2023重型及危重型新型冠狀病毒肺炎的治療（全文）

2023重型及危重型新型冠狀病毒肺炎的治療(全文)新型冠狀病毒肺炎(簡(jiǎn)稱新冠肺炎)以發(fā)熱、干咳、乏力為主要臨床表現(xiàn)，重癥患者多在發(fā)病1周后出現(xiàn)呼吸困難和(或)低氧血癥，嚴(yán)重者可快速進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS1膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和出凝血功能障礙及多器官功能衰竭等。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》界定了重型及危重型臨床分型標(biāo)準(zhǔn)。重型需符合下列任何一條：(1)出現(xiàn)氣促，呼吸頻率230次/min;(2)靜息狀態(tài)下，指血氧飽和度493%;(3)動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)/吸氧濃度(FiO2)<300mmHg。危重型需符合下列任何一條(1)出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機(jī)械通氣；(2)出現(xiàn)休克;(3)或合并其他器官功能衰竭需ICU監(jiān)護(hù)治療。目前看來，多數(shù)患者屬于輕型及普通型，預(yù)后良好，但部分患者，特別是老年人及合并有慢性基礎(chǔ)疾病的患者預(yù)后較差，可迅速發(fā)展為ARDS和感染性休克等，因此早期識(shí)別以及積極治療重型及危重型患者對(duì)新冠肺炎的治療至關(guān)重要。本文將筆者在四J11成都及湖北武漢兩地診治新冠肺炎患者過程中的體會(huì)總結(jié)如下，以供臨床借鑒和參考。一、糖皮質(zhì)激素的使用盡管國(guó)家《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行版)》每版均推薦對(duì)于氧合指標(biāo)進(jìn)行性惡化、影像學(xué)進(jìn)展迅速、機(jī)體炎癥反應(yīng)過度激活狀態(tài)的患者,酌情短期(3?5d)使用糖皮質(zhì)激素，建議用量不超過相當(dāng)于甲潑尼龍1?2mgkg-1-d-1o然而在臨床實(shí)踐過程中，對(duì)于這一推薦意見認(rèn)識(shí)并不一致。實(shí)際上在各種呼吸道病毒暴發(fā)流行期間，糖皮質(zhì)激素廣泛應(yīng)用于臨床，但其應(yīng)用的時(shí)機(jī)、劑量、療程仍存在一定差異。多項(xiàng)研究表明，病毒性肺炎早期應(yīng)用大劑量激素與較高的病死率及較差的預(yù)后有關(guān)。一項(xiàng)關(guān)于使用糖皮質(zhì)激素治療重型H7N9肺炎的研究表明，使用大劑量糖皮質(zhì)激素（甲強(qiáng)龍＞150mg/d，或等效類固醇層增加患者死亡率且通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)H7N9RNA發(fā)現(xiàn)大劑量激素使用會(huì)延長(zhǎng)病毒清除時(shí)間這或許可以部分解釋死亡率升高的原因；而短期內(nèi)使用較小劑量激素（7d,甲強(qiáng)龍＜150mg/d,或等效類固醇）對(duì)病毒性肺炎的死亡率雖無明顯影響，但是可迅速改善患者氧合和臨床癥狀。2006年一項(xiàng)關(guān)于SARS的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于已確診的SARS危重癥患者使用糖皮質(zhì)激素可降低死亡率、縮短住院天數(shù)，提示糖皮質(zhì)激素可用于抑制機(jī)體極度活躍的炎癥反應(yīng)引起的肺損傷。一項(xiàng)關(guān)于SARS的回顧性研究表明，糖皮質(zhì)激素給藥每日給藥1~3mg/kg（所有用量均換算為甲強(qiáng)龍/甲潑尼龍劑量）療效最佳，用量過大反而會(huì)增加不良反應(yīng)?？紤]到病理學(xué)提示新冠肺炎與SARS病理特征相似，均有肺水腫及肺透明膜形成，因此參考以往臨床研究，國(guó)家《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行版）》建議對(duì)于疾病進(jìn)展迅速患者可短期、小劑量應(yīng)用激素。筆者在臨床實(shí)際中也發(fā)現(xiàn)對(duì)于輕型和普通型患者，沒有必要使用激素，而對(duì)于重型患者，在疾病進(jìn)展初期積極按國(guó)家診療方案推薦使用激素，取得很好的療效。二、呼吸支持美國(guó)胸科協(xié)會(huì)（BTS）建議,當(dāng)氧飽和度＜94%或慢性肺部疾病者＜88%時(shí)需積極呼吸支持治療。對(duì)于重型及危重型患者，應(yīng)及早采用適當(dāng)?shù)暮粑С址绞?。流行病學(xué)資料顯示，重癥新冠肺炎患者多合并ARDS，肺內(nèi)分流導(dǎo)致的頑固性低氧血癥是ARDS最突出的臨床特征，高流量氧療可產(chǎn)生一定的呼氣末正壓通氣，緩解ARDS患者的肺泡塌陷，增加呼氣末肺容積及改善氧合；且高速氣流持續(xù)通過上呼吸道，減少解剖無效腔，降低呼吸肌做功。比起無創(chuàng)呼吸通氣，高流量氧療可對(duì)氣體充分加溫加濕，且沒有面罩壓迫，患者擁有更高的舒適度及耐受性。一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究顯示,對(duì)于較嚴(yán)重的低氧性呼吸衰竭患者，比起常規(guī)吸氧及無創(chuàng)通氣，經(jīng)鼻高流量氧療效果更好，它能夠降低氧合指數(shù)＜200mmHg,并能降低患者的氣管插管率及90d病死率，可能更容易避免肺損傷；對(duì)于輕、中度低氧血癥患者，它還可與無創(chuàng)通氣交替使用，降低氣管插管率。若短時(shí)間內(nèi)呼吸窘迫及低氧血癥無法改善甚至惡化，應(yīng)立即氣管插管，避免延誤。一項(xiàng)觀察性研究表明，84%的重癥患者都需要?dú)夤懿骞懿⑶覠o創(chuàng)通氣對(duì)于此類患者無益處。在臨床救治新冠肺炎患者過程中，筆者明顯觀察到當(dāng)疾病進(jìn)展時(shí)，低氧血癥是最突出的臨床表現(xiàn)，這個(gè)時(shí)候及時(shí)給予患者呼吸支持治療，患者低氧血癥得到明顯改善，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)包括鼻導(dǎo)管吸氧、高流量吸氧以及無創(chuàng)呼吸機(jī)支持等在內(nèi)的呼吸支持治療只要及時(shí)應(yīng)用，很多患者可以避免氣管插管。因此及時(shí)采用有效的呼吸支持方式有利于疾病的治療。三、俯臥位通氣由于新冠肺炎導(dǎo)致ARDS發(fā)生的重要機(jī)制主要在于大量肺泡塌陷引起肺容積減少、肺順應(yīng)性下降及肺通氣血流比失調(diào)引起低氧血癥，因此盡管對(duì)于重型和危重型患者，積極呼吸支持治療可以有效緩解低氧血癥，如果能進(jìn)一步聯(lián)合俯臥位體位，可以進(jìn)一步改善體位原因?qū)е碌姆尾坎痪恍愿淖?從而促進(jìn)肺復(fù)張，改善低氧血癥和高碳酸血癥。因此對(duì)于危重型患者，國(guó)家《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行版》各版本均明確指出：對(duì)于嚴(yán)重ARDS患者,建議進(jìn)行俯臥位通氣。Guerin和Gattinoni對(duì)中重度ARDS患者俯臥位后使用超聲評(píng)估肺重力依賴區(qū)肺泡復(fù)張情況，俯臥位通氣后能明顯減少肺塌陷進(jìn)而改善氧合，該研究表明俯臥位通氣能改善ARDS肺不均一性分布，進(jìn)而改善低氧血癥。一項(xiàng)關(guān)于中重度ARDS俯臥位通氣治療隨機(jī)對(duì)照臨床研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)，俯臥位通氣至少在12h以上有助于改善患者的氧合及臨床預(yù)后。筆者總結(jié)新冠肺炎治療的經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)重型和危重型新冠肺炎患者，俯臥位均能改善氧合，且對(duì)一些危重型患者，由于肺可復(fù)張性差，12h的俯臥位往往不能充分肺復(fù)張，因此12h以上甚至24h的俯臥位通氣對(duì)此類患者有效。另外，我們也觀察到新冠肺炎患者呼吸支持治療時(shí),其血?dú)夥治鐾崾靖咛妓嵫Y的發(fā)生，可能與引起塌陷肺組織周圍正常通氣的肺組織過度膨脹，從而引起肺泡死腔增加，導(dǎo)致C02潴留有關(guān)。而俯臥位通氣后能改善肺通氣不均一性，減輕塌陷肺組織周圍肺泡的過度膨脹，進(jìn)而減少肺泡死腔通氣，從而改善高碳酸血癥。除對(duì)存在嚴(yán)重低氧血癥和（或）高碳酸血癥時(shí)，應(yīng)積極給予俯臥位通氣治療外，我們注意到對(duì)于重型患者，診療方案并沒有明確是否采用俯臥位的方式。我們?cè)谂R床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，對(duì)重型患者較早實(shí)施俯臥位有以下優(yōu)勢(shì)，一是由于新型冠狀病毒的傳染性強(qiáng)，醫(yī)務(wù)人員需進(jìn)行三級(jí)防護(hù)，因此在實(shí)施俯臥位時(shí)，特別是對(duì)于危重型行機(jī)械通氣的患者，需更多的人力，會(huì)顯著增加醫(yī)務(wù)人員的工作負(fù)荷和暴露風(fēng)險(xiǎn)。因此如果治療關(guān)口前移，對(duì)重型患者早期實(shí)施俯臥位，不僅患者耐受程度好，也可以減少醫(yī)務(wù)人員暴露風(fēng)險(xiǎn)和工作強(qiáng)度。二是基于俯臥位通氣的優(yōu)勢(shì)，可以有效減少重型患者向危重型發(fā)展，改善患者預(yù)后。因此我們認(rèn)為，對(duì)于新冠肺炎重型患者也應(yīng)在呼吸支持治療的基礎(chǔ)上，盡早實(shí)施俯臥位。四、精細(xì)化管理重癥患者往往合并其他系統(tǒng)器官損害。Chen等對(duì)99例新冠肺炎患者臨床特點(diǎn)的總結(jié)中，43例患者肝功能不同程度異常，ALT或AST高于正常范圍，1例出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能損害(ALT7590U/L、AST1445U/L);多數(shù)患者心肌酶譜異常，3例患者肌酸激酶升高乳酸脫氫酶升高，75例患者乳酸脫氫酶升高；7例患者腎功能損害程度不同，血尿素氮或血清肌酊升高；有6例患者的降鈣素原高于正常范圍。對(duì)于此類患者，予以全方位的精細(xì)化管理，包括密切監(jiān)測(cè)生命體征、記錄每日出入量、及時(shí)正確調(diào)整呼吸機(jī)參數(shù)、合理選用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物、抗生素以及高效的營(yíng)養(yǎng)支持等，有利于患者康復(fù)及預(yù)后。正常情況下人體可通過自身調(diào)節(jié)維持體液的動(dòng)態(tài)平衡，但在病理狀態(tài)下，機(jī)體無法發(fā)揮自身調(diào)節(jié)功能及攝入不足，極易發(fā)生水、電解質(zhì)平衡紊亂，因此出入量的統(tǒng)計(jì)尤為重要，應(yīng)精確至每小時(shí)，可動(dòng)態(tài)指導(dǎo)臨床治療、營(yíng)養(yǎng)支持及反應(yīng)疾病嚴(yán)重程度。營(yíng)養(yǎng)支持治療尤為重要，新冠肺炎病人自身處于高消耗狀態(tài)，對(duì)營(yíng)養(yǎng)需求增加，很容易發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良,Chen等報(bào)道中，血清白蛋白降低患者占98%（均值為31.6g/L\另一項(xiàng)研究對(duì)41例新冠肺炎患者進(jìn)行回顧性分析報(bào)道示患者血清白蛋白均值為31.4g/L0對(duì)于能夠進(jìn)食的重型患者，口服飲食優(yōu)于腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)或腸外營(yíng)養(yǎng)，應(yīng)鼓勵(lì)患者正常進(jìn)食或口服營(yíng)養(yǎng)液，若口服不能滿足需要量或無法經(jīng)口攝入，應(yīng)早期進(jìn)行經(jīng)導(dǎo)管腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，若存在口服和腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)禁忌癥，則應(yīng)行腸外營(yíng)養(yǎng)滿足患者所需熱量。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)能促使腸功能恢復(fù)、維護(hù)腸道黏膜屏障功能以及減少腸內(nèi)毒素、細(xì)菌易位，早期實(shí)施能降低患者死亡率及并發(fā)癥的發(fā)生。已有研究證明對(duì)ICU患者早期實(shí)施腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的可行性及安全性，并主張?jiān)谒蠭CU患者中常規(guī)實(shí)施。無論使用何種營(yíng)養(yǎng)支持方式,都應(yīng)根據(jù)患者原有體質(zhì)、各項(xiàng)生理指標(biāo)、應(yīng)激程度及代謝情況給予足量的營(yíng)養(yǎng)支持。五、抗病毒治療盡管診療方案建議給予克力芝和利巴韋林，甚至羥氯嘍等藥物進(jìn)行抗病毒治療，然而臨床療效均不滿意。特別是對(duì)于病程1周以上的患者，抗病毒治療效果更差。有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于流感病毒感染患者，在癥狀出現(xiàn)的48h內(nèi)抗病毒治療，可以抑制病毒復(fù)制，抑制炎癥反應(yīng)系統(tǒng)激活減少組織損傷，縮短病程，在病毒感染負(fù)荷達(dá)到平臺(tái)期后，由于病毒急劇增加，在給予抗病毒藥物就有較大的局限性，因此病程較長(zhǎng)患者可能療效不佳。目前尚無針對(duì)新型冠狀病毒的特異性藥物，新型冠狀病毒與SARS-CoV及引起中東呼吸綜合征(MERS)的MERS病毒(MERS-CoV)同屬0冠狀病毒屬,用藥方案多基于以上兩種病毒感染的治療經(jīng)驗(yàn)?；谏鲜鰞煞N冠狀病毒研究的一項(xiàng)快速系統(tǒng)評(píng)價(jià)提示,洛匹那韋/利托那韋(LPV/r)可作為一種試驗(yàn)性療法用于新冠肺炎的治療，其抗病毒作用主要顯現(xiàn)于疾病早期，可降低患者死亡率及減少激素用量，晚期應(yīng)用則療效不佳。在用藥過程中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)，如LPV/r相關(guān)惡心、嘔吐、腹瀉和肝功能損害等，應(yīng)與原發(fā)疾病所引起的癥狀相鑒別，保證患者用藥安全。另外值得關(guān)注的是，美國(guó)醫(yī)生遵循同情用藥原則，使用瑞德西韋治療美國(guó)首例新冠肺炎患者后臨床癥狀得到明顯緩解，使得該藥物在眾多抗病毒藥物中脫穎而出，其后續(xù)臨床研究值得關(guān)注。六、繼發(fā)感染重型及危重型患者大多都有不同程度的合并感染或繼發(fā)感染。Chen等的報(bào)道中，71%的患者接受抗生素治療，15%的患者接受抗真菌治療，1例新冠肺炎患者培養(yǎng)結(jié)果為鮑曼不動(dòng)桿菌(強(qiáng)耐藥\肺炎克雷伯菌等陽(yáng)性，合并真菌感染的患者1例診斷為光滑念珠菌感染，3例診斷為白色念珠菌感染。病毒性肺炎合并細(xì)菌感染并不少見，流感病毒可直接損傷呼吸道上皮以及誘導(dǎo)機(jī)體自身免疫紊亂可增加合并細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。源于1918年流感大流行肺組織樣本提示大多數(shù)死亡病例可能是由繼發(fā)性細(xì)菌性肺炎引起，而非病毒直接造成，因此抗感染治療十分關(guān)鍵。早期識(shí)別感染意義重大，可根據(jù)白細(xì)胞水平、中性粒細(xì)胞比例、降鈣素原、血沉、C-反應(yīng)蛋白、影像學(xué)檢查及臨床表現(xiàn)判斷是否發(fā)生感染。有研究發(fā)現(xiàn)，炎性因子，如IL-6和IL-18,在細(xì)菌和流感病毒合并感染的患者中比在單一病原體感染的患者中更高，炎性因子的顯著升高也具有一定預(yù)測(cè)能力。病毒性肺炎繼發(fā)感染常見的細(xì)菌培養(yǎng)包括鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌、嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌、金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、溶血性葡萄球菌，對(duì)于無病原學(xué)證據(jù)的危重患者，可經(jīng)驗(yàn)選擇抗生素治療，免盲目用藥，尤其是聯(lián)合使用廣譜抗生素。根據(jù)SARS經(jīng)驗(yàn)和重癥流感繼發(fā)侵襲性曲霉感染的案例，繼發(fā)性真菌感染的可能性也較高，尤其對(duì)大劑量使用糖皮質(zhì)激素及糖尿病患者更應(yīng)提高警惕。七、積極治療基礎(chǔ)疾病當(dāng)前流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，新冠肺炎患者多伴有慢性基礎(chǔ)疾病，尤其是重癥患者，多為年老體弱者和（或）伴有心腦血管疾病、內(nèi)分泌疾病、消化系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤等疾病。若忽視基礎(chǔ)疾病的治療，將不利于病情恢復(fù)，例如糖尿病患者血糖控制不佳或本身患有慢性肺疾病患者會(huì)增加繼發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)，反之新型冠狀病毒引起的肺損傷、機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)及其并發(fā)癥也會(huì)導(dǎo)致基礎(chǔ)疾病的惡化，形成惡性循環(huán)。SARS疫情期間死亡患者中，隨著年齡增加，病死率也增加，合并其他疾病如高血壓、糖尿病、心臟疾病、肺氣腫及腫瘤等的患者病死率高。因此，積極治療、控制基礎(chǔ)疾病有利于新冠肺炎患者的康復(fù)。對(duì)于合并復(fù)雜基礎(chǔ)疾病的新冠肺炎患者的救治，多學(xué)