多粘菌素B的神經(jīng)毒性.201610

多粘菌素B的神經(jīng)毒性中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院ICU臨床藥師李佳2016.10.252背景介紹MDR-GNB的泛濫，新型有效抗菌藥物的缺乏，使多粘菌素的臨床應(yīng)用多粘菌素是一組由多粘芽孢桿菌產(chǎn)生的環(huán)肽類抗生素，有A、B、C、D、E等組分，其中B1成份活性最強(qiáng)，A、C、D毒性大目前上市的產(chǎn)品主要是多黏菌素B和多黏菌素E的硫酸鹽和甲磺酸鹽。抗菌作用機(jī)制和抗菌活性多粘菌素屬于窄譜、慢效殺菌抗生素，與革蘭氏陰性菌細(xì)胞外膜上的脂多糖通過靜電作用結(jié)合，導(dǎo)致外膜膨脹；可透過外膜，破壞細(xì)胞膜磷脂雙層的物理完整性，導(dǎo)致滲透失衡和細(xì)胞死亡。銅綠、腸桿菌類、肺炎克雷白等菌屬對該藥高度敏感。所有的革蘭陽性菌、革蘭陰性球菌、變形桿菌、脆弱桿菌及沙菌屬均對多粘菌素類不敏感。多粘菌素B和E的抗菌譜相似，但前者抗菌活性略高于后者。對繁殖期及靜止期的細(xì)菌均有殺滅作用。3比較多粘菌素B多粘菌素E結(jié)構(gòu)6位氨基酸為-苯丙氨酸-6位氨基酸為-亮氨酸-成份多黏桿菌某些菌株產(chǎn)生的多肽硫酸鹽混合物多黏芽孢桿菌黏菌素變異株產(chǎn)生的硫酸鹽或甲磺酸鹽單位以多粘菌素堿計，100mg相當(dāng)于100萬u根據(jù)產(chǎn)品廠家批號而定，1mg相當(dāng)于1.25~3萬u不等抗菌作用相似，但多粘菌素B活性較強(qiáng)，多粘菌素E的硫酸鹽作用較弱，甲磺酸鈉制劑作用較強(qiáng)，但起效較慢；二者具有完全相同的交叉耐藥譜相互作用可增強(qiáng)神經(jīng)肌肉阻滯作用，最終導(dǎo)致呼吸抑制及窒息，應(yīng)避免同時使用具有類似作用的藥物；與其他具有潛在神經(jīng)毒性或腎毒性藥物合用時可導(dǎo)致毒性發(fā)生，避免聯(lián)合用藥；二價陽離子能夠削弱多粘菌素的抗菌活性，所以體內(nèi)不如體外抗菌活性強(qiáng)。不良反應(yīng)腎毒性（腎小管上皮細(xì)胞損傷最明顯，表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、管型尿，Scr升高等，與劑量有關(guān)），總發(fā)生率0~52.5%，剛開始使用的5~7天（49~78%）；神經(jīng)毒性（頭暈、面部麻木、周圍神經(jīng)炎、意識混亂、共濟(jì)失調(diào)、神經(jīng)肌肉阻滯等；停藥后可消失）；過敏反應(yīng)（面部潮紅、皮膚瘙癢、皮疹、支氣管哮喘、藥物熱等）其他：視覺障礙；低鉀、低鈉、低鈣血癥；偶見白細(xì)胞減少；多粘菌素B霧化吸入更易引起支氣管痙攣，甚至呼吸麻痹、呼吸衰竭；多粘菌素B

肌內(nèi)注射時更易引起劇烈疼痛多粘菌素B與多粘菌素E的區(qū)別如果是甲磺酸鹽，前體基質(zhì)100萬u=前體基質(zhì)80mg=多粘菌素30mgA.多粘菌素B1和B2(polymixinB)B.多粘菌素E（colistin）C.多粘菌素E甲磺酸（colistimethate）化學(xué)結(jié)構(gòu)的比較比較多粘菌素B多粘菌素E吸收不經(jīng)胃腸道吸收，嬰兒除外；無破損皮膚及粘膜不吸收；肌內(nèi)注射2h內(nèi)達(dá)峰濃度，但部分被血清滅活，峰濃度變異大胃腸道吸收差，但6個月以下嬰幼兒吸收有限且不好預(yù)測；無破損皮膚及粘膜不吸收；肌內(nèi)注射2~3h后達(dá)峰濃度；對于新生兒、腎功能不全和囊性纖維化患者，全身用藥治療期間推薦進(jìn)行血漿濃度監(jiān)測，安全峰濃度范圍10~15mg/L(125~200U/ml)血漿蛋白結(jié)合率重癥患者78.5%~92.4%；健康人55.9%>50%，但甲磺酸鈉制劑較低；與組織可逆結(jié)合，但甲磺酸鹽制劑不可逆Vd（ml/kg）71~194（危重癥患者）在肺、腎、肝及腦組織中的濃度比多粘菌素B高透過胎盤不能可（量少，可忽略不計）透過胸腔不能不能透過腦脊液不能少，可忽略不計消除主要經(jīng)腎臟排泄，尿中可檢出60%原藥（但用藥后至尿中檢出原藥之間有12~24h時間滯差）；半衰期6h，腎功能不全有延長，Ccr<10ml/min時可延長至2~3天；腹膜透析不清除，血透可少量清除主要通過腎小球濾過以原形或代謝物排泄，尿中可檢出80%原藥；半衰期2~3h，腎功能受損時延長，Ccr<20ml/min時可延長至10~20h；危重癥患者半衰期14h左右，可能需負(fù)荷劑量；腹透難以清除，血透可少量清除PD濃度依賴性濃度依賴性，抗菌后效應(yīng)較小藥代動力學(xué)特點(diǎn)的比較多粘菌素B（PolymyxinB）多粘菌素E(Colistin)腎功能正常（必要時可予負(fù)荷劑量iv）靜脈：1.5~2.5萬u/kg/d，每12h1次肌內(nèi)注射（但有疼痛）：2.5~3萬u/kg/d，每4~6h用藥1次鞘內(nèi)注射或腦室內(nèi)：5萬u/d

，qd，連續(xù)用藥3~4天，之后隔日用藥，持續(xù)至少2周，直至腦脊液培養(yǎng)陰性兒童靜脈：>2歲可按成人常用劑量<2歲

4萬u/kg/d，每12h1次局部應(yīng)用：耳、眼、皮膚感染注：靜脈給藥速度不宜過快（易發(fā)生神經(jīng)肌肉阻滯導(dǎo)致呼吸抑制），1.5萬u/kgivgtt時至少輸注1h肌內(nèi)注射、iv、ivgttUK：體重≤60kg時，5萬u/kg/d，分3次給藥，每日最大量為7.5萬u/kg；體重>60kg，100~200萬uq8hUSA：2.5~5mg/kg/d，分2~4次給藥但是有研究顯示，對于MDR-PA感染時，需負(fù)荷900萬U，450萬Uq12hiv維持霧化吸入：100~200萬u，bid或tid，即配即用結(jié)膜下注射及滴入使用局部應(yīng)用：耳、眼、皮膚感染口服治療胃腸道感染（BNF不推薦）：150~300萬utidP.O兒童靜脈：>30kg按成人常用量；15~30kg75~150萬utid；>15kg25~500萬utid腎功能不全無CRRT時最高靜脈用藥劑量推薦每日1.5萬u/kg；CRRT時無需調(diào)整劑量，但也有文獻(xiàn)建議PMB日劑量大于200mg可降低死亡率UK：CCr為20~50ml/min100~200萬uq8h

CCr為10~20ml/min100萬uq12~18h

CCr<10ml/min100萬uq18~24hCRRT時建議至少300萬Uq8h用法用量多黏菌素B的給藥說明用50mlNS或5%GS配伍時，泵注時間不應(yīng)少于1h，否則可能易發(fā)生神經(jīng)肌肉阻滯導(dǎo)致呼吸抑制鞘內(nèi)注射1次用量不宜超過5mg，以免引起對腦膜或神經(jīng)組織的刺激可引起血鉀降低，與地高辛合用可增強(qiáng)地高辛作用藥物中毒濃度：大于5ug/ml不推薦用于霧化吸入8待解決問題多粘菌素B引起的神經(jīng)毒性發(fā)生時間？發(fā)生機(jī)制？影響因素有哪些？如何解決？9神經(jīng)毒性發(fā)生時間通常在開始給藥后5天內(nèi)出現(xiàn)；給藥后馬上出現(xiàn)呼吸驟停的也有報道。1011ExpertOpin.DrugSaf.(2015)14(11)IF

2.896方法：1950-2015.05所有關(guān)于多粘菌素B或E導(dǎo)致毒副作用的文獻(xiàn)神經(jīng)毒性：周邊感覺異常最常見。頭暈,面部潮紅、嗜睡、精神錯亂,易怒、部分耳聾、視力模糊、構(gòu)音障礙(口齒不清),四肢麻木,眩暈、運(yùn)動失調(diào)、幻覺、癲癇、共濟(jì)失調(diào),甚至神經(jīng)肌肉阻滯和呼吸驟停腎功能損害；重癥肌無力患者發(fā)生神經(jīng)肌肉阻滯和呼吸驟停等不良反應(yīng)的風(fēng)險增加；缺氧；女性增加藥物暴露量，包括延長給藥時間和增加藥物劑量；肌內(nèi)注射多粘菌素老制劑；合用肌肉松弛劑、鎮(zhèn)靜劑、麻醉藥品、局麻藥、糖皮質(zhì)激素、其他有神經(jīng)毒性的抗菌藥物如氨基糖苷類、頭孢菌素等。12一項針對存在各種感染患者的前瞻性研究顯示，多粘菌素E與39%（78/200)的高死亡率有關(guān)，對照組死亡率為28.8%（85/295）(P=0.018)[25];一項針對多粘菌素E治療VAP的臨床研究的meta分析顯示，多粘菌素E和對照組在死亡率和毒副作用方面均無明顯差異[21]。[25]PaulM,BisharaJ,LevcovichA,etal.Effectivenessandsafetyofcolistin:prospectivecomparativecohortstudy.JAntimicrobChemother2010;65:1019-27[21]FlorescuDF,QiuF,McCartanMA,etal.Whatistheefficacyandsafetyofcolistinforthetreatmentofventilator-associatedpneumonia?Asystematicreviewandmeta-regression.ClinInfectDis2012;54:670-80

對照組：亞胺培南、美羅培南、氨芐西林/舒巴坦13腎毒性：急性腎小管壞死，腎功能不全，尿素氮、肌酐升高，蛋白尿，血尿；根據(jù)RIFLE標(biāo)準(zhǔn)評估嚴(yán)重程度：Risk:

15~44%;Injury：5~47%;；Failure：13~80%;需腎臟替代治療：0~28%；慢性腎毒性用Loss和ESRD評估：病例少肥胖；先前存在腎臟疾?。荒挲g（但也有部分研究并未顯示年齡為危險因素）；糖尿??；高血壓；低蛋白血癥（但這也與液體超負(fù)荷和心腎綜合征有關(guān)）；高膽紅素血癥（有部分研究并未證實(shí)）給藥療程；多粘菌素日劑量（有部分研究并未證實(shí)）；累積劑量（有部分研究未證實(shí)）；合用腎毒性藥物如萬古霉素、氨基糖苷類、利尿劑、靜脈對比劑，血管加壓素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、ACEI、ARB、NASIDs、利福平等。14過敏反應(yīng):瘙癢,皮疹,皮炎,嘔吐、藥物熱、嗜酸性粒細(xì)胞增多。舊研究報道顯示發(fā)生率約為

2%對桿菌肽過敏化學(xué)刺激和組胺釋放。局部副作用：注射部位疼痛，痙攣，鞘內(nèi)注射或腦室內(nèi)注射后腦膜刺激征；反復(fù)眼科用藥后低級別結(jié)膜炎15吸入多粘菌素：可能導(dǎo)致氣道輕微刺激（咳嗽、喉嚨痛）或者支氣管狹窄和胸悶等。但這些不良反應(yīng)在最近研究中并未報道。全身副作用：耳毒性、藥物熱、胃腸功能紊亂，如假膜性結(jié)腸炎，肝毒性？（以前有案例報道，但目前研究中尚未報道多粘菌素引起神經(jīng)毒性的可能機(jī)制多粘菌素可能會非競爭性抑制乙酰膽堿在神經(jīng)肌肉接頭突觸前的釋放（與競爭性阻滯劑鏈霉素、卡那霉素等不同），延遲去極化，消耗鈣離子、誘發(fā)組胺釋放但多粘菌素引起的神經(jīng)毒性整體機(jī)制仍不清楚。16多粘菌素引起神經(jīng)毒性的

相關(guān)研究進(jìn)展最新關(guān)于多粘菌素的研究很少報道發(fā)生神經(jīng)毒性不良反應(yīng)，總體發(fā)生率<7%；但關(guān)于多粘菌素用于肺纖維化患者的較老的研究顯示有較高的神經(jīng)毒性發(fā)生率，其中最常見的表現(xiàn)為周圍神經(jīng)感覺異常，發(fā)生率為7.3~27%，在肺囊性纖維化患者的發(fā)生率可能更高。呼吸驟停等嚴(yán)重的神經(jīng)毒性不良反應(yīng)在最新文獻(xiàn)中幾乎沒有報道；1718文獻(xiàn)中共32例多粘菌素B/E導(dǎo)致的呼吸衰竭，只有3例為1970s后報道。目前研究報道較少的原因可能跟制劑純度提高、監(jiān)測密切、劑量優(yōu)化等有關(guān)，但也不能排除由于神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的客觀解釋較難、臨床醫(yī)生不易診斷。

最主要的危險因素可能與腎功能不全有關(guān)（24/29)；

大多數(shù)在呼吸衰竭之前有其他神經(jīng)肌肉癥狀，如嘴角刺痛、感覺異常、煩躁不安等。

呼吸驟停持續(xù)時間有幾小時~幾天，最長達(dá)11天，大部分停藥后可自行恢復(fù)（20/29)，提示神經(jīng)肌肉阻滯的可逆性。

呼吸驟停前的給藥劑量不等，為單劑量~45劑多粘菌素導(dǎo)致毒副作用的解決措施若多粘菌素導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)，需立即停藥，換用其他可替代抗菌藥物；給藥期間適當(dāng)水化，密切監(jiān)測液體攝入量、尿量、電解質(zhì)；盡可能避免合用有腎毒性或神經(jīng)毒性的藥物；甘露醇、交換輸血、腎臟替代治療可以降低血漿藥物濃度；血液濾過可以快速清除多粘菌素E，血液吸附用于危重癥患者多粘菌素導(dǎo)致的腎毒性/神經(jīng)毒性更有效；19多粘菌素導(dǎo)致毒副作用的解決措施機(jī)械通氣是發(fā)生神經(jīng)毒性時很重要的支持治療措施；膽堿酶抑制劑或鈣劑輸注是否可獲益仍不清楚；基于動物實(shí)驗，抗組胺藥和肝素推薦用于多粘菌素導(dǎo)致的呼吸衰竭，但尚無臨床研究20解決措施----關(guān)于劑量和給藥方法早期根據(jù)腎功能的評估值設(shè)計多粘菌素劑量并調(diào)整很重；理想體重和實(shí)際體重分別用于多粘菌素E和多粘菌素B的劑量計算，若根據(jù)實(shí)際體重而非理想體重給予多粘菌素E，可能會增加AKI發(fā)生率；給