危重病人CRRT時藥物劑量調(diào)整

危重病人CRRT時藥物劑量的調(diào)整河南省人民醫(yī)院中心ICU秦秉玉

血液凈化技術(shù)應(yīng)用于臨床治療急慢性腎功能衰竭已有近半個世紀(jì)的歷史，而在對危重病患者與急性腎衰（ARF）的治療中，連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）較傳統(tǒng)的間歇性血液透析具有更大優(yōu)勢，且其臨床應(yīng)用范圍逐漸擴大，從傳統(tǒng)的腎臟替代向腎臟支持發(fā)展，參與多學(xué)科危重癥的搶救。

急性腎功能衰竭的病人多伴有多臟器功能不全、Sepsis等，從而在藥物的吸收、分布、代謝及排泄等多個環(huán)節(jié)影響藥物的血藥濃度。因此CRRT的應(yīng)用使藥物在體內(nèi)的代謝情況變得更為復(fù)雜。CRRT的概念

CRRT是一種在幾小時,甚至幾天的時間里連續(xù)不斷的,根據(jù)液體溶質(zhì)過濾的原理，并可結(jié)合透析作用或液體置換,來調(diào)節(jié)及維持患者血液中的水分,電解質(zhì),酸鹼及游離狀態(tài)的溶質(zhì)等的平衡,清除部分對身體有害的成分的替代部分腎臟功能的體外血液凈化治療方法.

CRRT是緩慢、連續(xù)排除水分，模擬尿的排泄方式。更符合生理狀態(tài)，能較好地維護(hù)血流動力學(xué)穩(wěn)定；容量波動小；溶質(zhì)清除率高；有利于營養(yǎng)改善及能清除細(xì)胞因子，從而改善危重ARF患者的預(yù)后。CRRT的基本作用原理小分子物質(zhì)的清除主要取決于透析流量，而增加超濾量也可以在一定范圍內(nèi)增加清除率。中分子物質(zhì)的清除取決于超濾率。對流可以清除更多的中分子物質(zhì)，這些物質(zhì)在敗血癥、多臟器功能障礙綜合征的致病中起重要作用。彌散彌散是溶質(zhì)通過半透膜的另一種方式，主要驅(qū)動力是濃度差。在一個限定的分布空間，半透膜兩側(cè)的物質(zhì)有達(dá)到相同濃度的趨勢。對流對流是溶質(zhì)通過半透膜的一種方式，在跨膜壓差作用下，溶質(zhì)及溶劑一起通過半透膜。CRRT的分類SCUF-緩慢連續(xù)超濾CAVH-連續(xù)動靜脈血液濾過CVVH-連續(xù)靜靜脈血液濾過CAVHD-連續(xù)動靜脈血液透析CVVHD-連續(xù)靜靜脈血液透析CAVHDF-連續(xù)動靜靜脈血液透析濾過CVVHDF-連續(xù)靜靜脈血液透析濾過ICU常用的有CVVHCVVHDCVVHDF連續(xù)靜脈-靜脈濾過（CVVH）溶質(zhì)清除通過對流。連續(xù)靜脈-靜脈透析（CVVHD）溶質(zhì)清除通過擴散（逆行的滲透液與血液之間的濃度差），清除速度與滲透液和血液的流速有關(guān)。連續(xù)靜脈-靜脈濾過透析（CVVHDF）兩者原理相加。CVVHD的適應(yīng)癥

具有下述標(biāo)準(zhǔn)之一的病人，其需要腎臟替代治療，但在行間斷血液透析時可能出現(xiàn)血流動力學(xué)不穩(wěn)定，且腹膜透析有禁忌。心輸出量低的患者高分解代謝的患者做過血管重建手術(shù)的患者IHD與CRRT：溶質(zhì)清除機制 IHD CRRT小分子溶質(zhì) 擴散 擴散(CVVHD)

(mw<300) 對流(CVVH) 中分子溶質(zhì) 擴散 對流

(mw500-5,000) 對流 擴散大分子溶質(zhì)/蛋白質(zhì) 對流 對流

(mw5,000-50,000) 擴散 吸附

吸附大分子蛋白質(zhì) 對流 對流

(mw>50,000)IHD與CRRT的比較：治療參數(shù)

IHD(ml/min) CRRT(ml/min)血液流速(QB) 250-350 150-200 透析液流速(QD) 500-800 15-35(CVVHD)絕對超濾率(QUF) 10-30 15-35(CVVH)凈超濾率(QUF)

10-30 1-2尿素清除率 200-250 15-35影響藥物CRRT清除的因素一，藥物性質(zhì)1.腎臟在藥物清除中所占比重若藥物主要通過腎臟清除，則CRRT通?？汕宄糠帧ｓw外清除/總體清除≥25-30%，應(yīng)調(diào)整藥物劑量。藥物在機體中的總體清除率是機體各器官系統(tǒng)清除藥物能力的總和，包括肝臟、腎臟，以及其它代謝途徑。2.蛋白結(jié)合率蛋白結(jié)合率受多種因素影響。危重病人通常白蛋白低于正常水平，使非蛋白結(jié)合的藥物濃度增加，可能CRRT增加了對藥物的清除。游離的藥物具有生物活性并可以被濾過清除，血漿蛋白結(jié)合率高的藥物（如洋地黃毒甙，華法林等）則很難被CRRT清除。3.藥物的分子量小分子容易以彌散方式通過透析膜孔藥物清除與分子大小成反比。大分子常以對流通過，除非其分子量超過膜孔大小，否則清除與超濾率相關(guān)。大部分藥物分子量<500Da,僅有小部分藥物的分子量>1500Da，如萬古霉素為1448Da.傳統(tǒng)透析膜支持分子量<500Da的藥物透過，而對于CRRT的高通量半透膜具有較大的孔徑（20000-30000Da）。因而對非結(jié)合的藥物幾乎無濾過屏障。4.表觀分布容積（Vd）代表藥物在體內(nèi)組織分布的廣泛程度。Vd高，藥物組織結(jié)合率高，清除率低。危重病人的藥物Vd與正常值有差異，如氨基糖甙類藥物Vd增加25%，而萬古霉素，甲硝唑及大部分β-內(nèi)酰胺類藥物則接近正常值。藥物Vd≤1L*kg-1易清除，而≥2L*kg-1則難以清除。脂溶性的藥物（如地高辛），組織內(nèi)量多，血中量少，分布容積大，血透清除效果差水溶性好的藥物（如慶大），組織內(nèi)量少，血中量多，分布容積小，血透清除效果好H好5.藥物電荷藥物帶電性通過Gibbs-Donnan效應(yīng)影響藥物清除。濾過膜常吸附陰離子，帶負(fù)電荷。帶正電荷的藥物濾過減少，而帶負(fù)電荷的藥物率過濾增加。6.藥物的篩選系數(shù)濾出液的藥物濃度/血漿藥物濃度，評價血漿中未結(jié)合的藥物百分?jǐn)?shù)，主要與蛋白結(jié)合率相關(guān)。篩選系數(shù)越接近1，表示藥物可通過膜完全濾出。二、凈化方式與透析器血液凈化原理：彌散、對流、吸附透析膜/濾膜的性質(zhì)血流量、透析液流量及超濾量三、危重患者自身情況多種因素可以改變血漿蛋白結(jié)合率，如PH，肝素化治療，高膽紅素血癥，游離脂肪酸濃度，低蛋白血癥，尿毒癥代謝產(chǎn)物等都可影響蛋白結(jié)合率不同疾病也會改變藥物的Vd、篩選系數(shù)及超濾率。藥物清除率的計算及藥物劑量的評價藥動學(xué)模型：穩(wěn)態(tài)模型，波動模型通過藥動學(xué)模型來判斷透析后是否需要調(diào)整給藥方案藥物劑量調(diào)整：改變給藥劑量改變給藥間期CRRT時的藥物清除率后稀釋法藥物清除率(ml/min)=超濾率(ml/min)*（1-蛋白結(jié)合率）前稀釋法藥物清除率(ml/min)=超濾率(ml/min)*（1-蛋白結(jié)合率）*血流量/（血流量+置換液流量）須補充藥物劑量=差異濃度（須達(dá)到的藥物濃度-實測濃度）*Vd*體重實際工作中，建議在CRRT治療時，對于如何調(diào)整藥物劑量，盡量利用能夠查詢到的參考信息。George等著“透析患者的藥物劑量”（DialysisandTransplantationPhiladelphia.W.B.SaudersCompany.2000.358~372）

CRRT時藥物劑量調(diào)整原則負(fù)荷劑量不需調(diào)整。鎮(zhèn)靜藥物Vd較大，且蛋白結(jié)合率及脂溶性都比較高，一般不需調(diào)整劑量。兒茶酚胺類的血管活性藥物于CRRT時不需調(diào)整劑量，由于量效關(guān)系明確，臨床用藥根據(jù)治療目標(biāo)進(jìn)行調(diào)整?？股仡愋枰攸c考慮是否存在劑量不足或者過量抗生素類①頭孢曲松，頭孢哌酮可根據(jù)正常劑量用藥②復(fù)合制劑抗生素要考慮兩種藥物的不同清除率哌拉西林/他唑巴坦中的他唑巴坦有更高的Vd，故無尿患者行CVVH時有可能導(dǎo)致蓄積。文獻(xiàn)推薦可給予4.0/0.5g,Q8H.以保證大多數(shù)患者藥物濃度達(dá)到MIC值；在有殘余腎功能的患者或者使用polysulfone濾膜時，應(yīng)增加劑量至4.0/0.5g,Q6H至Q4H才能達(dá)到敏感菌株的MIC值。③碳靑酶烯類美羅培南文獻(xiàn)報道在CRRT時藥物清除變化非常大，推薦劑量0.5g,Q8H-Q6H，可保證大多數(shù)情況下的最低抑菌濃度。但在有參與腎功能或嚴(yán)重感染者，可增至1.0g,Q8H-Q6H亞胺培南/西司他汀亞胺培南Vd低，CRRT清除率較高，過長的用藥間隔可能導(dǎo)致藥物濃度不足，推薦0.5g,Q6H.西司他丁CRRT清除較慢，可導(dǎo)致蓄積。糖肽類替考拉寧其可以被CRRT清除，無尿患者中有報道其清除率等于甚至高于正常人，主要受CRRT方式和劑量影響，尤其是低蛋白血癥時清除率增加。推薦負(fù)荷劑量為6mg/kg,Q12H,3-4個劑量，維持劑量為3-6mg/kg,Q24H存在殘余腎功能時藥物濃度變化很大，高度推薦血藥濃度監(jiān)測。萬古霉素可被CRRT清除，推薦負(fù)荷劑量15mg/kg,維持劑量為0.25-0.5g,Q12H.高流量CRRT(>6L/h)可增加至正常劑量（0.5g,Q6H）抗真菌藥物二性霉素B及脂質(zhì)體：由于其較高的蛋白結(jié)合率，CRRT對藥物清除影響很小，無需調(diào)整劑量。氟康唑：Vd低，蛋白結(jié)合率低，主要以原型從尿排出。CRRT時超濾量和氟康唑的濾除幾乎成正比關(guān)系。隨著CRRT的超濾量增加，應(yīng)增加氟康唑的用量，可以達(dá)800mg/d.藥名半衰期（h）蛋白結(jié)合率(%)Vd（L/Kg）腎功能正常劑量HD后追加量CRRT劑量調(diào)整青霉素V鉀0.650~800.50.25q6h透后給藥不用調(diào)整阿莫西林115～250.260.25-0.5q8h透后給藥不用調(diào)整頭孢唑啉2800.13-0.220.5-1.5q6h0.5-10.5-1.5q12h頭孢克洛1250.24-0.350.25-0.5tid0.25不用調(diào)整頭孢哌酮1.6-2.5900.14-0.201-2q12h透后給藥不用調(diào)整頭孢呋辛1.2330.13-0.180.75-1.5q8h透后給藥1.0q12h頭孢他啶1.2170.28-0.41-2.0q8h1.01-2.0q24-48h阿米卡星1.4-2.3<50.22-0.297.5mg/kgq12h2/3正常量30-70％q12-18h妥布霉素2.5<50.22-0.331.7mg/kgq8h2/3正常量30-70％q12h環(huán)丙沙星3-620-402.50.5-0.75q12h0.25q12h0.2q12h左氧氟沙星4-824-381.1-1.50.5q24h25-50%50%亞胺培南113-210.17-0.30.5-1.0q6h透后給藥50%萬古霉素6-810-500.47-1.10.5q6h0.5q48-96h0.5q24-48h藥名半衰期（h）蛋白結(jié)合率(%)Vd（L/Kg）腎功能正常劑量HD后追加量CRRT劑量調(diào)整氯沙坦3300.450mgqd-q12h不清100％貝那普利22950.1510mgqd不用50-75％福辛普利12950.1510mgqd不用100％阿替洛爾6.745-605-1050-100mgqd25-50mg50%q48h卡維地洛5-8951-225-50mgq12-24h不用100％硝苯地平4-5.5971.410-20mgq6-8h不用100％氨氯地平35-5095215mgqd不用100％非洛地平10-14999-1010mgqd不用100％地高辛36-4420-305-80.25-0.5mgqd不用25-75％q36h低分子肝素2.2-6.0不清0.06-0.1330-40mgbid不清100％華法令34-35990.15負(fù)荷10-15mg維持2-10mgqd不用不用藥名半衰期（h）蛋白結(jié)合率(%)Vd（L/Kg）腎功能正常劑量HD后追加量CRRT劑量調(diào)整硫唑嘌呤0.16-1200.55-0.81.5-2.5mg/kgq24h0.25mg/kg75%環(huán)磷酰胺4-7.514-200.5-11-5mg/kgqd1/2劑量100％長春新堿1-2.575