重癥肺炎的診治

醫(yī)院獲得性肺炎耐藥現(xiàn)狀及對(duì)策華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院呼吸內(nèi)科劉輝國(guó)柳葉刀論文掀波瀾

印度表示強(qiáng)烈不滿近日在印度等國(guó)家出現(xiàn)一種新型“超級(jí)細(xì)菌”NDM-1(新德里金屬β內(nèi)酰胺酶-1)。實(shí)際上是一種酶,出現(xiàn)在大腸桿菌和肺炎克雷伯菌中。金屬酶早就存在于銅綠和不動(dòng)等非發(fā)酵菌中。腸桿菌科可能會(huì)通過(guò)質(zhì)粒傳播，復(fù)制能力較強(qiáng),可使多種細(xì)菌具有耐藥性。概念Hospital-acquiredpneumonia(HAP)是指患者入院時(shí)不存在、也不處于感染潛伏期，而于入院48小時(shí)及以后發(fā)生的肺炎Ventilator-associatedpneumonia(VAP)氣管插管后48–72小時(shí)發(fā)生的肺炎病情嚴(yán)重需接受氣管內(nèi)插管的HAP病人雖然不屬于VAP的范疇，但治療方案與VAP相同Healthcare-associatedpneumonia(HCAP)

下列任何病人發(fā)生的肺炎過(guò)去的90天內(nèi)因感染加重而緊急住院>2d居住于養(yǎng)老院

,或一些長(zhǎng)期護(hù)理機(jī)構(gòu)過(guò)去的30天內(nèi)接受過(guò)靜脈抗菌藥物治療、化療或傷口感染護(hù)理在醫(yī)院或門診進(jìn)行血液透析治療ATS/IDSA.GuidelinesforthemanagementofadultswithHAP,VAPandHCAP.AmRespir

CritCareMed.2005;171:388-416.3HAP－流行病學(xué)第二位常見(jiàn)的醫(yī)院獲得性感染（僅次于尿路感染）

HAP發(fā)病率在不同國(guó)家、地區(qū)和醫(yī)院有較大的差異

國(guó)外：0.5～1%，其中機(jī)械通氣患者的發(fā)病率比非通氣患者高出6-20倍

國(guó)內(nèi)：1.3～3.4%25％的感染患者發(fā)生HAP，90％的HAP發(fā)生在機(jī)械通氣期間因此使用的抗菌藥物占>50%高罹患率和病死率：歸因病死率達(dá)33-50%常為多重耐藥（MDR）菌感染：G-桿菌為主

對(duì)抗菌藥物的耐藥使治療困難ChastreJ,FagonJY.AmJRespirCritCare2002;165:867TablanOC,etal.MMWRRecommRep2004;53(RR-3):1-36HAP發(fā)生的危險(xiǎn)因素在高危因素構(gòu)成中抗菌藥物使用最多見(jiàn)，其次為機(jī)械通氣和入住ICU胡必杰,魏麗,張秀珍,醫(yī)院獲得性肺炎發(fā)病時(shí)間對(duì)病原構(gòu)成影響的回顧性隊(duì)列研究.中華結(jié)核和呼吸雜志,2005,28(2):112-116發(fā)生率（%）我國(guó)重癥HAP的標(biāo)準(zhǔn)意識(shí)障礙呼吸頻率>30次/minPaO2<60mmHg、PaO2/FiO2<300、需行機(jī)械通氣治療血壓<90/60mmHg胸片顯示雙側(cè)或多肺葉受累，或48小時(shí)內(nèi)病變擴(kuò)大≥50%少尿：尿量<20ml/h,或急性腎功能衰需要透析治療晚發(fā)HAP/VAP(入院>5天、機(jī)械通氣>4天)和存在高危因素者隨著VAP發(fā)生時(shí)間病原菌有所變化發(fā)病時(shí)間對(duì)病原菌構(gòu)成的影響DavidRPark.RespiratoryCare,2005,50(6):742-765HBdata,20092009年湖北地區(qū)

細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)結(jié)果報(bào)告HBdata,20092009年湖北臨床分離病原體構(gòu)成比HBdata,2009臨床分離細(xì)菌分布細(xì)菌株數(shù)％細(xì)菌株數(shù)％革蘭陰性菌革蘭陽(yáng)性菌

大腸埃希菌516819.4

凝固酶陰性葡萄球菌283110.6

銅綠假單胞菌298411.2

金葡菌24589.2

克雷伯菌屬282310.6

腸球菌屬14735.5

不動(dòng)桿菌屬24059.0

肺炎鏈球菌3281.2

腸桿菌屬9313.5

草綠色鏈球菌2721.0

嗜麥芽窄食單胞菌5762.2

β溶血性鏈球菌1740.7

變形桿菌桿菌屬4441.7

流感嗜血桿菌2791.0

念珠菌屬10614.0合計(jì)

26624100.0HBdata,20091343株ESBLs-大腸埃希菌敏感率（％）HBdata,20093035株ESBLs+大腸埃希菌敏感率（％）HBdata,20091122株ESBLs-肺炎克雷伯菌敏感率（％）HBdata,2009936株ESBLs+肺炎克雷伯菌敏感率（％）HBdata,200910183株腸桿菌科細(xì)菌敏感率（％）HBdata,20091983株鮑曼不動(dòng)桿菌敏感率（％）HBdata,20092984株銅綠假單胞菌敏感率（％）HBdata,20096557株非發(fā)酵菌敏感率（％）耐藥性的發(fā)生機(jī)制滅活酶或鈍化酶的產(chǎn)生靶位的改變細(xì)菌的泵出機(jī)制抗生素的滲透障礙不同G-菌耐藥特征腸桿菌科----產(chǎn)ESBL酶，尤其是大腸桿菌、肺炎克雷白桿菌非發(fā)酵菌----產(chǎn)酶（不僅ESBL，還有碳青霉烯酶）、外排泵出及通透性下降，可導(dǎo)致多藥耐藥銅綠假單孢菌及多重耐藥不動(dòng)桿菌

超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）

BushⅠ頭孢菌素酶染色體AmpC

腸桿菌屬拘櫞酸桿菌屬肺克質(zhì)粒大腸銅綠志賀菌沙雷氏菌

BushⅡa青霉素酶質(zhì)粒PC1G+球菌（金葡菌）極少見(jiàn)于大腸

Ⅱb廣譜酶質(zhì)粒

TEM-1、2

大腸克雷白嗜血桿菌（ROB-1）

SHV-1奈瑟菌沙門菌志賀菌假單胞菌

Ⅱbe超廣譜酶質(zhì)粒TEM-3~29

大腸桿菌克雷白菌

（ESBLS）SHV-2~6銅綠假單胞菌（PER-1）

染色體KI、PER-1產(chǎn)酸克雷白菌銅綠假單胞菌

Ⅱbr

耐酶抑制劑染色體TEM-30~41大腸桿菌

TEM-44、45

BushⅢ金屬酶染色體L1嗜麥芽窄食單胞菌銅綠假單胞菌

IMP-1嗜水氣單胞菌芳香黃桿菌

CcrA

脆弱擬桿菌

BushⅣ青霉素酶染色體分子分型不明洋蔥假單胞菌

分類名稱來(lái)源代表酶主要產(chǎn)酶菌Ⅱbe超廣譜酶質(zhì)粒TEM-3~29

大腸桿菌克雷白菌

（ESBLS）SHV-2~6銅綠假單胞菌（PER-1）2008年CHINET監(jiān)測(cè)網(wǎng)各醫(yī)院產(chǎn)ESBL菌株檢出率醫(yī)院大腸埃希菌

肺桿和產(chǎn)酸

奇異變形桿菌產(chǎn)ESBLs株數(shù)/總株數(shù)（%）

產(chǎn)ESBLs株數(shù)/總株數(shù)（%）

產(chǎn)ESBLs株數(shù)/總株數(shù)（%）華山醫(yī)院400/63563.0344/59058.332/7542.7瑞金醫(yī)院538/97455.2159/44635.713/7617.1協(xié)和醫(yī)院384/73752.1110/35730.811/4623.9同濟(jì)醫(yī)院496/63877.7224/40056.07/3420.6浙醫(yī)一附院447/75859.0142/39436.06/698.7廣州一附院119/30339.353/17530.34/586.9北京醫(yī)院175/33352.651/20225.22/219.5上海兒科醫(yī)院523/110847.2172/30556.43/674.5上海兒童醫(yī)院287/47560.4195/30264.64/2119.0重慶醫(yī)大一附院109/21750.246/16527.90/180.0甘肅省人民醫(yī)院96/16956.830/14420.81/714.3新疆醫(yī)大一附院47/16528.533/11528.70/80.0合計(jì)3621/651255.61559/359543.483/50016.69/12家醫(yī)院的大腸埃希菌產(chǎn)ESBL株＞克雷伯菌屬HBdata,20091343株ESBLs-大腸埃希菌3035株ESBLs+大腸埃希菌

大腸桿菌產(chǎn)酶率69.3％1122株ESBLs-肺炎克雷伯菌936株ESBLs+肺炎克雷伯菌肺炎克雷白桿菌產(chǎn)酶率45.5％增加的ESBL有何危害？產(chǎn)ESBL的細(xì)菌如何選擇適當(dāng)藥物？.HBdata,20091343株ESBLs-大腸埃希菌敏感率（％）HBdata,20093035株ESBLs+大腸埃希菌敏感率（％）HBdata,20091122株ESBLs-肺炎克雷伯菌敏感率（％）HBdata,2009936株ESBLs+肺炎克雷伯菌敏感率（％）結(jié)論一：ESBL產(chǎn)生可以導(dǎo)致多種藥物耐藥結(jié)論二：ESBL產(chǎn)生后不僅頭孢類耐藥，而且非頭孢類敏感性也下降碳青霉烯類抗生素優(yōu)勢(shì)：最強(qiáng)的體外抗菌活性最高的敏感率存在的問(wèn)題：如果患者免疫力尚可，感染控制；如何患者免疫力下降呢？如高齡、器質(zhì)性肺病、糖尿病等，則可能增加多重耐藥的非發(fā)酵菌的感染機(jī)會(huì)或其它二重感染產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的治療－－β-內(nèi)酰胺抗生素/酶抑制劑復(fù)合物應(yīng)用時(shí)間較短者抗菌活性較好，應(yīng)用較久的藥物則存在著不同程度的耐藥酶抑制劑耐藥的原因可能與ESBLs產(chǎn)量大而酶抑制劑劑量相對(duì)不足有關(guān)產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的治療－－非β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)ESBLs菌往往對(duì)氨基糖甙類和喹諾酮類呈交叉耐藥（如慶大、環(huán)丙耐藥非常高）選擇此類藥物時(shí)應(yīng)參照體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果，敏感者可用于產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的治療產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的治療－－銅綠假單孢菌

PseudomonasaeruginosaHBdata,20092984株銅綠假單胞菌敏感率（％）MDR（多重耐藥）5/7指細(xì)菌對(duì)包括頭孢菌素類、青霉素類、喹諾酮類、氨基糖甙類、碳青霉烯類、單環(huán)類、其它類（如四環(huán)素、氯霉素、利福平）等在內(nèi)的7類抗生素中的至少5類耐藥。PDR（泛耐藥）7/7指細(xì)菌除對(duì)粘菌素、舒巴坦可能敏感外，對(duì)臨床上常見(jiàn)的7類抗生素均不同程度耐藥，PDR是MDR中的特殊類型。什么是MDR？HBdata,2009亞胺培南、美羅培南均耐藥347株銅綠假單胞菌敏感率（％）VariablesPvalueOR95%CIMechanicalventilation0.010*8.191.65–40.7Exposuretofluoroquinolones0.1882.7490.61–12.4Exposuretoimipenem/meropenem<0.001*44.89.16-219發(fā)生MDR-P院內(nèi)感染危險(xiǎn)因素CaoB,etal.JHospInfect.2004:57:112-118p<0.05銅綠假單胞菌感染的抗生素選擇β-內(nèi)酰胺類抗生素青霉素類哌拉西林及其酶抑制劑復(fù)合物替卡西林及其酶抑制劑復(fù)合物第三代頭孢菌素頭孢哌酮/舒巴坦頭孢他啶第四代頭孢菌素碳青霉烯類非β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物喹諾酮類藥物環(huán)丙沙星左旋氧氟沙星新喹諾酮類藥物對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、厭氧菌、分枝桿菌及非典型致病原的作用有所增強(qiáng)，對(duì)包括綠膿桿菌在內(nèi)的革蘭氏陰性桿菌的活性并沒(méi)有增強(qiáng)氨基苷類抗生素銅綠假單胞菌感染的抗生素選擇常用的藥物沒(méi)有一種敏感性特別高，因此治療往往需綜合治療首先判斷定植與感染：部分痰培養(yǎng)銅綠假單孢菌不一定要治療選擇敏感的或未用過(guò)的抗生素：包括中敏、增加劑量注意消除誘因：如排痰、機(jī)械通氣早日脫機(jī)增加機(jī)體免疫力：營(yíng)養(yǎng)支持聯(lián)合用藥：雙藥聯(lián)用；全身與局部聯(lián)用（如局部吸入多粘菌素）盡量避免易誘導(dǎo)銅綠假單孢菌多藥耐藥的抗生素MDR銅綠假單胞菌

抗生素選擇對(duì)策不動(dòng)桿菌鮑曼不動(dòng)桿菌純培養(yǎng)的鏡下形態(tài)（革蘭染色）鮑曼不動(dòng)桿菌在麥康凱瓊脂平板上的粉紅色菌落鮑曼不動(dòng)桿菌在血瓊脂平板上的菌落特征HBdata,20091983株鮑曼不動(dòng)桿菌敏感率（％）HBdata,2009亞胺培南、美羅培南均耐藥785株鮑曼不動(dòng)桿菌敏感率（％）不動(dòng)桿菌甚至可以出現(xiàn)對(duì)所有抗生素均耐藥,

稱為泛耐藥不動(dòng)桿菌(PDRA)也有人稱之為G-菌的MRSA真正MRSA與革蘭氏陰性菌MRSA區(qū)別真正的MRSA——甲氧西林耐藥葡萄球菌1、對(duì)苯唑西林耐藥，預(yù)示著對(duì)所有β-內(nèi)酰胺類耐藥，MRSA還對(duì)氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、氟喹喏酮類、磺胺類、利福平均產(chǎn)生不同程度的耐藥2、但對(duì)萬(wàn)古霉素和斯沃敏感，達(dá)到100%。革蘭氏陰性菌MRSA——不動(dòng)桿菌1、對(duì)碳青霉烯類耐藥，預(yù)示著對(duì)幾乎所有抗生素耐藥（泛耐藥菌）2、沒(méi)有100%敏感的藥物頭孢哌酮/舒巴坦對(duì)耐碳青霉烯的不動(dòng)桿菌的作用機(jī)制可能與舒巴坦的作用有關(guān)有研究發(fā)現(xiàn)舒巴坦本身對(duì)其有效，最早見(jiàn)于1997年西班牙的報(bào)道要注意的是藥敏抑菌圈多臨界，可能要提高劑量(尤其是舒巴坦劑量)才有較好效果可能出現(xiàn)全部常規(guī)藥物耐藥菌，尋找原因和處理非常重要首先判斷定植與感染：很多不動(dòng)桿菌是二重感染頭孢哌酮/舒巴坦可能為中介或低敏，增加劑量可能有效選用未用過(guò)的抗生素，如多粘菌素、美滿霉素、替加環(huán)素等尋找原因和誘因，過(guò)度使用碳青霉烯可能有關(guān)加強(qiáng)人工氣道管理和引流PDR不動(dòng)桿菌抗生素選擇對(duì)策銅綠假單孢菌和不動(dòng)桿菌等非發(fā)酵菌產(chǎn)生發(fā)生MDR的主要機(jī)制賈文祥，主編。醫(yī)學(xué)微生物學(xué)，人名衛(wèi)生出版社，2005年1、產(chǎn)生鈍化酶，破壞抗菌藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)：

ESBLs

AmpC酶

非金屬碳青酶烯酶金屬酶……2、降低抗菌藥物菌體內(nèi)濃度：

孔蛋白缺失：抗菌藥物難以進(jìn)入菌體內(nèi)主動(dòng)外排：抗菌藥物被外排泵排出菌體外

TEM-1樣酶

OXA-23關(guān)注MDR機(jī)制之一：非發(fā)酵菌產(chǎn)酶AmpC酶

1

3

5

7

911

13

15

17

19

21

23

25

27

29

31

33

.35

37

39

株P(guān)ER-1SHV樣酶碳青霉烯類耐藥的不動(dòng)桿菌分子流行病學(xué)及其泛耐藥的分子機(jī)制。協(xié)和醫(yī)院王輝2006AmpC酶屬于β內(nèi)酰胺酶；TEM樣酶/SHV型酶/PER-1屬于ESBLs；OXA-23屬于D類碳青霉烯酶中國(guó)已經(jīng)出現(xiàn)產(chǎn)OSA-23碳青酶烯酶的鮑曼不動(dòng)桿菌OXA-23OXA-23碳青霉烯類耐藥的不動(dòng)桿菌流行病學(xué)及其耐藥的分子機(jī)制。協(xié)和醫(yī)院王輝2005年不動(dòng)桿菌論壇講稿。關(guān)注MDR機(jī)制之二：非發(fā)酵菌孔蛋白缺失外膜孔蛋白OprD2是亞胺培南進(jìn)入銅綠假單胞菌的特異性通道OprD2缺失，是銅綠假單胞菌對(duì)亞胺培南耐藥的主要機(jī)制錢小毛。中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2006，16(3):249-251關(guān)注MDR機(jī)制之三：非發(fā)酵菌外排泵過(guò)表達(dá)應(yīng)用抗生素治療將誘導(dǎo)銅綠假單胞菌外排泵過(guò)度表達(dá)，目前了解較為清楚的外排泵有四種，根據(jù)其蛋白組成命名如下：MexA-MexB-OprM

MexC-MexD-OprJMexE-MexF-OprNMexX-MexY-OprMDrisclooJA,etal.Drugs2007;67(3):351-368.外排泵可對(duì)多種抗生素起作用DrisclooJA,etal.Drugs2007;67(3):351-368.

如何遏制MDR非發(fā)酵菌蔓延趨勢(shì)？重在預(yù)防合理選擇抗感染藥物是關(guān)鍵！

經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療懷疑HAP,VAP,HCAP（所有嚴(yán)重度）病程長(zhǎng)

(>5天)或有多重耐藥的危險(xiǎn)因素否是窄譜抗菌藥物針對(duì)多重耐藥病原菌的廣譜抗菌藥物初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療的原則早發(fā)性、無(wú)MDR感染危險(xiǎn)因素和無(wú)

嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病HAP的初始經(jīng)驗(yàn)治療頭孢曲松或左氧氟沙星、莫西沙星、環(huán)丙沙星或氨芐西林/舒巴坦或厄他培南肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌MSSA對(duì)抗菌藥物敏感的革蘭陰性腸桿菌

-大腸埃希桿菌

-肺炎克雷伯菌

-腸菌屬

-變形桿菌屬

-粘質(zhì)沙雷氏菌推薦治療病原體ATS/IDSA.GuidelinesforthemanagementofadultswithHAP,VAPandHCAP.AmRespir

CritCareMed.2005;171:388-416.遲發(fā)性或有MDR感染危險(xiǎn)因素和有嚴(yán)重

基礎(chǔ)疾病的HAP的初始經(jīng)驗(yàn)治療抗銅綠假單孢菌的頭孢菌素（頭孢吡肟、頭孢他啶）或抗銅綠假單胞菌的碳青霉烯類（亞胺培南、美羅培南）或

-內(nèi)酰胺/-內(nèi)酰胺抑制劑

加抗銅綠假單孢菌的氟喹諾酮（左氧氟沙星、環(huán)丙沙星）或氨基糖苷類（阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素）加利奈唑烷、萬(wàn)古霉素新大環(huán)內(nèi)酯、新喹諾酮同上表所列病原體和多重耐藥菌

-銅綠假單胞菌

-肺炎克雷伯菌（ESBL+）

-不動(dòng)桿菌屬

-MRSA嗜肺軍團(tuán)菌抗菌藥物聯(lián)合治療病原體MDR病原體感染的治療銅綠假單胞菌：推薦聯(lián)合治療不動(dòng)桿菌屬：碳青霉烯類、含舒巴坦抗生素、和多粘菌素E敏感ESBL+的腸桿菌科：碳青霉烯類最敏感，四代頭孢菌素仍有爭(zhēng)論MRSA/MRSE：萬(wàn)古霉素或利奈唑烷ATS/IDSA.GuidelinesforthemanagementofadultswithHAP,VAPandHCAP.AmRespir

CritCareMed.2005;171:388-416.HBdata,20092009年湖北臨床分離病原體構(gòu)成比HBd