiǎn)的研究更新風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估API確定各處方組成對(duì)成品CQA的更新風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估基于風(fēng)險(xiǎn)的研究更新風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估輔料1輔料x(chóng)…….…….…….…….…….30ConfidentialInformation處方因素對(duì)產(chǎn)品CQA的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Reference:GenericTabletsUSPReference:ExampleQbDIRTablet研究原則：

研究方法：?jiǎn)我蛩乜疾?，活用DoE研究?jī)?nèi)容：

-API性質(zhì)：粒徑范圍、晶型……

-輔料：輔料關(guān)鍵質(zhì)量屬性、原輔料相容性……

-處方組成：處方中各組分用量范圍……31ConfidentialInformation處方研究風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估高必須進(jìn)行研究，確定處方用量范圍風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中通過(guò)理論分析可以降低風(fēng)險(xiǎn)，則無(wú)需進(jìn)行研究，否則進(jìn)行研究風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估低無(wú)需進(jìn)行研究，僅進(jìn)行理論論述即可32ConfidentialInformation處方因素風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估更新通過(guò)研究數(shù)據(jù)支持，在研究范圍內(nèi)初始的高和中風(fēng)險(xiǎn)均降低等級(jí)為低DrugProductCQAFormulationVariablesDrugSubstancePSDMCC/lactoseRatioCCSLevelTalcLevelMagnesiumStearateLevelAssayLowLowLow*Low*Low*ContentUniformityLowLowLow*Low*Low*DissolutionLowLowLowLow*LowDegratationProductLow*Low*Low*Low*Low33ConfidentialInformation工藝研究和認(rèn)知的步驟確定所有可能的原輔料性質(zhì)和工藝參數(shù)1確定高風(fēng)險(xiǎn)材料和工藝參數(shù)的水平和范圍3設(shè)計(jì)和進(jìn)行試驗(yàn)，合理使用DoE4使用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的手段確定潛在的高風(fēng)險(xiǎn)因素2分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果5建立控制策略634ConfidentialInformation工藝研究的QbD總體思路CMA:CriticalMaterialAttributeCPP:CriticalProcessParameter35ConfidentialInformation工藝研究的QbD總體思路36ConfidentialInformation工藝研究的QbD總體思路確定各操作單元對(duì)成品CQA的初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)總體初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估總體更新風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定中間物料CQA工序初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估基于風(fēng)險(xiǎn)的研究工序更新風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工序1確定各操作單元對(duì)成品CQA的更新風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)確定中間物料CQA工序初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估基于風(fēng)險(xiǎn)的研究工序更新風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工序2工序x…….…….…….…….…….37ConfidentialInformation生產(chǎn)工藝過(guò)程總體初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Reference:GenericTabletsUSPReference:ExampleQbDIRTablet研究原則：

研究方法：?jiǎn)我蛩乜疾欤钣肈oE研究?jī)?nèi)容：

-各工藝風(fēng)險(xiǎn)為“高”的工藝參數(shù)范圍；

-確定關(guān)鍵工藝參數(shù)

-制定工藝參數(shù)控制策略38ConfidentialInformation工藝研究風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估高必須進(jìn)行研究，確定各個(gè)工藝步驟工藝參數(shù)范圍風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中通過(guò)理論分析可以降低風(fēng)險(xiǎn)，則無(wú)需進(jìn)行研究，否則進(jìn)行研究風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估低無(wú)需進(jìn)行研究，僅進(jìn)行理論論述即可39ConfidentialInformation工藝因素風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估更新通過(guò)研究數(shù)據(jù)支持，在研究范圍內(nèi)初始的高和中風(fēng)險(xiǎn)均降低等級(jí)為低40ConfidentialInformation建立控制策略FactorAttributesorParametersRangeStudiedActualDatafortheExhibitBatch(Lot#)ProposedRangeforCommercialScaleJustifi-cationRawMaterialAttributesAPIPSDD(50)≤10.0μmD(50)≤10.0μmD(50)≤10.0μmXXXExcipientPSDXXXXXXXXXXXXWetGranulationandWet-millingHigh-shearMixerImpellerspeed100~300rpm80rpm80rpmXXXWetmassingtime2~4

min2~4

min2~4

minXXXFluidizedBedDryingandDry-millingFluidizedBedInletairtemp.XXXXXXXXXXXXInletairvolumeXXXXXXXXXXXXFluidizedBedDryingIn-processControlLODXXXBlendingBlenderRotationspeed10rpm10rpm10rpmXXXBlendingtime3~7min5min5minXXX41ConfidentialInformation建立控制策略FactorAttributesorParametersRangeStudiedActualDatafortheExhibitBatch(Lot#)ProposedRangeforCommercialScaleJustifi-cationBlendingIn-processControlAppearanceXXXBUXXXCompressionTabletpressRotorspeed20~60rpm20~60rpm20~60rpmXXXFeederspeed10~30rpm10~30rpm10~30rpmXXXCompressionIn-processControlAppearanceXXXHardness100~140NWVXXXFriability≤1.0%CoatingCoatingIn-processControlAppearanceXXXWeightgain2.0~4.0%42ConfidentialInformationFDA、EMA官方對(duì)處方工藝研發(fā)的關(guān)注點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估RiskAssessment常見(jiàn)問(wèn)題：初始評(píng)估設(shè)計(jì)不合理，設(shè)計(jì)了過(guò)多的“高/中”風(fēng)險(xiǎn)因素，但是風(fēng)險(xiǎn)更新時(shí)完全沒(méi)有數(shù)據(jù)支持，就將風(fēng)險(xiǎn)降低解決方案：

加深對(duì)處方、工藝參數(shù)對(duì)CQA的理解，提前做好設(shè)計(jì)，降低風(fēng)險(xiǎn)必須要有充分的試驗(yàn)數(shù)據(jù)或理論支持43ConfidentialInformationFDA、EMA官方對(duì)處方工藝研發(fā)的關(guān)注點(diǎn)制粒工藝終點(diǎn)控制

Endpointdeterminationofgranulationprocess常見(jiàn)問(wèn)題：歐美官方非常關(guān)注制法制粒（高剪切制粒）終點(diǎn)的控制與監(jiān)測(cè)，鼓勵(lì)采用在線監(jiān)測(cè)手段進(jìn)行終點(diǎn)控制，如：攪拌槳力矩解決方案：

設(shè)備條件允許可以采用在線檢測(cè)，如果無(wú)法實(shí)現(xiàn)，通過(guò)對(duì)制粒時(shí)間的詳細(xì)研究進(jìn)行相關(guān)論述44ConfidentialInformationFDA、EMA官方對(duì)處方工藝研發(fā)的關(guān)注點(diǎn)中間產(chǎn)品暫存效期考察Holdingtimeofintermediateproduct常見(jiàn)問(wèn)題：官方對(duì)于每一步制劑工藝產(chǎn)生的中間體（特別是總混顆粒、素片）的穩(wěn)定性比較關(guān)注，要求進(jìn)行相關(guān)研究解決方案：

進(jìn)行中間產(chǎn)品暫存期穩(wěn)定性的研究，并承諾商業(yè)化生產(chǎn)過(guò)程中中間體暫存不超過(guò)一定時(shí)間45ConfidentialInformationFDA、EMA官方對(duì)處方工藝研發(fā)的關(guān)注點(diǎn)粉碎工藝對(duì)API晶型、穩(wěn)定性影響EffectsofmillingonthepolymorphsandstabilityofAPI常見(jiàn)問(wèn)題：官方要求論述粉碎工藝對(duì)API的各方面影響，特別是晶型方面更加關(guān)注解決方案：

進(jìn)行API粉碎前后晶型和穩(wěn)定性的研究，同時(shí)關(guān)注成品穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)過(guò)程中晶型的變化ConfidentialInformation46質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的重點(diǎn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究常見(jiàn)問(wèn)題質(zhì)量研究控制要點(diǎn)ConfidentialInformation47ANDA一報(bào)一批的申報(bào)流程，迫使企業(yè)在開(kāi)發(fā)過(guò)程中更加關(guān)注產(chǎn)品的生物等效問(wèn)題，更加重視自研制劑與參比制劑的溶出相似等問(wèn)題。質(zhì)量研究的要點(diǎn)藥學(xué)生物一致性CQACMACPPConfidentialInformation48定義：

對(duì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵質(zhì)量屬性的控制，包括檢測(cè)方法及參考標(biāo)準(zhǔn)，可接受限度等。控制對(duì)象：原料輔料制劑成品/中間體包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的重點(diǎn)ConfidentialInformation49質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的重點(diǎn)原料藥雜質(zhì)晶型粒徑輔料輔料功能性參數(shù)填充劑崩解劑黏合劑潤(rùn)滑劑使用限度制劑成品尺寸、硬度晶型有關(guān)物質(zhì)溶出水分包裝材料可提取物浸出物性能試驗(yàn)ConfidentialInformation50質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究重點(diǎn)-原料藥質(zhì)量控制項(xiàng)目歐美官方關(guān)注點(diǎn)控制策略雜質(zhì)雜質(zhì)的來(lái)源、分類、傳遞、去除過(guò)程將雜質(zhì)進(jìn)行分類，并論述：有機(jī)雜質(zhì)(工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì))無(wú)機(jī)雜質(zhì)殘留溶劑基因毒性雜質(zhì)粒徑API粒徑范圍控制、粒徑對(duì)穩(wěn)定性的影響粒徑對(duì)難溶性藥物溶出影響顯著，必須要進(jìn)行粒徑控制如果將原料藥粉碎納入制劑工藝，則需要對(duì)粉碎后API的穩(wěn)定性進(jìn)行考察上市后標(biāo)準(zhǔn)的變更，通常需要10個(gè)月的審評(píng)時(shí)間及變更審評(píng)費(fèi)用ConfidentialInformation51晶型1.何時(shí)控制多晶現(xiàn)象？

除非所有晶型的溶解度都符合BCSClass1，否則要加以控制。2.為原料藥建立怎樣的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范？

原料藥中多晶現(xiàn)象不符合BCSclass1，要建立標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范。3.何時(shí)控制制劑中原料藥的多晶現(xiàn)象？

如果采用動(dòng)力學(xué)最穩(wěn)定或原研相同的晶型可豁免控制，制劑中的多晶型尤其是亞穩(wěn)態(tài)晶型，要通過(guò)溶出等其他對(duì)制劑性能的檢測(cè)來(lái)控制。指南：“ANDAS:Pharmaceuticalsolidpolymorphism:Chemistry,Manufacturing,andControlsInformation”原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究重點(diǎn)-晶型ConfidentialInformation52原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究重點(diǎn)-晶型52晶型鑒定晶型穩(wěn)定性晶型控制XRPD,

DSC等與專利或者文獻(xiàn)比較文獻(xiàn)或?qū)＠砻骶头€(wěn)定穩(wěn)定性數(shù)據(jù)制劑生產(chǎn)工藝是否影響晶型常規(guī)的放行檢測(cè)能鑒別晶型其他檢測(cè)輔助論證（如水分）不同晶型對(duì)于BA是否有影響ConfidentialInformation53輔料：填充劑（粒徑，密度，比表面積，流動(dòng)性，酸堿性）

粘合劑（粒徑，溶解度，粘度，取代度）

崩解劑（粒徑，吸水率）

潤(rùn)滑劑（粒徑，比表面積，水分，多晶型）

USP<1059>

ExcipientPerformance除了控制輔料理化性質(zhì)之外，還需要對(duì)輔料的功能性指標(biāo)進(jìn)行控制。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的重點(diǎn)-輔料ConfidentialInformation54實(shí)例講解：交聯(lián)聚維酮/Crospovidone質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的重點(diǎn)-輔料ConfidentialInformation55輔料在IIG限度范圍內(nèi)如果要使用高于IIG限度的輔料量，必須滿足以下任一條件：

遞交完整的藥理學(xué)/毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)；

該輔料在CDER獲批的藥物中用到過(guò)，并且其用量大于或等于ANDA申請(qǐng)者的既定輔料用量，前提是相同的給藥途徑。在遞交前，先咨詢FDA，讓其對(duì)該輔料用量的安全性進(jìn)行評(píng)估。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的重點(diǎn)-輔料GuidanceforIndustryANDASubmissions-Refuse-to-ReceivestandardsConfidentialInformation56質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的重點(diǎn)-輔料鐵元素的日最大攝入量計(jì)算ConfidentialInformation57外觀質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的重點(diǎn)-制劑成品外觀定性描述形狀與RLD類似，或易于患者吞服的形狀。是否刻痕要與RLD保持一致尺寸保持和RLD相似Size,Shape,andOtherPhysicalAttributesofGenericTabletsandCap