如何選擇肝癌系統(tǒng)治療藥物

索拉非尼在肝癌系統(tǒng)性治療中的定位肝癌是一種全身性疾病，需進行全身性干預HornbergJJ再次確認癌癥是一種全身性疾病2WILLYMEYER提出：腫瘤是一種全身性疾病4MoriM等提出腫瘤是一種全身性疾病，早期即已存在循環(huán)腫瘤細胞(CTC)3湯釗猷：癌癥是一個全身性疾病，應重視對癌癥患者的全身干預1秦叔逵：肝癌是全身性疾病基礎上的局部表現(xiàn)，單純依靠手術和其它局部治療手段不能防止其復發(fā)1.湯釗猷.腫瘤.2009;29(1):1-3.2.HornbergJJ.Biosystems.2006Feb-Mar;83(2-3):81-90.3.MoriM,etal.IntJCancer.1996;68(6):739-43.4.MeyerW.AnnSurg.1931;93(1):35–39.肝癌的全身性疾病特征使臨床獲益存在進一步優(yōu)化的可能1996年2009年1931年2006年NobuoWaguri,etal.ClinCancerRes.2003;9(8):3004-11MassimoCristofanilli,JAMA.2010;303(11):1092-1093MassimoCristofanilli.SeminOncol.2006;33(3Suppl9):9-14.循環(huán)腫瘤細胞(CTC)與轉移復發(fā)密切相關，是肝癌全身性疾病特征的直接證據(jù)癌癥患者盡管已經(jīng)進行根治性治療，仍有復發(fā)危險其原因是殘余腫瘤細胞亦可引起腫瘤復發(fā)。肝癌患者循環(huán)腫瘤細胞導致腫瘤的高復發(fā)率循環(huán)腫瘤細胞不僅存在于晚期腫瘤患者，腫瘤早期即可播散于血液證明肝癌在發(fā)病初期便存在全身性疾病特征FornerA,etal.SeminLiverDis2010;30:61-74.BruixJetal.TheLancet2009;373(9664):614-616HCCA–C期

PST0–2,Child–PughA–B級0期

PST0,Child–PughA級相關疾病消融術極早期（0）

1HCC<2cm

原位癌早期(A)1個HCC或3個結節(jié)<3cm，PST0肝移植手術切除根治療法有無3個結節(jié)≤3cm升高正常1個HCC門脈壓力/

膽紅素5年生存率：50%-70%D期

PST>2,Child–PughC級中期(B)多結節(jié)，

PST0晚期(C)

門脈侵犯，

N1,M1,PST1–2終末期(D)TACE對癥治療姑息療法索拉非尼3年生存率：10%-40%生存期<3個月對于無法施根治術的B期以后患者系統(tǒng)聯(lián)合局部治療將為患者帶來更多生存獲益ResectableUn-resectable對于BCLCB/C期患者系統(tǒng)聯(lián)合局部治療將使患者進一步獲益索拉非尼在肝癌系統(tǒng)性治療藥物中的定位指南推薦唯一被多個國際權威指南推薦適應證獲批范圍通過100多個國家適應證審批循證醫(yī)學證據(jù)級別唯一擁有1iA級別證據(jù)適應證人群BCLCB/C期患者更多生存獲益唯一具有生存獲益證據(jù)安全性好對肝功能和血液學無嚴重影響美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡亞太肝病研究學會歐洲肝臟研究學會BCLC指南BCLC(2010)索拉非尼衛(wèi)生部索拉非尼是唯一被多個國際性權威指南推薦

的系統(tǒng)性治療藥物FornerA,etal.SeminLiverDis.2010;30:61–74.

Hepatobiliarycancers.NCCN.2012,version2.EASL-EORTC,etal.JHepatol.2012;56(4):908-43APASL,etal.HepatolInt,2010,4:439–474.衛(wèi)生部原發(fā)性肝癌診療規(guī)范.2011年版.與索拉非尼相比，系統(tǒng)化療方案Folfox4僅被中國指南所推薦FornerA,etal.SeminLiverDis.2010;30:61–74.

Hepatobiliarycancers.NCCN.2012,version2.EASL-EORTC,etal.JHepatol.2012;56(4):908-43APASL,etal.HepatolInt,2010,4:439–474.衛(wèi)生部原發(fā)性肝癌診療規(guī)范.2011年版.索拉非尼在肝癌系統(tǒng)性治療藥物中的定位指南推薦唯一被多個國際權威指南推薦適應證獲批范圍通過100多個國家適應證審批循證醫(yī)學證據(jù)級別唯一擁有1iA級別證據(jù)適應證人群BCLCB/C期患者更多生存獲益唯一具有生存獲益證據(jù)安全性好對肝功能和血液學無嚴重影響

SharmaR,GibbsJF.JSurgOncol.2010;101:745–754.索拉非尼通過全球100多個國家適應證審批EMEA100余個國家索拉非尼適應證獲批范圍系統(tǒng)化療方案Folfox4僅獲得中國審批索拉非尼在肝癌系統(tǒng)性治療藥物中的定位指南推薦唯一被多個國際權威指南推薦適應證獲批范圍通過100多個國家適應證審批循證醫(yī)學證據(jù)級別唯一擁有1iA級別證據(jù)適應證人群BCLCB/C期患者更多生存獲益唯一具有生存獲益證據(jù)安全性好對肝功能和血液學無嚴重影響臨床研究設計的循證級別

(StrengthofEvidence)NCI:

LlovetJMetal.JNatlCancerInst2008;100:698-711

內容循證強度分級研究設計隨機對照研究、薈萃分析1－雙盲－1i－開放性－1ii非隨機對照研究2病例研究3－整體人群－3i－非整體人群，連續(xù)性－3ii－非整體人群，非連續(xù)性－3iii研究終點總生存（OS）A癌癥相關性死亡率B生活質量C非直接替代終點D－無疾病生存時間（DFS）－Di－無進展生存時間（PFS）－Dii－腫瘤緩解率－Diii索拉非尼臨床研究：SHARP研究和Oriental研究循證證據(jù)級別系統(tǒng)化療方案臨床研究：EACH研究循證證據(jù)級別索拉非尼是唯一被證實可延長患者生存期的

系統(tǒng)性治療藥物，并具有可重復性靶向藥物臨床研究狀態(tài)結果證據(jù)級別例數(shù)OS(m)索拉非尼SHARP研究陽性60210.7vs.7.9(對照組)1iAOriental陽性2266.5vs.4.2(對照組)1iASunitinib(舒尼替尼)Ⅲ期

一線研究陰性該試驗因嚴重不良事件及療效未達到預設終點于2011年宣布失敗-BrivanibBRISKPSⅢ期

二線研究陰性2011年底宣布結果為陰性：跟安慰劑相比不能顯著延長OS-BRISKFLⅢ期

一線研究陰性2012年7月宣布結果為陰性：跟索拉非尼相比不能顯著延長OS-folfox4EACH研究陰性未能顯著延長總生存期1iiD索拉非尼在肝癌系統(tǒng)性治療藥物中的定位指南推薦唯一被多個國際權威指南推薦適應證獲批范圍通過100多個國家適應證審批循證醫(yī)學證據(jù)級別唯一擁有1iA級別證據(jù)適應證人群BCLCB/C期患者更多生存獲益唯一具有生存獲益證據(jù)安全性好對肝功能和血液學無嚴重影響索拉非尼較系統(tǒng)化療方案適用證范圍更為廣泛索拉非尼適應證與PAP項目援助范圍：治療無法手術或遠處轉移的肝細胞癌，即BCLC

B/C期患者LlovetJMetal.NEnglJMed2008;359:378-90索拉非尼說明書OinS,etal.JClinOncol.2010;28(15s):(suppl;abstr4008)系統(tǒng)化療方案適用證：晚期不適合手術的或局部治療后進展的肝癌患者，即BCLCC期患者，且肝功能評級為CP評級A/B級，體能狀態(tài)良好的患者索拉非尼在肝癌系統(tǒng)性治療藥物中的定位指南推薦唯一被多個國際權威指南推薦適應證獲批范圍通過100多個國家適應證審批循證醫(yī)學證據(jù)級別唯一擁有1iA級別證據(jù)適應證人群BCLCB/C期患者更多生存獲益唯一具有生存獲益證據(jù)安全性好對肝功能和血液學無嚴重影響索拉非尼顯著延長總生存時間(OS)SHARP研究Oriental研究中位OS索拉非尼：10.7月安慰劑：7.9月中位OS索拉非尼：6.5月安慰劑：4.2月LlovetJMetal.NEnglJMed2008;359:378-90.ChengALetal.LacnetOncoligy2009;10:25-34.SHARP研究與Oriental研究均證實索拉非尼治療顯著延長HCC患者總生存期顯著延長至疾病進展時間(TTP)SHARP研究Oriental研究中位TTP索拉非尼：2.8月安慰劑：1.4月中位TTP索拉非尼：5.5月安慰劑：2.8月

LlovetJMetal.NEnglJMed2008;359:378-90.

ChengALetal.LacnetOncoligy2009;10:25-34.SHARP研究與Oriental研究均證實索拉非尼治療顯著延長HCC患者疾病進展時間既往治療

肝切除術后納入標準

微血管侵潤/微癌栓Child–PughAECOGPS0試驗設計索拉非尼(N=14)無索拉非尼/系統(tǒng)治療(N=17)終點指標RFS復發(fā)時間N=31400mg/qd所有患者中位隨訪時間為19個月，隨訪內容包括肝部超聲和AFP水平，可疑復發(fā)經(jīng)MRI確診臺灣一項雙臂開放對照Ⅱ期研究對于手術無法完全切除的患者，

索拉非尼顯著延長其術后復發(fā)時間TheimpactofsorafenibonearlyrecurrenceofHCCafterhepaticsurgery索拉非尼顯著降低肝癌患者術后復發(fā)率TheimpactofsorafenibonearlyrecurrenceofHCCafterhepaticsurgery兩組無復發(fā)生存時間對數(shù)秩檢驗顯示：索拉非尼組無復發(fā)累積生存率顯著高于對照組累計生存率復發(fā)時間(月)對照組索拉非尼組P＜0.008*Stratifiedlog-ranktestAnalysisat266eventsFOLFOX4(N=184)DOX(N=187)P

值MedianOS(months)(95%CI)6.40(5.30,7.03)4.97(4.23,6.03)0.0695EACH研究顯示系統(tǒng)化療方案未能顯著延長肝癌患者總生存期OinS,etal.JClinOncol.2010;28(15s):(suppl;abstr4008)索拉非尼在肝癌系統(tǒng)性治療藥物中的定位指南推薦唯一被多個國際權威指南推薦適應證獲批范圍通過100多個國家適應證審批循證醫(yī)學證據(jù)級別唯一擁有1iA級別證據(jù)適應證人群BCLCB/C期患者更多生存獲益唯一具有生存獲益證據(jù)安全性好對肝功能和血液學無嚴重影響與FOLFOX4治療方案相比，索拉非尼安全性高

ORIENTALSHARPFOLFOX4中位生存期6.5個月10.7個月6.4個月RR3.3％2%8.15％DCR35.3％43％47.1％>=3級不良反應23.50%29%55.74％嚴重不良反應（SAE）8.70%－18.6％停藥比例19.5％11%22.95％死亡0－6.01％LlovetJMetal.NEnglJMed2008;359:378-90.ChengALetal.LacnetOncoligy2009;10:25-34OinS,etal.JClinOncol.2010;28(15s):(suppl;abstr4008)肝功能及血液影響HCC治療方案選擇HCC多伴發(fā)肝臟基礎疾病，治療方案選擇需注意藥物肝臟毒性各指南均將Child-Pugh肝功能分級納入治療決策早期治療造成血液損傷影響后續(xù)治療選擇！BCLCFornerA,etal.SeminLiverDis.2010;30:61–74.

Hepatobiliarycancers.NCCN.2012,version2.EASL-EORTC,etal.JHepatol.2012;56(4):908-43APASL,etal.HepatolInt,2010,4:439–474.衛(wèi)生部原發(fā)性肝癌診療規(guī)范.2011年版.肝功能狀態(tài)影響HCC患者生存，

治療方案選擇應注重對肝功能的保護肝功能影響患者預后Child-PughC<Child-PughB<Child-PughAYanK,etal.Radiofrequencyablationofhepatocellularcarcinoma:Long-termoutcomeandprognosticfactors.EuropeanJournalofRadiology,2008,67:336-347.累計生存率時間(月)

SHARP研究

ORIENTAL研究

索拉非尼組安慰劑組索拉非尼組安慰劑組

SAE(N=297)(N=302)

(N=149)(N=75)ALT升高9(3%)24(8%)2(1.3%)0AST升高47(16%)51(17%)2(1.3%)1(1.3%)膽紅素升高30(10%)33(11%)5(3.4%)2(2.6%)肝性腦病2(0.7%)2(0.7%)1(0.7%)3(4%)肝功能衰竭21(7.1%)14(4.6%)

6(4%)8(10.7%)研究證實索拉非尼對HCC患者肝功能無顯著影響

兩個大型III期研究顯示：安慰劑組患者肝功能變化水平索拉非尼治療組接近亞太研究中安慰劑組患者肝性腦病和肝功能衰竭發(fā)生率甚至高于治療組(NCICTCAE3.0)研究證實化療藥物可增加肝功能損傷多證據(jù)顯示，含奧沙利鉑方案可出現(xiàn)肝毒性事件，除導致轉氨酶和堿性磷酸酶升高，還可導致肝竇阻塞綜合征（SOS）*相關的肝竇纖維化、擴張等損傷

奧沙利鉑相關肝竇損傷發(fā)生率化療藥物可導致HCC患者肝功能損傷*SOS可增加患者輸血和肝切除后的并發(fā)癥發(fā)生率影像學證據(jù)證明：47%接受過氟尿嘧啶治療的患者存在脂肪變性147%

脂肪變性氟尿嘧啶相關脂肪變性發(fā)生率索拉非尼無嚴重血液學不良反應血液系統(tǒng)AE包括:中性粒細胞減少淋巴細胞減少血小板減少貧血等血液系統(tǒng)AE大多數(shù)為1~2級，且可控制早期化療損傷影響后續(xù)治療選擇！J-PMS*