兒童遺傳性腎病(講座)

兒童遺傳性腎病(講座)?歷史年首先報道一家族人出現(xiàn)持續(xù)反復血尿,表明腎病有家族性特征;年再次報道該家族的腎炎，發(fā)現(xiàn)其呈進行性;且伴有神經(jīng)性耳聾;男性重于女性的現(xiàn)象;后被人們稱之為病,或“遺傳性腎炎”。年，以“家族性血尿”報道;年,報道一家族代人以血尿起病，其中人經(jīng)腎穿活檢,發(fā)現(xiàn)腎小球病變以基膜變薄為特征,后被稱為薄病()。第二頁，共79頁。年，等報道一組個家族中,呈現(xiàn)先天性腎病綜合征()的遺傳特性,后經(jīng)研究證明與“”基因，即()突變有關,稱其為“”。年,等報道另一類先天性腎病綜合征的發(fā)病與基因（）基因突變相關，后稱為“”,又稱“”()。此后，腎病的遺傳性或家族性，越來越多的被證實，如家族性、腎病、、()等。

第三頁，共79頁。

最近,復旦大學兒科醫(yī)院腎內科徐虹教授所領導的團隊,在積極開展對以血尿為主要表現(xiàn)的遺傳性腎小球基膜病(如）皮膚和腎活檢組織型膠原α鏈免疫熒光染色,以早期發(fā)現(xiàn)綜合征外，也開展了對以“”為主要表現(xiàn)的遺傳性足細胞病和遺傳性腎小管病患者的基因檢測,這在全國己處于領先地位。第四頁，共79頁。一.遺傳性腎小球病二.遺傳性腎小管病三.溶酶體貯積病第五頁，共79頁?！襁z傳性腎小球病()◆遺傳性腎小球基膜病◆遺傳性足細胞病第六頁，共79頁?！暨z傳性腎小球基膜病(）第七頁，共79頁。第八頁，共79頁。

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的主要成分是型膠原、層連蛋白、蛋白多糖和巢蛋白第九頁，共79頁。’’’’’’’’’

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第十頁，共79頁。ɑɑɑɑɑɑ注：正常人:～中ɑ(紅)；ɑ（綠）第十一頁，共79頁。ααα

ɑ—、球囊壁、、；ɑ,ɑ鏈—第十二頁，共79頁。

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遺傳性腎小球基膜病第十三頁，共79頁。

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第十四頁，共79頁。常染色體隱性遺傳

染色體連鎖女性攜帶者染色體連鎖的皮膚活檢的α()的熒光染色第十五頁，共79頁。常染色體隱性遺傳的患者連鎖的患者連鎖的女性攜帶者()第十六頁，共79頁。病例.(),鄭嘉睿,女,歲,無錫市兒童醫(yī)院病史：擬診“血尿”待查;熒光:各指標均();α()，α()，α()診斷:腎小球輕微病變，待電鏡證實是否為ααα第十七頁，共79頁。第十八頁，共79頁。第十九頁，共79頁。最后診斷:第二十頁，共79頁。病例.()襲俊杰,男,,病史:反復肉眼血尿余,擬診“”;熒光：各指標均();α()，α()，α().診斷：局灶節(jié)段硬化性腎炎，結合臨床，考慮.ααα第二十一頁，共79頁。第二十二頁，共79頁。第二十三頁，共79頁。第二十四頁，共79頁。最后診斷：（）第二十五頁，共79頁?！暨z傳性足細胞病()第二十六頁，共79頁。()()第二十七頁，共79頁。Footprocesseffacement腎病綜合征的形態(tài)標志第二十八頁，共79頁。--------CDPCAgrin-Actinin-4P-CadherinDystroglycanIntegrinCollagenIV(3,4,5)NephrinActinSNEzLaminin11Cl-NSCCAT1ANGIIMCa2+13UPodocinCat----TPVFAKCasTPVILKZ足細胞是腎小球濾過屏障的主要成分

和腎病綜合征的重要靶子第二十九頁，共79頁。對蛋白的選擇性屏障

第三十頁，共79頁。成分或結構異常肌動蛋白骨架蛋白異常調常VTPV------GBM-----表面電荷丟失足細胞損傷的機制或其與足細胞相互作用的改變第三十一頁，共79頁?！襁z傳性的發(fā)生機制◆常染色體隱性基因突變()基因突變基因突變◆常染色體顯性定位于定位于（突變）其他位置◆突變第三十二頁，共79頁?！敉蛔儯?、）

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◆線粒體突變（）

神經(jīng)感覺性耳聾（毌親遺傳性糖尿病伴進行性腎衰）第三十三頁，共79頁。足細胞損傷

足細胞損傷和修復的途徑(,)第三十四頁，共79頁。第三十五頁，共79頁。EnvironmentalGeneticDMSCNSFAlport+MCNSFSGSCollapsingGNInflamGNHTNDiabGNAging(,)各種原因引起的腎小球疾病譜中的足細胞功能異常第三十六頁，共79頁。

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非綜合征類家族性腎病綜給征的家系分析第三十七頁，共79頁。()≤>

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第三十八頁，共79頁。

嬰幼兒腎病綜合征

FSGSNPHS2WT1LAMB2

DMSPLCE1WT1LAMB2FocaldilatationoftubulesNPHS1NPHS2第三十九頁，共79頁。綜合征◆瘤、男性假兩性畸形和三聯(lián)癥◆（）基因突變◆選擇性拼接產(chǎn)生的個轉錄因子◆表達在正常腎和泌尿生殖器官分化中起重要作用◆異常發(fā)育性腺母細胞瘤發(fā)生的危險性第四十頁，共79頁。綜合征

◆

DMS所致的先天性腎病綜合征

◆

腎功能不全

◆

雙側性微小瞳孔◆

可伴先天性神經(jīng)肌肉病,或神經(jīng)發(fā)育異常

◆

LAMB2基因突變引起

GBM中的β2-層連蛋白缺失

Piersonsyndrome

應在伴有眼部疾病的先天性腎病綜合征兒童中加以鑒別

第四十一頁，共79頁。綜合征(....)

第四十二頁，共79頁。

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第四十三頁，共79頁。病例.()譚詩怡,女,,病史:反復眼瞼浮腫,尿檢異常半年，擬診“腎炎性”.熒光：(),(±),余();α()，α()，α()腎:個別腎小球硬化,另小球細胞性新月體形成,腎間質灶性炎癥。診斷：局灶節(jié)段性增生性腎炎。

第四十四頁，共79頁。第四十五頁，共79頁。第四十六頁，共79頁。第四十七頁，共79頁。（>）（）

突變圖病人;兄弟;母親;父親，外顯子,代替,第四十八頁，共79頁。最后診斷:(伴基因突變)第四十九頁，共79頁。病例.(兒科),女,,患兒白入院前月起在外院行腹透治療，近因反應差、尿少近月而入院。實驗室檢查：：，;腎：(）,(）;腎：硬化或接近硬化的腎小球,部分有細胞性或混合性新月體殘留;余個腎小球增生伴細胞性新月體形成;腎小管、間質和血管病變嚴重。診斷:硬化性腎炎（所致）第五十頁，共79頁。第五十一頁，共79頁。第五十二頁，共79頁。剪切區(qū)突變基因突變圖第五十三頁，共79頁。最后診斷:(基因突變所致)第五十四頁，共79頁。病例.(兒科),趙,女,雙眼浮腫,伴尿檢異常.擬診“”腎:(）,(),余();腎:腎小球硬化,余形態(tài)大致正常;腎間質泡沫細胞浸潤,伴少量淋巴細胞浸潤,血管().第五十五頁，共79頁。剪切區(qū)突變突變圖第五十六頁，共79頁。最后診斷:(伴基因突變)第五十七頁，共79頁?！襁z傳性腎小管病()第五十八頁，共79頁。病例.（）夏逸飛,

男歲,病史：蛋白尿,蛋白自，擬診“蛋白尿”.熒光：

各指標均();α()，α()，α().腎:腎小球硬化,余形態(tài)結均大致正常，小管與血管未見明顯病變.診斷：腎小球，待電鏡證實是否為。第五十九頁，共79頁。基因突變圖：對照組;：病人;：病人母親;:病人父親第六十頁，共79頁?！舨?’)’病的表現(xiàn)為：近端小管功能異常，包括低分子量蛋白尿、高鈣尿、泌尿道結石、腎內鈣鹽沉積和進行性腎哀。兩種類型：即型（）和型()。前者是()基因（編碼離子交換劑)突變所致;后者是()基因（編碼磷酸）突變所致.診斷標準：低分子量蛋白尿、高鈣尿合并下列表現(xiàn)之一：腎內鈣鹽沉積、腎結石、血尿、高鈣尿或腎功能不全。最后確診依靠分子遺傳學檢測。第六十一頁，共79頁?！艟C合征（）?病因和發(fā)病機制常染色體隱性遺傳病?臨床特點.女性兒童（歲前起病居多）.低血鉀、高氯性酸中毒伴有血漿腎素、醛固酮水平升高?病理學特點腎球旁器增生伴細胞增多第六十二頁，共79頁。腎球旁器增大伴細胞增多第六十三頁，共79頁。腎球旁細胞增生第六十四頁，共79頁。腎球旁細胞的分泌顆粒第六十五頁，共79頁?！舳嗄倚阅I病（,）又名：先天性多囊腎（）?類型和病因.常染色體顯性（成年型）多囊性腎病基因:（）多囊蛋白（）多囊蛋白.常染色體隱性（兒童型）多囊性腎病基因：（）纖囊蛋白第六十六頁，共79頁。?病理學特點肉眼觀腎體積增大,兒童型者可達，表面和切面可顯示大量囊腫形成（兒童型者可伴有肝膽管囊腫）組織學髓質小管擴張明顯,有蛋白管型，似小囊腫；內襯扁平或立方上皮;腎小球擴張,球囊腔擴大伴血管球呈萎縮狀;腎間質慢性炎細胞浸潤,伴纖維化?預后成年型者多在歲后進入腎衰,而兒童型者多死于幾童期第六十七頁，共79頁。兒童型多囊性腎病第六十八頁，共79頁?！袢苊阁w貯積癥第六十九頁，共79頁。病例.郭,男歲,顏面浮腫年余,肉眼血尿半月余。父毋近親結婚，其兄死于少尿、血尿和腦出血。體檢：肝右肋下,脾平臍;實驗室檢查：尿()、沉渣;：常規(guī)揩標均();診斷：待排

診斷：’病第七十頁，共79頁。◆病(‘)又名:病,首先于年由和報道,.已知是染色體α－半乳糖苷酶缺失所致的不完全隱性遺傳病。該酶可水解來自的神經(jīng)酰胺三己糖苷（）末端半乳糖，如缺失可導致神經(jīng)酰胺三己糖苷、神經(jīng)酰胺半乳糖苷和血型、糖脂物質在血漿內升高或各種細胞溶酶體沉積和儲存。

第七十一頁，共79頁。足細胞包涵體形成（溶酶體貯積癥）的相關疾病疾病種類酶缺失沉積物臨床特點特點病α半乳糖苷酶三已糖苷神經(jīng)酰胺雙半乳糖苷神經(jīng)酰胺血管角質瘤足細胞內致密體,斑馬小體等神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥β半乳糖苷酶神經(jīng)節(jié)苷脂神經(jīng)發(fā)育遲緩足細胞內大量空泡形成細胞病（型粘脂貯積癥）乙酰糖胺磷酸轉移酶糖脂或酸性糖胺聚糖神經(jīng)發(fā)育遲緩足細胞內膜性小泡或膜性殘質體腎涎酸貯積癥α神經(jīng)胺酶或神經(jīng)胺基葡糖苷酶涎酸糖類,糖蛋白半乳糖涎酸異常面容,肝脾大神經(jīng)發(fā)育遲緩足細胞內膜性空泡或膜性電子致密物綜合征α艾杜糖酶硫酸肝素、膚質類身材矮小,關節(jié)強直,肝脾大,耳聾等足細胞巨大溶酶體伴分層包涵體第七十二頁，共79頁。.男,,下肢浮腫、血尿、蛋白尿并呈現(xiàn)和中度高血壓,家族史()。檢查：,血.μ),輕度貧血,:,腎活檢：,后病人發(fā)生,持續(xù)性伴緩慢進行性腎衰,接受降血脂和抗高血壓的治療。時接受父親的捐腎,病人的自