第三章 處方前研究

第二章

處方前研究(proformulation)欒立標(biāo)Tel/p>

第一節(jié)概述一、定義：藥物制劑設(shè)計(jì)：是根據(jù)臨床用藥需要、藥物理化和生物學(xué)性質(zhì)，進(jìn)行藥物劑型設(shè)計(jì)和處方工藝優(yōu)化的研究工作。目的：藥物制成適合于生產(chǎn)和臨床應(yīng)用的制劑產(chǎn)品。

安全、有效、穩(wěn)定、方便、質(zhì)量可控二、制劑設(shè)計(jì)主要內(nèi)容：處方前研究選擇合適的給藥途徑選擇合適的劑型選擇合適的輔料和工藝優(yōu)化處方和制備工藝

三.質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(QualitybyDesign,QbD)-制劑設(shè)計(jì)的新理念QbD理念：產(chǎn)品質(zhì)量不是通過(guò)檢驗(yàn)實(shí)現(xiàn)的，而是通過(guò)設(shè)計(jì)賦予的。定義目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量特征和關(guān)鍵指標(biāo)系統(tǒng)的處方和工藝研究確定關(guān)鍵原料指標(biāo)和關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍(designspace)對(duì)原料和工藝流程進(jìn)行在線質(zhì)控圖：基于QbD理念的制劑設(shè)計(jì)和研究方法第二節(jié)處方前研究一、藥物主要理化性質(zhì)的測(cè)定（一）溶解度和pKa

1.Handerson-Hasselbach公式：pKa和pH的關(guān)系

[A-]對(duì)弱酸性藥物pH=pKa+log---------[HA][B]對(duì)弱堿性藥物pH=pKa+log----------[BH+]

●通過(guò)不同pH值時(shí)的藥物溶解度的改變測(cè)定pKa值。

●己知[HA]或[B]和pKa，預(yù)測(cè)任何pH時(shí)藥物溶解度（非解離型和解離型溶解度之和）。

2.pKa測(cè)定：pKa值為50％的酸（或堿）被中和時(shí)的pH值。用滴定法測(cè)定。對(duì)于在水中很難溶的藥物（如有些胺類(lèi)），pKa的測(cè)定可在有機(jī)溶劑（如乙醇）中進(jìn)行滴定，以不同濃度的有機(jī)溶劑（如5％、10％、15％、20％）進(jìn)行，將結(jié)果外推至有機(jī)溶劑為0％時(shí)，即可估算出水中的pKa值。3.溶解度測(cè)定：（1）平衡溶解度測(cè)定：溶劑有水，0.9％NaCl，0.1molHCl和pH7.4的緩沖液。（2）pH-溶解度曲線測(cè)定：測(cè)定不同pH值時(shí)藥物的溶解度。作pH-溶解度曲線。溶解度S＝非解離型溶解度（SHA或SB）

+解離型溶解度（SA-或SBH+）其中解離型濃度（SA-或SBH+）可用Handerson－Hasselbach公式計(jì)算。

非解離溶解度：固有溶解度S：表觀溶解度（二）油水分配系數(shù)

油相中的藥物濃度Co

P＝

______________________

水相中的藥物濃度Cw例如辛醇／水，氯仿／水.Co,Cw:非解離型藥物溶解度。測(cè)定方法:用V2ml有機(jī)溶劑提取V1ml的藥物飽和水溶液，測(cè)得平衡時(shí)V2中的濃度為C2，水相中的剩余藥量MM=C1V1－C2V2則：P=C2V2／M

在測(cè)定條件下，大多數(shù)藥物都有解離，P為表觀分配系數(shù)。

（三）固有溶出速率：恒定表面法，1.3cm片，50rpm，500ml，固有溶出速度常數(shù)（intrinsicdissolutionrateconstants,Kint）。

Noyes－Whitney公式：

dc/dt=SD/Vh(Cs-C)

式中S小片表面積，D藥物擴(kuò)散系數(shù)，V溶出介質(zhì)體積，

h擴(kuò)散層厚度，Cs飽和溶液濃度，C時(shí)間t時(shí)藥物濃度。如果Cs》C（C<15%Cs），則

dc/dt=SDCs/Vh同乘以V得：dW/dt=SDCs/h上式中，W為溶解的藥量，積分得

W＝SDCst/h或W/S＝DCst/hW/S-t直線，其斜率等于Kint。單位常用mg?cm-2?min-1。

Kint>1mg?cm-2?min-1，其吸收不受溶出速度的限制。

二、藥物的固態(tài)性質(zhì)（一）鹽型：鈉鹽、鉀鹽、精氨酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、富馬酸等結(jié)晶度、溶解度、滲透性、刺激性、熔點(diǎn)、多晶型Table.MW,logP

andsteadystatefluxvaluesofibuprofenionicdrugsaltsFigure.Aplotofbisulphate(triangle),besylate(square)andclopidogrel(diamond)ionisationasafunctionofsolutionpH（二）多晶型（polymorphism）1、定義和意義:

●同一藥物具有一種以上的晶格排列和晶胞參數(shù)，稱(chēng)為多晶型現(xiàn)象?！窬筒煌?，密度、熔點(diǎn)、溶解度、穩(wěn)定性和機(jī)械強(qiáng)度等）不同。●引起體內(nèi)吸收和生物利用度等藥品質(zhì)量差異。藥物：醋酸可的松，無(wú)味氯霉素、利托那偉等如利托那韋膠囊混懸劑和軟膠囊（冷藏）。2、晶型的基本分類(lèi)穩(wěn)定型亞穩(wěn)定型:高能態(tài)，熔點(diǎn)低，溶解度大，溶出速度大。不穩(wěn)定型:溶解度和溶出速率更大，但不穩(wěn)定。亞穩(wěn)定型或不穩(wěn)定型→穩(wěn)定型不過(guò)轉(zhuǎn)變時(shí)間不一，有的幾分鐘，有的需幾年。假晶型或溶劑化物：溶劑分子以一定的計(jì)量比結(jié)合在化合物的晶格中無(wú)定形：分子的無(wú)序排列(堆積)形成，結(jié)晶度為零3、研究多晶型的方法(1)溶出速度法：(2)X射線衍射法：每一種晶型代表不同的晶格排列，因而X射線譜不同。(3)紅外分析法：不同的晶格排列將影響分子中鍵的能量而改變紅外光譜。(4)熱臺(tái)顯微鏡：當(dāng)加熱到相變點(diǎn)時(shí)，晶體出現(xiàn)雙折射現(xiàn)象和（或）外表變化。多晶型是化學(xué)藥物的普遍現(xiàn)象；(5)差示掃描量熱法(DSC)與差示熱分析法(DTA)：（三）吸濕性

●定義：藥物從周?chē)h(huán)境空氣中吸收水份的性質(zhì)稱(chēng)為吸濕性（hygroscopicity）。

●吸濕程度：藥物的性質(zhì)，環(huán)境相對(duì)濕度（RH％）的大小。

藥物RH50％以下貯存。泡騰制劑RH低于40％制備和貯存。

●測(cè)定方法：將藥物置于已知相對(duì)濕度的環(huán)境中（貯于具有飽和鹽溶液的干燥器中）進(jìn)行吸濕性試驗(yàn)，一定時(shí)間達(dá)到吸濕平衡后，測(cè)定吸水量（增重）。(四)粉體學(xué)性質(zhì)1.粒度和粒度分布：顯微鏡法、篩析法和電感應(yīng)法等。2.粉體的形狀：球形、針狀、片狀3.粉體的密度和孔隙率

真密度t、粒密度g和松密度b

孔隙率：粉體層中孔隙所占有的比率。

＝(Vb-Vt)/Vb=1-(Vt/Vb)4.粉體的流動(dòng)性

休止角：tan=H/r

流速：

壓縮度C=(f-0)/f

100%

0為粉體松密度；f輕敲量筒法的最緊密度。

C<20%,流動(dòng)性好；C達(dá)到40－50％，差

三、穩(wěn)定性研究（一）藥物的穩(wěn)定性1.影響因素

1）光:4000lx以上光線下進(jìn)行

2）溫度:60℃3）濕度:30~90％RH4）pH值5）氧化劑：H2O2

2.加速試驗(yàn)

1）液體藥劑：用化學(xué)動(dòng)力學(xué)方法進(jìn)行加速試驗(yàn)，預(yù)測(cè)有效期。

2）固體和半固體制劑：40℃和75％RH條件下，加速六個(gè)月預(yù)測(cè)有效期。

（二）輔料配伍的研究1、固體制劑配伍研究●藥物和輔料混合，密閉于小瓶。室溫和55℃，一定時(shí)間（如2星期）?！?/p>

DSC：藥物輔料混合物另外設(shè)藥物和輔料單獨(dú)試驗(yàn)組。2、液體制劑配伍研究

●pH-反應(yīng)速度圖

logK-pH作圖，求最穩(wěn)定pH值（pHm）。●附加劑對(duì)穩(wěn)定性影響四、生物藥劑學(xué)研究1.吸收：Caco單層細(xì)胞模型2.藥物的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究

tmax，Cmax，AUC，KaVdKe、MRT

第三節(jié)藥物制劑的優(yōu)化一、“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的制劑優(yōu)化：目的：獲取保證產(chǎn)品質(zhì)量的設(shè)計(jì)空間明確制劑關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)(criticalqualityattributes,CQA):

如溶出速率，均勻度，AUC，治愈率等評(píng)價(jià)各處方和工藝因素對(duì)CQA的影響（實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)法）關(guān)鍵原輔料指標(biāo)(criticalmaterialattribute,CMA),

關(guān)鍵工藝參數(shù)(critical

process

parameter,CPP)獲取可保證CQA的各CMAs和CPPs的變化區(qū)間。這些由多個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)和參數(shù)的可變化區(qū)間組成的多維空間稱(chēng)為設(shè)計(jì)空間。圖設(shè)計(jì)空間示意圖知識(shí)空間

該空間中，采用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)法，獲取足夠有關(guān)目標(biāo)產(chǎn)品的信息設(shè)計(jì)空間

該空間中，設(shè)計(jì)原輔料用量和工藝參數(shù)，能制造出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。控制空間該空間為通常的工作空間。二、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法（design

ofexperiment)●析因設(shè)計(jì)(factorialdesign)或全因子試驗(yàn)設(shè)計(jì)●星點(diǎn)設(shè)計(jì)（centralcompositedesign,CCD)效應(yīng)面分析法(reresponsesurfacemethod)●正交設(shè)計(jì)（orthogonaldesign)Tab.Three-Factor,Three-LevelFactorialDesigntoInvestigatetheEffectofX1,X2andX3ontheRespirableFraction(%)fromaMeteredDoseInhaler第四節(jié)新藥制劑的研究和申報(bào)《藥品注冊(cè)管理辦法》（局令第28號(hào)）

化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)

1、未在國(guó)內(nèi)外上市銷(xiāo)售的藥品：

（1）通過(guò)合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；

（2）天然物質(zhì)中提取或者通過(guò)發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；

（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；

（4）由已上市銷(xiāo)售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；

（5）新的復(fù)方制劑；

（6）已在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的制劑增加國(guó)內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。

2、改變給藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷(xiāo)售的制劑。

3、已在國(guó)外上市銷(xiāo)售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的藥品：

（1）已在國(guó)外上市銷(xiāo)售的制劑及其原料藥，和/或改變?cè)撝苿┑膭┬停桓淖兘o藥途徑的制劑；

（2）已在國(guó)外上市銷(xiāo)售的復(fù)方制劑，和/或改變?cè)撝苿┑膭┬?，但不改變給藥途徑的制劑；

（3）改變給藥途徑并已在國(guó)外上市銷(xiāo)售的制劑；

（4）國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的制劑增加已在國(guó)