關(guān)注高血壓患者殘余風(fēng)險提高臨床治療獲益

關(guān)注高血壓患者殘余風(fēng)險提高臨床治療獲益早期研究提示

高血壓患者降壓治療后死亡風(fēng)險仍高于正常人群1998年公布的一項前瞻性觀察研究。納入686例高血壓患者及6810例無高血壓人群，對高血壓患者進行降壓治療，隨訪22年，觀察兩組存活率。結(jié)果顯示，高血壓患者降壓治療后存活率仍低于正常人群，即死亡率高于正常人群累積存活率年

無高血壓人群經(jīng)治療的高血壓患者BMJ1998;317:167–712021/4/272血壓控制不佳

可能是早期研究中高血壓患者心血管風(fēng)險高的原因從某種程度上說，將血壓降至正常水平很難評估。未能使患者血壓降至正常水平是患者長期心血管死亡風(fēng)險高的一個可能原因血壓降低并未使所有患者血壓達到嚴格意義的正常水平BMJ1998;317:167–712021/4/273是否高血壓患者降壓達標就能使其心血管風(fēng)險降至正常人群水平？2021/4/274研究顯示高血壓患者降壓達標后CVD風(fēng)險

仍高于血壓正常人群一項前瞻性隊列研究。共納入6476例觀察者。旨在比較正常血壓人群與不同治療狀況高血壓患者存活率及心血管事件發(fā)生率。結(jié)果顯示，高血壓患者無論是否進行降壓治療或血壓是否控制良好，其CVD發(fā)病率及死亡風(fēng)險均高于正常人群PLoSOne.

2011Apr13;6(4):e17792致命和非致命性心血管事件風(fēng)險增加率2021/4/275高血壓患者經(jīng)包括降壓的多重危險干預(yù)及生活方式改變后仍具有較高的心血管風(fēng)險在進行治療性生活方式改變的基礎(chǔ)上，與常規(guī)治療（UC）組相比，積極多因素干預(yù)治療組患者進行降壓降脂治療后10年CHD風(fēng)險降低，但仍殘存一定的心血管風(fēng)險Atweek52,meanCHDriskwas12.5%intheproactiveinterventionarmand16.3%intheUCarm(p50.001).積極多因素干預(yù)治療組：同時積極進行降壓降脂治療UC組：按地方臨床實踐指南進行治療Atweek52,themeanabsoluteFramingham10-yearCHDriskwas12.5%intheproactiveinterventionarmand16.3%intheUCarm1461例高血壓患者，分為積極多因素干預(yù)治療組和UC組，所有參與患者均輔以進行治療性生活方式改變積極多因素干預(yù)治療組UC組10年CHD風(fēng)險CurrentMedicalResearch&OpinionVol.27,No.4,2011,821–8332021/4/276為何存在殘余風(fēng)險，如何降低殘余風(fēng)險？2021/4/277高血壓一旦發(fā)生，動脈粥樣硬化即開始形成Taylor.CurrHypertensRep.1999;1:96-101.巨噬細胞聚集動脈粥樣硬化血壓升高活性氧簇增加血管壁壓力促炎性狀態(tài)2021/4/278高血壓導(dǎo)致內(nèi)皮細胞功能障礙，為動脈粥樣硬化的形成提供了土壤NEnglJMed2001;345:1337-40.2021/4/279炎癥是連接高血壓和動脈粥樣硬化的橋梁高血壓RAAS激活內(nèi)皮功能障礙啟動動脈粥樣硬化進程炎癥因子的表達和激活炎癥細胞浸潤氧化應(yīng)激MedHypotheses.

2005;64(5):925-9.2021/4/2710高血壓伴隨的動脈粥樣硬化等

不良事件發(fā)展到一定階段后將無法逆轉(zhuǎn)NatRevCardiol.2011Oct25;9(5):267-75預(yù)防階段可逆轉(zhuǎn)階段延緩階段CVD和慢性腎臟疾病常伴隨發(fā)生，即“心腎事件鏈”，分3個階段，即預(yù)防、可逆轉(zhuǎn)及延緩，在前兩個階段通過有效的手段可預(yù)防和逆轉(zhuǎn)疾病的發(fā)生，但當(dāng)發(fā)生至第三階段時，即使積極地治療高血壓和心血管危險因素，這種晚期干預(yù)僅能延緩心血管或腎臟事件的發(fā)生2021/4/2711動脈粥樣硬化的形成是由多種因素

共同作用導(dǎo)致的IntJEpidemiol2002;31:1129-342021/4/2712阿司匹林通過影響花生四烯酸代謝

起到抗血小板作用白細胞BestPractResClinGastroenterol.

2012Aug;26(4):e1-e13AA：花生四烯酸；cPLA2：磷脂酶A2；COX-1：環(huán)氧化酶-1；COX-2：環(huán)氧化酶-2；PGG2：前列腺素G2；PGH2：前列腺素H2；TXS：血栓素合成酶；TXA2：血栓素A2；PGI2：前列環(huán)素；PGF2α：前列腺素F2α；PGE2：前列腺素E2

；PGD2：前列腺素D2；5-LO：5-脂氧化酶；15-epi-LXA4：阿司匹林誘生型脂氧素A42021/4/2713阿司匹林改善高血壓患者血管內(nèi)皮功能FMD（%）Clin.Cardiol.24,705-709(2001)18例高血壓患者服用162mg/d阿司匹林8周，評估阿司匹林對高血壓患者內(nèi)皮功能的作用

FMD:血流介導(dǎo)的舒張功能，用于評估血管內(nèi)皮功能P＜0.00042021/4/2714阿司匹林有效抑制血管炎癥因子n=5Circulation2002,106:1282-1287:

評估阿司匹林對LDL受體缺陷小鼠血管炎癥作用2周適應(yīng)期后，整個研究期間均給予小鼠高脂肪飲食。同時，將小鼠隨機分為兩組（每組14只），隨機接受安慰劑或阿司匹林（30mg/L)治療*P<0.001n=5抑制（百分比）sICAM-1MCP-1TNF-αIL-12p40安慰劑阿司匹林100500﹡﹡﹡﹡LDL：低密度脂蛋白2021/4/2715阿司匹林穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊n=10n=10巨噬細胞*P<0.05平滑肌細胞膠原含量57%77%23%Circulation2002,106:1282-1287:*穩(wěn)定斑塊：膠原含量和平滑肌細胞增加，巨噬細胞減少使用阿司匹林治療后，斑塊組成發(fā)生顯著變化：膠原含量和平滑肌細胞增加，巨噬細胞減少巨噬細胞（病變面積%）4030201007.55.02.50.07550250平滑肌細胞（病變面積%）膠原（病變面積%）﹡﹡﹡安慰劑阿司匹林2021/4/2716阿司匹林減少動脈粥樣硬化斑塊面積Circulation2002,106:1282-1287評估阿司匹林對LDL受體缺陷小鼠斑塊組成、動脈粥樣硬化形成的作用2周適應(yīng)期后，整個研究期間均給予小鼠高脂肪飲食。同時，將小鼠隨機分為兩組（每組14只），隨機接受安慰劑或阿司匹林（30mg/L加入飲用水中，隔天一次)治療*P=0.001n=9n=9主動脈病變區(qū)域（%）20100安慰劑阿司匹林﹡結(jié)果顯示阿司匹林顯著降低主動脈粥樣硬化病變區(qū)域LDL：低密度脂蛋白2021/4/2717平滑肌細胞增殖是動脈粥樣硬化

血管損傷和血管重構(gòu)形成過程中的重要環(huán)節(jié)平滑肌細胞NatMed8(11):1249-1256,2002.在動脈粥樣硬化早期，平滑肌細胞通過促進促炎癥介質(zhì)(如單核細胞趨化蛋白、血管細胞粘附分子)產(chǎn)生而導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)生平滑肌細胞增殖，并從中膜遷移到內(nèi)膜下形成纖維帽LDL：低密度脂蛋白；MCP：單核細胞趨化蛋白；VCAM：血管細胞粘附因子；PDGF：血小板衍生生長因子；TNF：腫瘤壞死因子；TGF：轉(zhuǎn)化生長因子；IL：白介素；IGF：胰島素生長因子；bFGF：堿性成纖維細胞生長因子；AngⅡ：血管緊張素Ⅱ；EGF：表皮生長因子；IFN：干擾素2021/4/2718阿司匹林有效延緩血管重構(gòu)ClinicalandExperimentalPharmacologyandPhysiology(2009)36,162–168評估長期服用阿司匹林對高果糖餐大鼠(FFR)腎頸動脈血管重構(gòu)的作用。（果糖餐大鼠(FFR)為代謝綜合癥試驗?zāi)Ｐ停?/p>

大鼠隨機分為4組，每組8只。其中對照組大鼠隨意飲用食物和水；對照+阿司匹林組大鼠于試驗最后6周在飲用水中加入每天10mg/kg的阿司匹林；FFR組大鼠飲用10%果糖溶液12周；FFR+阿司匹林組大鼠飲用10%果糖溶液12周，同時于試驗最后6周在飲用水中加入阿司匹林L/Mratio:為管腔內(nèi)徑/中膜厚度的比值，用于衡量頸動脈血管重構(gòu)的指標左側(cè)頸總動脈管腔內(nèi)徑/中膜厚度的比值對照組對照+阿司匹林組FFR組FFR+阿司匹林組與對照組相比，F(xiàn)FR組頸動脈L/M比值發(fā)生顯著變化FFR+阿司匹林組L/M比值與對照組相似，表明阿司匹林可有效延緩頸動脈血管重構(gòu)3020100P＜0.05P＜0.052021/4/2719阿司匹林早期開始并作用于動脈粥樣硬化全程，可使患者全面獲益高血壓

血脂異常

糖尿病

吸煙

肥胖

冠心病家族史50歲以上心肌梗死卒中心血管死亡阿司匹林抑制血管炎癥因子2抗氧化應(yīng)激3保護血管內(nèi)皮功能4促進NO釋放5抑制平滑肌細胞增殖6逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)7減少斑塊面積2穩(wěn)定斑塊2抑制血小板激活1減少心血管事件阿司匹林是具有預(yù)防心腦血管疾病首次發(fā)生適應(yīng)癥的抗血小板藥物1.HeartVessels(2011)26:267–2732.Circulation.2002;106:1282-12873.JCardiovascPharmacolTherapeut.2003;8(1):61-694.Clin.Cardiol.24,705-709(2001)5.BritishJournalofPharmacology(2004)143,159–1656.Circulation2000,102:2124-21307.ClinicalandExperimentalPharmacologyandPhysiology(2009)36,162–1682021/4/2720指南推薦高血壓患者應(yīng)接受包括抗栓治療的綜合干預(yù)措施降壓調(diào)脂抗栓阿司匹林綜合干預(yù)2010中國高血壓防治指南2021/4/27212013ESH/ECS高血壓指南推薦：

阿司匹林考慮用于高血壓伴高危CV風(fēng)險患者2013年ESH/ECS指南推薦：阿司匹林考慮用于高血壓伴腎功能衰退或高危CV風(fēng)險，且BP控制良好的患者EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/eht1512021/4/2722國內(nèi)外指南推薦年齡大于50歲或心血管高危高血壓患者使用阿司匹林進行一級預(yù)防高血壓控制在150/90mmHg以下，合并下列條件之一：年齡＞50歲、有靶器官損害、糖尿病，應(yīng)服用阿司匹林75-100mg/d中國心血管病預(yù)防指南對于年齡大于或等于50歲的無心血管疾病人群，建議使用小劑量阿司匹林75-100mg/d（2B）。ACCP92010中國高血壓防治指南高血壓伴糖尿病、心血管高風(fēng)險者，可用小劑量阿司匹林（75-100mg/d）進行一級預(yù)防合并腎功能減低或心血管高?；颊呖煽紤]使用阿司匹林（Ⅱa，B）ESH/ESC高血壓指南20132021/4/2723多項研究證實阿司匹林顯著降低

高血壓患者首次心血管事件發(fā)生風(fēng)險堅實循證1998HOTTPT2001PPP2005WHS2008JPADPOPADAD2010FDSHOT亞組2012JPAD亞組分析高血壓最佳治療研究女性健康研究高血壓最佳治療亞組研究阿司匹林用于血壓控制不良的糖尿病患者一級預(yù)防研究Lancet1998;351:1755–62.JAmCollCardiol,2010;56:956-965CircJ2012;76:1526–1532NEnglJMed2005;352:1293-304.2021/4/272450-80歲高血壓患者，在降壓治療的基礎(chǔ)上，阿司匹林75mg/dvs.安慰劑，目標DBP分別為≤90mmHg，

≤85mmHg，

≤80mmHgHOT:高血壓患者使用阿司匹林一級預(yù)防

顯著降低CV風(fēng)險p=0·03p=0·002糖尿病伴高血壓患者使用阿司匹林一級預(yù)防顯著降低CV風(fēng)險與全人群相似降低的風(fēng)險(%)Lancet1998;351:1755–62.主要心血管事件：心肌梗死、卒中、心血管死亡N=18790隨訪3.8年HOT2021/4/2725風(fēng)險降低率(%)6030405010200≥6045-59<45(eGFRml/min/1.73m2)風(fēng)險降低率(%)706030405010200≥6045-59<45一項納入18597名高血壓患者的安慰劑隨機對照實驗顯示，阿司匹林明顯降低伴慢性腎病的高血壓患者的主要心血管事件發(fā)生率及死亡率，在基線腎小球濾過率<45ml/min/1.73m2亞組作用最顯著主要心血管事件總死亡率JAmCollCardiol,2010;56:956-965阿司匹林顯著降低高血壓合并腎功能異?；颊咝难茱L(fēng)險HOT亞組9%15%66%0%11%49%P=0.03P=0.042021/4/2726小劑量阿司匹林對高血壓伴CKD患者有益JAmCollCardiol2010;56:956-65主要心血管事件卒中出血有利于阿司匹林有利于安慰劑有利于阿司匹林有利于安慰劑有利于阿司匹林有利于安慰劑有利于阿司匹林有利于安慰劑HOT亞組2021/4/2727HOT研究，與安慰劑組相比Lancet1998;351:1755–6278532302所有胃腸道顱內(nèi)其他P值無統(tǒng)計學(xué)差異致命性出血例數(shù)阿司匹林安慰劑012345678血壓控制良好的高血壓患者應(yīng)用阿司匹林

安全性良好HOT2021/4/2728護士健康研究顯示,阿司匹林一級預(yù)防心血管事件長期服用更多獲益ArchInternMed.2007;167:562-572.全因死亡風(fēng)險降低%2021/4/2729Lancet2009;373:1849–18602009ATT薈萃分析6個一級預(yù)防試驗，95000例低危患者，660000人每年心血管事件（%/年）主要冠脈事件非致死性心梗任何嚴重血管性事件缺血性卒中出血獲益風(fēng)險P<0.01阿司匹林一級預(yù)防的獲益遠遠大于風(fēng)險2021/4/2730近年薈萃分析一致證實

使用阿司匹林在一級預(yù)防的獲益CurrOpinCardiol2012,27:499–507匯總2009~2012年的四個薈萃分析，納入病例從95000~102621不等，結(jié)果均與2002年ATC薈萃分析相一致，證實阿司匹林可降低非致命性心肌梗死的發(fā)生率及全因死亡率2021/4/273150歲以上高血壓合并任意一項危險因素

屬于高危人群2010中華心血管病防治指南2021/4/2732阿司匹林規(guī)范應(yīng)用，更多獲益長期服用劑量100mg/d(75-150mg/d)推薦劑量精確腸溶劑型最佳劑型在醫(yī)生指導(dǎo)下長期服用推薦療程適宜人群高血壓患者＞50歲中華心血管病雜志2011年1月第39卷第1期中華心血管病雜志2006年3月第34卷第3期中國實用鄉(xiāng)村醫(yī)生雜志2007年第3期（第14卷）2021/4/2733小結(jié)

多項研究和指南一致肯定阿司匹林抑制血栓形成、降低高血

壓患者首次心血管事件發(fā)生風(fēng)險的作用研究顯示：高血壓患者即使進行降壓治療且血壓達標，其心血管事件發(fā)生和死亡風(fēng)險仍高于正常人群，存在殘余風(fēng)險高血壓伴隨的動脈粥樣硬化由多種因素共同導(dǎo)致，其中血栓形成是關(guān)鍵一環(huán)2021/4/2734謝謝！2021/4/2735阿司匹林腸溶片簡要處方詳細處方資料請參閱藥品說明書。本簡要處方資料僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀。【藥品名稱】通用名：阿司匹林腸溶片【成份】主要成分：阿司匹林【性狀】本品為白色腸溶包衣片，除去包衣后顯白色?！疽?guī)格】100mg【適應(yīng)癥】降低急性心肌梗死疑似患者發(fā)病風(fēng)險，預(yù)防心肌梗死復(fù)發(fā)，中風(fēng)的二級預(yù)防，降低短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）及其繼發(fā)腦卒中的風(fēng)險，降低穩(wěn)定性和不穩(wěn)