口服固體制劑仿制藥的國際化研發(fā)-東陽光藥業(yè)郭朕

1ConfidentialInformation口服固體制劑仿制藥的國際化研發(fā)東陽光研究院郭朕01February2023Loyalty,Responsibility,&EfficiencyAllinformationdisclosedinthispresentationbelongstoHEC.

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MHz核磁 1

臺600

MHz核磁 1臺XRD衍射儀 1臺HPLC

200臺GC-MS 20臺LC-MS

12

臺LC-MS/MS

8臺仿制藥研發(fā)大樓研發(fā)行政大樓研發(fā)條件專家團(tuán)隊(duì)注冊能力臨床平臺專利平臺國際化研發(fā)平臺從小試到中試放大，確保生產(chǎn)工藝重現(xiàn)ConfidentialInformation8研發(fā)條件專家團(tuán)隊(duì)注冊能力臨床平臺專利平臺Agilent液相色譜實(shí)驗(yàn)室菲特壓片機(jī)+PLCFitz-Mill干法制粒機(jī)Sepha泡罩包裝機(jī)Glatt濕法制粒機(jī)Thomas有孔包衣機(jī)Distek溶出實(shí)驗(yàn)室Binder穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)室小試設(shè)備Distek溶出儀 38臺菲特/Korsch壓片機(jī) 5臺Fitzpatrick干法制粒機(jī) 2臺高效有孔包衣機(jī) 5臺中試設(shè)備Glatt/Diaso濕法制粒機(jī) 7臺多功能流化床 9臺Binder穩(wěn)定箱 28臺GEA噴霧干燥 2臺研發(fā)條件原料藥生產(chǎn)基地(湖北宜都)已通過美國、歐洲、WHO、日本GMP認(rèn)證口服固體制劑生產(chǎn)基地(廣東東莞)已通過美國、歐洲、WHO、澳大利亞GMP認(rèn)證生產(chǎn)能力30億片/年10億粒膠囊3000萬袋干混懸劑歐美代加工：氨氯地平片、克拉霉素片、洛沙坦鉀片自主產(chǎn)品：齊多夫定片、阿奇霉素片、左氧氟沙星片、克拉霉素片、克拉霉素緩釋片、鹽酸環(huán)丙沙星片符合國際標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)業(yè)化平臺9ConfidentialInformation具備國際化的生產(chǎn)能力廣東東莞口服固體制劑生產(chǎn)基地湖北宜都原料藥生產(chǎn)基地東陽光生產(chǎn)基地通過歐美GMP認(rèn)證記錄ConfidentialInformation10東陽光生產(chǎn)基地20次通過發(fā)達(dá)國家、地區(qū)及國際組織的GMP認(rèn)證

2014年3月10日，東陽光藥業(yè)松山湖制劑工廠“零缺陷”再次通過美國FDAcGMP現(xiàn)場檢查國外官方/機(jī)構(gòu)名稱審計時間相關(guān)品種德國漢堡官方（BSG）2007-06硫氰酸紅霉素、紅霉素、阿奇霉素2010-01硫氰酸紅霉素、紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素2012-10硫氰酸紅霉素、紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素德國下薩克森州官方2007-07布洛芬片200mg/400mg/600mg/800mg斯洛文尼亞官方（JAZMP）2009-09馬來酸氨氯地平片5mg/10mg、洛沙坦鉀片2012-11非無菌片劑、阿奇霉素片500mg,250mg美國官方（USFDA）2009-07紅霉素、硫氰酸紅霉素2011-04齊多夫定片300mg2011-05齊多夫定API2012-04硫氰酸紅霉素、紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素英國KLBD（Kosher認(rèn)證）2012-01硫氰酸紅霉素澳大利亞官方（TGA）2012-08非無菌片劑韓國官方（KoreanFDA）2012-10克拉霉素、硫氰酸紅霉素世界衛(wèi)生組織（WHO）2013-03阿奇霉素片2013-03阿奇霉素日本官方（PMDA）2013-05阿奇霉素世界衛(wèi)生組織（WHO）2014-01原料藥及固體制劑工廠美國官方（USFDA）2014-03固體制劑工廠11ConfidentialInformation歐美市場上市和在研產(chǎn)品上市1個

齊多夫定片申報階段13個待申報9個其它研發(fā)階段39個獲批上市5個

阿奇霉素片

克拉霉素片

克拉霉素緩釋片

左氧氟沙星片

鹽酸環(huán)丙沙星片

申報階段4個待申報7個其它研發(fā)階段25東陽光制劑國際化進(jìn)展ConfidentialInformation12全系列、多劑型、全規(guī)格，已形成后續(xù)產(chǎn)品持續(xù)國際化能力以國際化的質(zhì)量和標(biāo)準(zhǔn)為提升國內(nèi)仿制藥的水平貢獻(xiàn)力量到2018年，美歐方向累計獲批50個左右產(chǎn)品BE試驗(yàn)通過情況歐美制劑累計獲批情況預(yù)計自主知識產(chǎn)權(quán)高端制劑，研發(fā)、注冊中大環(huán)內(nèi)酯類、沙坦類等：多品種、多劑型、全規(guī)格完整產(chǎn)品線研發(fā)、注冊中齊多夫定片，11年(美)阿奇霉素片，12年(歐)東陽光2012年代加工出口歐美制劑：2.5億片東陽光國際化的特色與目標(biāo)ConfidentialInformation13東陽光制劑國際化發(fā)展歷程原料藥及代加工制劑出口單個品種自主注冊全系列品種創(chuàng)新制劑打造歐美知名品牌ConfidentialInformation14國外仿制藥研發(fā)概況及相關(guān)法規(guī)15ConfidentialInformation2017年之前將失去專利保護(hù)的重磅藥物20102011201220132014201520162017AtrovastatinClopidogrelCandesartanCilexetilDuloxetineAripiprazoleEpotinalfa(Procrit/Eprex)AdalimumabOseltamivirDocetaxelGoserelinEnoxaparinFilgrastimCelecoxibImatinibMesylateEzetimibe-DonepezilLatanoprostEpoetinbetaInsulinLosproDarbepoetinalfaPregfilgrastimLopinavirwithRitonavir-FluticasonePropionatewithSalmeterolXinofoateLevofloxacinEscitalopramOxalateInterferonbeta-1a(Avonex)EsmeprazoleMagnesiumRituximabOlmesartanMedoxomil-GemcitabineOlanzapineEtanerceptInterferonbeta-1a(Rebif)GlatiramerAcetateTrastuzumab--16ConfidentialInformation美國專利到期品種銷售額美國至2019年將有940億美元銷售額的專利到期品種17ConfidentialInformation仿制藥在國際醫(yī)藥市場的份額變化

2012仿制藥份額2017份額增長比率24.1%未來幾年，仿制藥的銷售額將在大部分發(fā)達(dá)市場中將超過20%17.9%16.9%13.3%5.9%30.6%15.4%24.6%17.1%2017仿制藥份額26-28%22-24%加拿大西班牙英國美國19-21%日本30-32%韓國意大利24-26%23-25%17-19%16-18%7-9%德國法國18ConfidentialInformation歐美仿制藥的研發(fā)和申報流程原料藥研發(fā)生產(chǎn)制劑處方工藝開發(fā)申報批生產(chǎn)（3批，每批至少10w制劑單位）BE試驗(yàn)申報評審注冊資料現(xiàn)場檢查批準(zhǔn)歐美仿制藥均采用“一報一批”的申報流程美國從申報到批準(zhǔn)的時間約3年，歐洲1~2年19ConfidentialInformation美國ANDA的申報、審批流程目前歐美新藥和仿制藥的研發(fā)均要求遵循“質(zhì)量源于設(shè)計”(QbD)的理念ThepharmaceuticalQualitybyDesign(QbD)isasystematicapproachtodevelopmentthatbeginswithpredefinedobjectivesandemphasizesproductandprocessunderstandingandprocesscontrol,basedonsoundscienceandqualityriskmanagement.

--ICHQ8PredefinedObjective設(shè)定研發(fā)目標(biāo)

ProductandProcessUnderstanding對處方、工藝認(rèn)知

RiskManagement風(fēng)險評估、更新、改進(jìn)20ConfidentialInformation質(zhì)量源于設(shè)計(QualitybyDesign,QbD)Aug2005FDA仿制藥辦公室(OGD)提出仿制藥將采用“基于問題的審核”(QuestionbasedReview,QbR)方式對申報資料進(jìn)行審核Jan2006建立QbR-QoS(QualityOverallSummary)模型In2008QbR-QoS正式實(shí)施Dec2011OGD發(fā)布緩釋片QbD研發(fā)申報實(shí)例Jan2013FDA要求所有ANDA申報均要以QbD思路研發(fā)并且申報21ConfidentialInformationQbD發(fā)展歷程ConfidentialInformation22QbD概況與理念處方研發(fā)的QbD思路工藝研發(fā)的QbD思路研發(fā)過程中常見問題及解決方案處方工藝研發(fā)的QbD思路仿制藥QbD研發(fā)思路的概略23ConfidentialInformation目標(biāo)設(shè)計與認(rèn)知更新與改進(jìn)藥品說明書目標(biāo)質(zhì)量概況QTPP產(chǎn)品設(shè)計與認(rèn)知工藝設(shè)計與認(rèn)知控制策略不斷改進(jìn)Encouraged

-Qualitytargetproductprofile(QTPP),includingCQAidentification

-Productdesignandunderstanding

-Processdesignandunderstanding

-Controlstrategy,includingjustificationOptional

-ProcessAnalyticalTechnology

-RealtimereleaseOthers

-Designspace

-Riskassessment

-Designofexperimentanddataanalysis24ConfidentialInformationQbD的包含元素目標(biāo)質(zhì)量概況(QTPP,QualityTargetProductProfile)25ConfidentialInformation關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs,CriticalQualityAttributes)26ConfidentialInformation關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs,CriticalQualityAttributes)27ConfidentialInformation28ConfidentialInformation處方設(shè)計研究和認(rèn)知的步驟確定所有可能的原輔料性質(zhì)1確定高風(fēng)險因素的水平和范圍3設(shè)計和進(jìn)行試驗(yàn)，合理使用DoE4使用風(fēng)險評估的手段確定潛在的高風(fēng)險因素2分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果5建立控制策略629ConfidentialInformation處方開發(fā)的QbD總體思路確定各處方組成對成品CQA的初始風(fēng)險評級初始風(fēng)險評估基于風(fēng)險的研究更新風(fēng)險評估API確定各處方組成對成品CQA的更新風(fēng)險評級初始風(fēng)險評估基于風(fēng)險的研究更新風(fēng)險評估輔料1輔料x…….…….…….…….…….30ConfidentialInformation處方因素對產(chǎn)品CQA的風(fēng)險評估Reference:GenericTabletsUSPReference:ExampleQbDIRTablet研究原則：

研究方法：單因素考察，活用DoE研究內(nèi)容：

-API性質(zhì)：粒徑范圍、晶型……

-輔料：輔料關(guān)鍵質(zhì)量屬性、原輔料相容性……

-處方組成：處方中各組分用量范圍……31ConfidentialInformation處方研究風(fēng)險評估高必須進(jìn)行研究，確定處方用量范圍風(fēng)險評估中通過理論分析可以降低風(fēng)險，則無需進(jìn)行研究，否則進(jìn)行研究風(fēng)險評估低無需進(jìn)行研究，僅進(jìn)行理論論述即可32ConfidentialInformation處方因素風(fēng)險評估更新通過研究數(shù)據(jù)支持，在研究范圍內(nèi)初始的高和中風(fēng)險均降低等級為低DrugProductCQAFormulationVariablesDrugSubstancePSDMCC/lactoseRatioCCSLevelTalcLevelMagnesiumStearateLevelAssayLowLowLow*Low*Low*ContentUniformityLowLowLow*Low*Low*DissolutionLowLowLowLow*LowDegratationProductLow*Low*Low*Low*Low33ConfidentialInformation工藝研究和認(rèn)知的步驟確定所有可能的原輔料性質(zhì)和工藝參數(shù)1確定高風(fēng)險材料和工藝參數(shù)的水平和范圍3設(shè)計和進(jìn)行試驗(yàn)，合理使用DoE4使用風(fēng)險評估的手段確定潛在的高風(fēng)險因素2分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果5建立控制策略634ConfidentialInformation工藝研究的QbD總體思路CMA:CriticalMaterialAttributeCPP:CriticalProcessParameter35ConfidentialInformation工藝研究的QbD總體思路36ConfidentialInformation工藝研究的QbD總體思路確定各操作單元對成品CQA的初始風(fēng)險評級總體初始風(fēng)險評估總體更新風(fēng)險評估確定中間物料CQA工序初始風(fēng)險評估基于風(fēng)險的研究工序更新風(fēng)險評估工序1確定各操作單元對成品CQA的更新風(fēng)險評級確定中間物料CQA工序初始風(fēng)險評估基于風(fēng)險的研究工序更新風(fēng)險評估工序2工序x…….…….…….…….…….37ConfidentialInformation生產(chǎn)工藝過程總體初始風(fēng)險評估Reference:GenericTabletsUSPReference:ExampleQbDIRTablet研究原則：

研究方法：單因素考察，活用DoE研究內(nèi)容：

-各工藝風(fēng)險為“高”的工藝參數(shù)范圍；

-確定關(guān)鍵工藝參數(shù)

-制定工藝參數(shù)控制策略38ConfidentialInformation工藝研究風(fēng)險評估高必須進(jìn)行研究，確定各個工藝步驟工藝參數(shù)范圍風(fēng)險評估中通過理論分析可以降低風(fēng)險，則無需進(jìn)行研究，否則進(jìn)行研究風(fēng)險評估低無需進(jìn)行研究，僅進(jìn)行理論論述即可39ConfidentialInformation工藝因素風(fēng)險評估更新通過研究數(shù)據(jù)支持，在研究范圍內(nèi)初始的高和中風(fēng)險均降低等級為低40ConfidentialInformation建立控制策略FactorAttributesorParametersRangeStudiedActualDatafortheExhibitBatch(Lot#)ProposedRangeforCommercialScaleJustifi-cationRawMaterialAttributesAPIPSDD(50)≤10.0μmD(50)≤10.0μmD(50)≤10.0μmXXXExcipientPSDXXXXXXXXXXXXWetGranulationandWet-millingHigh-shearMixerImpellerspeed100~300rpm80rpm80rpmXXXWetmassingtime2~4

min2~4

min2~4

minXXXFluidizedBedDryingandDry-millingFluidizedBedInletairtemp.XXXXXXXXXXXXInletairvolumeXXXXXXXXXXXXFluidizedBedDryingIn-processControlLODXXXBlendingBlenderRotationspeed10rpm10rpm10rpmXXXBlendingtime3~7min5min5minXXX41ConfidentialInformation建立控制策略FactorAttributesorParametersRangeStudiedActualDatafortheExhibitBatch(Lot#)ProposedRangeforCommercialScaleJustifi-cationBlendingIn-processControlAppearanceXXXBUXXXCompressionTabletpressRotorspeed20~60rpm20~60rpm20~60rpmXXXFeederspeed10~30rpm10~30rpm10~30rpmXXXCompressionIn-processControlAppearanceXXXHardness100~140NWVXXXFriability≤1.0%CoatingCoatingIn-processControlAppearanceXXXWeightgain2.0~4.0%42ConfidentialInformationFDA、EMA官方對處方工藝研發(fā)的關(guān)注點(diǎn)風(fēng)險評估RiskAssessment常見問題：初始評估設(shè)計不合理，設(shè)計了過多的“高/中”風(fēng)險因素，但是風(fēng)險更新時完全沒有數(shù)據(jù)支持，就將風(fēng)險降低解決方案：

加深對處方、工藝參數(shù)對CQA的理解，提前做好設(shè)計，降低風(fēng)險必須要有充分的試驗(yàn)數(shù)據(jù)或理論支持43ConfidentialInformationFDA、EMA官方對處方工藝研發(fā)的關(guān)注點(diǎn)制粒工藝終點(diǎn)控制

Endpointdeterminationofgranulationprocess常見問題：歐美官方非常關(guān)注制法制粒（高剪切制粒）終點(diǎn)的控制與監(jiān)測，鼓勵采用在線監(jiān)測手段進(jìn)行終點(diǎn)控制，如：攪拌槳力矩解決方案：

設(shè)備條件允許可以采用在線檢測，如果無法實(shí)現(xiàn)，通過對制粒時間的詳細(xì)研究進(jìn)行相關(guān)論述44ConfidentialInformationFDA、EMA官方對處方工藝研發(fā)的關(guān)注點(diǎn)中間產(chǎn)品暫存效期考察Holdingtimeofintermediateproduct常見問題：官方對于每一步制劑工藝產(chǎn)生的中間體（特別是總混顆粒、素片）的穩(wěn)定性比較關(guān)注，要求進(jìn)行相關(guān)研究解決方案：

進(jìn)行中間產(chǎn)品暫存期穩(wěn)定性的研究，并承諾商業(yè)化生產(chǎn)過程中中間體暫存不超過一定時間45ConfidentialInformationFDA、EMA官方對處方工藝研發(fā)的關(guān)注點(diǎn)粉碎工藝對API晶型、穩(wěn)定性影響EffectsofmillingonthepolymorphsandstabilityofAPI常見問題：官方要求論述粉碎工藝對API的各方面影響，特別是晶型方面更加關(guān)注解決方案：

進(jìn)行API粉碎前后晶型和穩(wěn)定性的研究，同時關(guān)注成品穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)過程中晶型的變化ConfidentialInformation46質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的重點(diǎn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究常見問題質(zhì)量研究控制要點(diǎn)ConfidentialInformation47ANDA一報一批的申報流程，迫使企業(yè)在開發(fā)過程中更加關(guān)注產(chǎn)品的生物等效問題，更加重視自研制劑與參比制劑的溶出相似等問題。質(zhì)量研究的要點(diǎn)藥學(xué)生物一致性CQACMACPPConfidentialInformation48定義：

對影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵質(zhì)量屬性的控制，包括檢測方法及參考標(biāo)準(zhǔn)，可接受限度等。控制對象：原料輔料制劑成品/中間體包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的重點(diǎn)ConfidentialInformation49質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的重點(diǎn)原料藥雜質(zhì)晶型粒徑輔料輔料功能性參數(shù)填充劑崩解劑黏合劑潤滑劑使用限度制劑成品尺寸、硬度晶型有關(guān)物質(zhì)溶出水分包裝材料可提取物浸出物性能試驗(yàn)ConfidentialInformation50質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究重點(diǎn)-原料藥質(zhì)量控制項(xiàng)目歐美官方關(guān)注點(diǎn)控制策略雜質(zhì)雜質(zhì)的來源、分類、傳遞、去除過程將雜質(zhì)進(jìn)行分類，并論述：有機(jī)雜質(zhì)(工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì))無機(jī)雜質(zhì)殘留溶劑基因毒性雜質(zhì)粒徑API粒徑范圍控制、粒徑對穩(wěn)定性的影響粒徑對難溶性藥物溶出影響顯著，必須要進(jìn)行粒徑控制如果將原料藥粉碎納入制劑工藝，則需要對粉碎后API的穩(wěn)定性進(jìn)行考察上市后標(biāo)準(zhǔn)的變更，通常需要10個月的審評時間及變更審評費(fèi)用ConfidentialInformation51晶型1.何時控制多晶現(xiàn)象？

除非所有晶型的溶解度都符合BCSClass1，否則要加以控制。2.為原料藥建立怎樣的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范？

原料藥中多晶現(xiàn)象不符合BCSclass1，要建立標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范。3.何時控制制劑中原料藥的多晶現(xiàn)象？

如果采用動力學(xué)最穩(wěn)定或原研相同的晶型可豁免控制，制劑中的多晶型尤其是亞穩(wěn)態(tài)晶型，要通過溶出等其他對制劑性能的檢測來控制。指南：“ANDAS:Pharmaceuticalsolidpolymorphism:Chemistry,Manufacturing,andControlsInformation”原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究重點(diǎn)-晶型ConfidentialInformation52原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究重點(diǎn)-晶型52晶型鑒定晶型穩(wěn)定性晶型控制XRPD,

DSC等與專利或者文獻(xiàn)比較文獻(xiàn)或?qū)＠砻骶头€(wěn)定穩(wěn)定性數(shù)據(jù)制劑生產(chǎn)工藝是否影響晶型常規(guī)的放行檢測能鑒別晶型其他檢測輔助論證（如水分）不同晶型對于BA是否有影響ConfidentialInformation53輔料：填充劑（粒徑，密度，比表面積，流動性，酸堿性）

粘合劑（粒徑，溶解度，粘度，取代度）

崩解劑（粒徑，吸水率）

潤滑劑（粒徑，比表面積，水分，多晶型）

USP<1059>

ExcipientPerformance除了控制輔料理化性質(zhì)之外，還需要對輔料的功能性指標(biāo)進(jìn)行控制。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的重點(diǎn)-輔料ConfidentialInformation54實(shí)例講解：交聯(lián)聚維酮/Crospovidone質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的重點(diǎn)-輔料ConfidentialInformation55輔料在IIG限度范圍內(nèi)如果要使用高于IIG限度的輔料量，必須滿足以下任一條件：

遞交完整的藥理學(xué)/毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)；

該輔料在CDER獲批的藥物中用到過，并且其用量大于或等于ANDA申請者的既定輔料用量，前提是相同的給藥途徑。在遞交前，先咨詢FDA，讓其對該輔料用量的安全性進(jìn)行評估。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的重點(diǎn)-輔料GuidanceforIndustryANDASubmissions-Refuse-to-ReceivestandardsConfidentialInformation56質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的重點(diǎn)-輔料鐵元素的日最大攝入量計算ConfidentialInformation57外觀質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的重點(diǎn)-制劑成品外觀定性描述形狀與RLD類似，或易于患者吞服的形狀。是否刻痕要與RLD保持一致尺寸保持和RLD相似Size,Shape,andOtherPhysicalAttributesofGenericTabletsandCap