課件-藥理5內(nèi)分泌甲狀腺

甲狀腺激素及抗甲狀腺藥

ThyroidHormoneandAntithyroidDrugs高慧第一節(jié)甲狀腺激素（T3、T4）第二節(jié)抗甲狀腺藥3第一節(jié)甲狀腺激素（T3、T4）甲狀腺（20～30g）：是人體最大的內(nèi)分泌腺,位于氣管上端兩側(cè)，甲狀軟骨下方，左右兩葉，中間由峽部相聯(lián)，呈“H”形?；窘Y(jié)構(gòu)單位：甲狀腺腺泡濾泡細(xì)胞濾泡旁細(xì)胞膠質(zhì)毛細(xì)血管紅細(xì)胞5第一節(jié)甲狀腺激素（T3、T4）上皮細(xì)胞濾泡旁細(xì)胞腺泡腔甲狀腺激素的合成與釋放甲狀腺激素儲存降鈣素甲狀腺腺泡甲狀腺激素維持機(jī)體正常代謝、促進(jìn)生長發(fā)育所必需的激素1891年,英國醫(yī)生Murray首次用綿羊甲狀腺提取物治療粘液性水腫（myxedema,甲減）。甲狀腺激素包括甲狀腺素T4Thyroxine

三碘甲狀腺原氨酸T3triiodothyroxine7【構(gòu)效關(guān)系】甲狀腺素的代謝T3與T4都有多條代謝通路，包括脫碘，切開，接合，氧化或脫羧（主要在肝臟）甲狀腺激素甲狀腺素（四碘甲腺原氨酸，T4）三碘甲腺原氨酸（T3）T3作用快而強(qiáng)，T4作用慢而弱占分泌總量的90%以上活性比T4約大5倍腺細(xì)胞攝碘能力很強(qiáng):人體每天攝碘的1/3進(jìn)入甲狀腺.甲狀腺含碘總量為800μg,為全身含碘總量的90%.鈉/碘轉(zhuǎn)運(yùn)泵將碘離子運(yùn)入濾泡細(xì)胞。2.碘離子離開濾泡細(xì)胞，在甲狀腺過氧化酶的作用下被活化。3.活化碘被連接到甲狀腺球蛋白的賴氨酸殘基上。4.碘化酪氨酸接合形成連接在甲狀腺球蛋白上的T4,

T3。5.濾泡細(xì)胞通過胞吞作用將碘化TG攝入細(xì)胞。6.在濾泡細(xì)胞的溶酶體中，T3，T4被從TG上分離。7.T3,T4被釋放進(jìn)入循環(huán)。合成與儲存濃集過氧化酶甲狀腺球蛋白酪氨酸殘基(TG)一碘酪氨酸（MIT）二碘酪氨酸（DIT）過氧化酶過氧化酶MIT/DITT3/T4濾泡腔+IoI-濾泡碘泵儲存TGTG活化縮合Na+-I-同向轉(zhuǎn)運(yùn)體及甲狀腺濾泡細(xì)胞碘轉(zhuǎn)運(yùn)示意圖甲狀腺激素分泌調(diào)節(jié)TRH:促甲狀腺激素釋放激素TSH:促甲狀腺激素14甲狀腺激素的生理作用誘導(dǎo)胚胎期神經(jīng)因子合成促進(jìn)神經(jīng)元分裂和突起的形成促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞和髓鞘的生長刺激骨化中心發(fā)育，使軟骨骨化，促進(jìn)長骨和牙齒的生長甲亢患者BMR增高，喜涼怕熱，極易出汗甲低患者BMR降低，喜熱惡寒CNS興奮性降低,記憶力減退等組織間隙有大量粘多糖沉積而引起水腫甲亢時，餐后血糖迅速升高甚至出現(xiàn)糖尿，但隨后又快速降低甲亢患者血液膽固醇含量低于正常15【作用機(jī)制】先天性甲狀腺功能減低癥呆小病克汀病由于先天因素，使甲狀腺激素合成不足，導(dǎo)致小兒代謝低下、生長發(fā)育遲緩、智力發(fā)育障礙。國內(nèi)統(tǒng)計占出生嬰兒1/7000-8000典型癥狀生長發(fā)育障礙特殊面容體態(tài)智能低下生理功能低下126cm80cm生長發(fā)育障礙7歲6月地方性克汀病注：18歲患者與同齡女性身長的比較。下肢比軀干短，智力低下，反應(yīng)遲鈍，聾，啞，舌大，腹大，基礎(chǔ)代謝低，呼吸、心跳緩慢，體溫低。特殊面容黏液性水腫以皮膚內(nèi)散在或彌漫性黏蛋白沉積和顯微鏡下膠原破碎為特征的代謝障礙性疾病。黏蛋白:由成纖維細(xì)胞產(chǎn)生,存在于基質(zhì)內(nèi)，具有很強(qiáng)的吸濕性,能夠結(jié)合其自身體積1000倍的水分。典型癥狀：汗少怕冷，疲困，體重增加，智力減退；面部表情淡漠，面頰及眼瞼水腫面色蒼白；皮膚呈象牙色，干燥粗糙，脫屑而增厚，尤以手臂、大腿明顯；有非凹陷黏液水腫高TSH水平刺激成纖維細(xì)胞粘液性水腫單純性甲狀腺腫由甲狀腺非炎性或腫瘤性原因阻礙甲狀腺激素合成而導(dǎo)致的代償性甲狀腺腫大。不伴有甲亢或甲減的表現(xiàn)，甲狀腺呈彌漫性或多結(jié)節(jié)性腫大。1、口服易吸收：T4：生物利用度50-75%,且較不穩(wěn)定；T3：95%左右。2、血漿蛋白結(jié)合率高：

T3和T4均高達(dá)99%以上。T3游離量為T4的10倍，作用快而強(qiáng)，t1/2為2天，維持短；T4作用慢而弱，t1/2為5天，維持時間長。3、肝、腎線粒體內(nèi)脫碘,腎排泄。4、可通過胎盤和進(jìn)入乳汁?！倔w內(nèi)過程】乳汁中的碘化物是血漿中的10倍

T3

T4

生物利用度50~75%90~95%

作用

快、強(qiáng)

弱、長

游離量0.3%0.03%

t1/21天6~8天【體內(nèi)過程】常見的T4,T3藥物：左甲狀腺鈉片（LevothyroxineSodium），三碘甲狀腺原氨酸鈉（Liothyronine）。亦有T3,T4混合劑型（復(fù)方甲狀腺素，liotrix）。較老的劑型來自脫水的動物甲狀腺，其含有T3及T4，但生物活性波動很大，不如純品?！九R床應(yīng)用】1、呆小病(cretinism)胎兒或幼兒小量開始，終身治療。2、黏液性水腫(myxedema)垂體功能低下：宜先給糖皮質(zhì)激素，再用甲狀腺制劑。黏液性水腫昏迷：靜注大劑量T3，同時給予氫化可的松;也可用T3片劑研碎后加水鼻飼。3、單純性甲狀腺腫(simplegoiter)

口服甲狀腺片，缺碘所致者常與碘劑合用。【臨床應(yīng)用】4、不典型及亞臨床型甲狀腺功能減退癥多見于慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎、甲亢術(shù)后或藥物治療后，由TSH測定(升高)或TRH興奮試驗(yàn)(呈過度反應(yīng))確診。5、T3抑制試驗(yàn)：用于高攝碘率者的鑒別診斷：

T3抑制50%：單純性甲狀腺腫

T3抑制50%：甲狀腺功能亢進(jìn)?！九R床應(yīng)用】協(xié)助診斷甲低病變部位29【不良反應(yīng)】甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀：心悸，手震顫，多汗，興奮，失眠，重者嘔吐，腹瀉，發(fā)熱，體重減輕；可誘發(fā)心絞痛，心力衰竭或心律失常。宜用受體阻斷劑對抗，并停用甲狀腺激素。甲狀腺毒癥(thyrotoxicosis)是指由于甲狀腺本身或甲狀腺以外的多種原因引起的甲狀腺激素增多，造成機(jī)體各系統(tǒng)的興奮性增高和代謝亢進(jìn)為主要表現(xiàn)的疾病的總稱。甲狀腺功能亢進(jìn)癥(hyperthyroidism，簡稱甲亢)，是指甲狀腺本身的病變引發(fā)的甲狀腺毒癥。其病因主要是彌漫性毒性甲狀腺腫(Graves病)、多結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫和甲狀腺自主高功能腺瘤(Plummer病)。第二節(jié)抗甲狀腺藥Graves病的病因尚不十分清楚，約15%的患者親屬有同樣疾病。許多研究認(rèn)為Graves病是一種自身免疫性疾病(autoimmunedisease)。由于免疫功能障礙可以引起體內(nèi)產(chǎn)生多淋巴因子和甲狀腺自身抗體(甲狀腺刺激免疫球蛋白，thyroid-stimulatingimmunoglobulin,TSI)，抗體與甲狀腺細(xì)胞膜上的TSH受體結(jié)合，刺激甲狀腺細(xì)胞增生和功能增強(qiáng)。怕熱多汗多食消瘦心慌手抖眼突甲腫甲亢癥狀33第二節(jié)抗甲狀腺藥定義：用以治療甲狀腺功能亢進(jìn)，暫時或長期控制癥狀的藥物。目前常用的有硫脲類碘及碘化物放射性碘受體阻斷藥34一、硫脲類硫氧嘧啶類——甲硫氧嘧啶（MTU）、丙硫氧嘧啶（PTU）咪唑類——甲巰咪唑（他巴唑）、卡比馬唑【體內(nèi)過程】1、口服吸收迅速：2h血濃度達(dá)峰值；2、生物利用度(80%)與蛋白結(jié)合率均高(75%)；3、分布廣，以甲狀腺濃集較多；易進(jìn)入乳汁和胎盤；4、肝代謝，作用維持短，一次給藥6-8h，須8h給藥一次。一、硫脲類36一、硫脲類【藥理作用】抑制甲狀腺激素的合成抑制過氧化酶，阻止酪氨酸碘化及縮合不抑制激素的釋放，不拮抗激素的作用對已合成的甲狀腺素?zé)o效PTU抑制外周組織的T4轉(zhuǎn)變?yōu)門3，可作為重癥甲亢和甲狀腺危象首選藥免疫抑制作用：降低血中甲狀腺刺激免疫球蛋白(TSI)長期使用：反饋性增加TSH→腺體代償性增生、增大、充血、壓迫癥狀血液中碘化物碘泵甲狀腺細(xì)胞

過氧化物酶活性碘TG上的酪氨酸殘基MITDIT

過氧化物酶DITT3T4濾泡腔膠質(zhì)

蛋白水解酶血液T3T4硫脲類作用機(jī)制T4外周組織脫碘酶需待已合成T4及T3耗竭后才生效，2～3周癥狀緩解，1～3月基礎(chǔ)代謝率恢復(fù)正常迅速降低血清T3水平——緩解甲狀腺危象抑制

抑制抑制【臨床應(yīng)用】1、甲亢內(nèi)科治療：輕癥或不宜手術(shù)和放射性碘治療的中、重度甲亢放射性碘治療的輔助治療。2、甲亢術(shù)前準(zhǔn)備：使甲狀腺功能控制在正常水平，減少麻醉和手術(shù)合并癥，及術(shù)后發(fā)生甲狀腺危象。易致腺體增生，手術(shù)易出血術(shù)前兩周加服大劑量碘劑。一、硫脲類3、甲狀腺危象輔助治療：

甲亢因感染,外傷,手術(shù),情緒激動等應(yīng)激狀態(tài)大量T3和T4突然釋放入血高熱，心衰，肺水腫，水電解質(zhì)紊亂等而死亡。

大劑量碘劑抑制T3和T4釋放。合用硫脲類阻斷新激素的合成。一、硫脲類【不良反應(yīng)】發(fā)生率3～12%。丙硫氧嘧啶、甲巰咪唑少；甲硫氧嘧啶較多。1、過敏反應(yīng)（最常見）：皮疹，瘙癢，發(fā)熱，少數(shù)可見剝脫性皮炎。2、甲狀腺腫或甲狀腺功能減退：3、消化道反應(yīng)：厭食，嘔吐，腹痛，腹瀉。4、白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏（最嚴(yán)重）。一、硫脲類【藥理作用】1、小劑量碘:合成甲狀腺激素的原料,促進(jìn)激素合成。2、大劑量碘(≥6mg/d)：降甲狀腺素水平（Wolff-Chaikoffeffect）(1)抑制釋放：抑制蛋白水解酶T3和T4與TG解離↓;。(2)抑制合成：抑制過氧化物酶酪氨酸碘化和偶聯(lián)↓;(3)抑制TSH作用:拮抗TSH促進(jìn)T3和T4釋放之作用；使腺體縮小，血管增生減輕，質(zhì)地變韌--更便于手術(shù)；(4)作用自限性用藥2周后→腺泡攝碘能力↓→抗甲狀腺作用消失，甲亢癥狀復(fù)發(fā)甚至加重→不能單用。二、碘和碘化物碘化鉀、碘化鈉(liquoriodineco.)或復(fù)方碘溶液(盧戈氏液Lugol’ssolution)甲狀腺的自身調(diào)節(jié)示意圖聚碘作用血碘水平(mmol/L)1.010.0高碘阻斷現(xiàn)象【臨床應(yīng)用】1、單純性甲狀腺腫：缺碘地區(qū)食鹽中添加萬分之一或十萬分之一碘化鉀或碘化鈉

早期患者：口服碘化鉀或復(fù)方碘溶液(0.1-0.5ml/日)；2、甲狀腺術(shù)前準(zhǔn)備：

先用硫脲類控制病情，術(shù)前2周給予大劑量碘劑,使腺體縮小變韌，血管增生減輕，便于手術(shù)。3、甲狀腺危象：碘化鉀0.5g加到10%葡萄糖溶液中靜脈滴注;

或復(fù)方碘溶液(碘5%,碘化鉀10%)3.6ml口服。4、減輕放射性碘對甲狀腺的損害。二、碘和碘化物核事故時，主要的放射性污染之一為放射性碘，其攝入后，濃集于甲狀腺，而其攝入量與血清穩(wěn)定碘濃度成反比，因此每天給予80-100mg碘化物，可減少放射性碘的攝入，保護(hù)甲狀腺。【不良反應(yīng)】1、一般反應(yīng)：呼吸道不適,眼結(jié)膜刺激癥狀等,停藥可消退。2、過敏反應(yīng)：用藥后立即或幾小時后發(fā)生，發(fā)熱，皮疹，皮炎；亦可有血管神經(jīng)性水腫，重者可有喉頭水腫及窒息。3.誘發(fā)甲狀腺功能紊亂：長期服用碘化物可誘發(fā)甲亢。可通過乳汁及胎盤，致新生兒甲狀腺腫，孕婦及乳母慎用。

二、碘和碘化物三、放射性碘【化學(xué)】臨床應(yīng)用的放射性碘是131I，t1/2為8.1天?！舅幚碜饔谩?、甲狀腺高度攝碘131I被甲狀腺濃集可產(chǎn)生射線(占99%)在組織射程僅2mm破壞甲狀腺實(shí)質(zhì),而很少波及周圍組織類似甲狀腺次全切手術(shù)2、131I也可產(chǎn)生少量射線(占1%)可在體外測得作甲狀腺攝碘功能測定用?！九R床應(yīng)用】1、治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥：1）用于不宜手術(shù)或手術(shù)后復(fù)發(fā)

及硫脲類無效或過敏者2)須嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥<20歲、孕婦乳母及腎功不良者不宜應(yīng)用。2、甲狀腺攝碘功能測定：甲亢時攝碘率較高，且攝碘高峰時間前移；甲減病人與此相反。三、放射性碘【不良反應(yīng)】1、劑量過大可致甲狀腺功能減退應(yīng)嚴(yán)格掌握劑量，密切觀察有無不良反應(yīng)，如發(fā)生應(yīng)補(bǔ)充甲狀腺激素。2、重癥病例劑量過大可致甲狀腺危象：可能因從被破壞的腺體放出大量激素所致，宜先用其它抗甲狀腺藥控制病情，待BMR明顯降低后再用放射性碘治療。三、放射性碘四、-受體阻斷劑【藥理作用】1、阻斷-受體，改善甲亢癥狀：可控制甲亢病人交感-腎上腺系統(tǒng)興奮所致心率加快，心收縮力增強(qiáng)等癥狀，不干擾硫脲類對甲狀腺的作用，作用迅速，但單用時作用有限，若與硫脲類合用則療效迅速而顯著。2、適當(dāng)減少甲狀腺激素的分泌：抑制5’-脫碘酶和5-脫碘酶，減少外周T4生成T3?！九R床應(yīng)用】1、控制甲亢癥狀：在硫脲類、放射性碘等療效尚未顯現(xiàn)前用作輔助治療。甲狀腺危象時靜脈注射