2022保留食管的食管癌綜合治療

2022保留食管的食管癌綜合治療（全文）摘要外科手術(shù)是治療早期食管癌的經(jīng)典傳統(tǒng)方法，也是醫(yī)學界公認有效的首選方法。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，在早期食管癌的治療中，保留食管的食管癌綜合治療（以內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療為主要手段）相比于外科手術(shù)已經(jīng)取得了幾乎相同甚至在某些方面更優(yōu)的效果，諸多臨床指南也已經(jīng)推薦將前者作為早期食管癌的首選治療方法，外科手術(shù)治療食管癌的空間被進一步壓縮。本文就胸外科視角下保留食管的食管癌綜合治療模式進行探討，旨在尋求胸外科在食管癌治療中的新位置。正文全球范圍內(nèi)，食管癌的發(fā)病率和死亡率在所有惡性腫瘤中分別排第9位和第6位［1］，中國食管癌發(fā)病率和死亡率排名分別為第5位和第4位［2］。盡管近十年來診療技術(shù)的進步使得食管癌的治療效果有所提升，但是我國食管癌的5年生存率僅為29.7%［3］。食管癌在組織學分型上有鱗狀細胞癌（鱗癌）和腺癌兩種，在我國食管鱗癌的發(fā)病率遠高于腺癌，病例數(shù)超過全球的一半。同時，食管鱗癌早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險高于腺癌，因此發(fā)現(xiàn)時大多患者已經(jīng)接近晚期或失去手術(shù)機會［2,4-5。這給我國整個醫(yī)療體系和公民生命健康帶來巨大壓力。食管癌預后在很大程度上取決于病變檢出的時期，超過半數(shù)的食管癌為晚期或轉(zhuǎn)移性疾病，目前以姑息性治療為主，鱗癌的化學治療(化療)效果有限并且有明顯的毒副作用，患者的生存獲益很有限［6-7］。因此，食管癌的早期篩查和治療對改善患者預后十分重要，內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展使得食管癌早期篩查現(xiàn)狀得到改善。早期食管癌的治療一直是研究者關(guān)注的焦點和難點。傳統(tǒng)上外科手術(shù)為早期食管癌治療的首選方法，具有包括提供準確的病理分型、較長的無腫瘤生存期等優(yōu)點。經(jīng)驗豐富的術(shù)者操作可降低手術(shù)相關(guān)不良事件發(fā)生率，但是大容量的中心也有較高的治療相關(guān)發(fā)病率和手術(shù)死亡率。食管癌切除術(shù)后的長期癥狀，如吞咽困難、反流、吻合痿等不良事件顯著影響患者的生活質(zhì)量［8-13］。然而，與外科切除相比，內(nèi)鏡下治療侵襲性小、手術(shù)死亡率和治療相關(guān)發(fā)病率低，患者術(shù)后生活質(zhì)量顯著提升［14］。隨著內(nèi)鏡診療系統(tǒng)的不斷完善，內(nèi)鏡下微創(chuàng)手術(shù)已經(jīng)成為早期食管癌患者保留食管治療的首選方式。內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopicmucosalresection,EMR)、內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)(endoscopicsubmucosaldissection,ESD)、光動力療法(photodynamictherapy，PDT)、射頻消融術(shù)(radiofrequencyablatioRFA)、激光療法、氯氣等離子體凝固術(shù)等內(nèi)鏡下治療手段已經(jīng)成為食管癌早期病變外科手術(shù)的替代療法［15］。目前，食管癌內(nèi)鏡下治療主要手段為EMR和ESD1980年代后期，EMR首創(chuàng)于日本并在胃腸道腫瘤中應用，后被用于o早期食管癌的治療。應用過程中發(fā)現(xiàn)較大的腫瘤需要分段切除，使術(shù)者不能獲得足夠的病理組織進行臨床分型和分期，因此只能在較小的腫瘤中選擇性使用°ESD的問世彌補了這一不足，其具有微創(chuàng)性和高的整塊切除率以及較低的復發(fā)率。更大的切除范圍可提供完全切除(R0切除)的組織學證據(jù)，病變直徑＞15mm的早期患者可以選擇ESD。但其技術(shù)的實現(xiàn)比EMR困難，需要更長的手術(shù)時間，并且術(shù)后發(fā)生出血、狹窄(切除標本超過食管周長時更加常見［16］)等不良事件的風險也有所增加［17-20］。此外，ESD能顯著提高我們對Barrett食管異型增生和淺表癌進行可靠分期和明確切除的能力,但要想擴大它的使用，必須要克服技術(shù)的困難、學習時間和手術(shù)時間長以及住院時間限制等問題［21］。同時，參考ESD在胃腸道方面的應用，將其和新型牽引方式進行結(jié)合可獲得更好的效果［22］。EMR包括透明帽輔助內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopicmucosalresectionwithacap，EMR-C)和條帶結(jié)扎內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopicmucosalresectionwithaligationdevice，EMR-L)兩種，臨床結(jié)果顯示二者安全性一致，但后者手術(shù)時間更長】23］。RFA被證明在根除異型增生和腸上皮化生以及降低腺癌進展風險方面是有效的，但是在鱗狀上皮異型增生方面的作用有待進一步研究。其它一些治療手段的研究和應用也取得了初步的成效，局限性地應用于食管癌的治療，期待進一步的研究結(jié)果［24-25］1外科手術(shù)治療食管癌的發(fā)展現(xiàn)狀外科手術(shù)是早期食管癌的主要根治性手段之一，中晚期食管癌主要是通過以外科手術(shù)為主的綜合治療實現(xiàn)腫瘤根治或生存期延長。隨著外科技術(shù)的進步除傳統(tǒng)開放手術(shù)外，食管癌微創(chuàng)切除術(shù)（機器人輔助或胸腔鏡輔助下的食管癌切除術(shù)）已成為食管癌患者合適的選擇［13］。盡管微創(chuàng)手術(shù)和開放手術(shù)對患者術(shù)后生存期的影響尚存在爭議，但前者在減輕疼痛、改善預后和加速康復方面的優(yōu)勢是很明顯的。目前國內(nèi)食管癌開胸手術(shù)主要經(jīng)右胸入路，經(jīng)右胸行完全淋巴結(jié)清掃能降低術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和復發(fā)率，提高患者5年生存率［26］。僅在經(jīng)右胸無法完成的情況下才會選擇經(jīng)左胸入路。國外報道了經(jīng)胸腹聯(lián)合入路有利于淋巴結(jié)的清掃，目前食管癌微創(chuàng)切除術(shù)幾乎均為胸腹聯(lián)合或經(jīng)右胸入路。經(jīng)食管的食管癌切除術(shù)不包括縱隔淋巴結(jié)清掃，具有更低的肺部并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率。盡管食管癌微創(chuàng)切除術(shù)后患者的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率有所下降，食管癌切除術(shù)作為最具侵襲性的外科手術(shù)，術(shù)后患者吻合痿和肺部并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率都很高［13,27］。在治療效果方面，現(xiàn)階段對于進行術(shù)前新輔助化療還是術(shù)后放射治療和化學治療（放化療）能獲得更好的治療效果尚無定論。2外科手術(shù)與內(nèi)鏡下切除2.1保留食管的食管癌綜合治療概念保留食管的食管癌綜合治療即以內(nèi)鏡下切除為主要手段的食管癌治療方式。內(nèi)鏡下切除食管局部癌前病變或早期癌組織，術(shù)后幾乎完整保留食管的解剖形態(tài)和生理功能。并在應用中根據(jù)食管癌分期輔助以消融術(shù)、放化療等手段從而形成一種綜合的食管癌治療新模式。異于胸外科食管癌切除術(shù)中切除食管后通過胃代食管、小腸代食管或結(jié)腸代食管重建消化道的治療方式，具有創(chuàng)傷小、恢復快的優(yōu)點。最大的特點在于很好地保留患者術(shù)后食管的功能，使患者術(shù)后的生活質(zhì)量獲得了極大的提升，這也是目前大多數(shù)患者愿意接受內(nèi)鏡治療的原因之一。2.2保留食管的食管癌綜合治療的發(fā)展現(xiàn)狀是否已發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響早期食管癌手術(shù)方式的一個關(guān)鍵因素，因此食管淺表腫瘤術(shù)前淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移的評估對患者治療方式的選擇至關(guān)重要［28］。評估錯誤會導致早期食管癌治療不足或過度［29］。此外，食管壁癌組織浸潤深度也是考量是否可行內(nèi)鏡治療或是否需要聯(lián)合治療的關(guān)鍵點。由于內(nèi)鏡下切除不包括淋巴結(jié)清掃，因此通過內(nèi)鏡切除較難獲得準確的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移信息。目前，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況主要是通過CT、正電子發(fā)射計算機斷層顯像(positronemissiontomography，PET)和內(nèi)鏡超聲進行評估，但是這些方法的準確性還不足以完全排除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的存在。內(nèi)鏡下預測淋巴結(jié)受累情況和評估浸潤深度的方法包括內(nèi)鏡下切除和超聲內(nèi)鏡。超聲內(nèi)鏡是評估組織學浸潤最準確的方法，內(nèi)鏡下切除是最準確的分期工具［25］。早期發(fā)現(xiàn)和干預后患者5年生存率增加，這種早期食管癌篩選對患者有利［30］。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NationalComprehensiveCancerNetworkNCCN)建議早期食管癌Tis和Tla首選內(nèi)鏡下切除。T1a患者是內(nèi)鏡切除的最佳對象，T1b患者的治療方式視情況選擇內(nèi)鏡治療或外科治療［25］。實際上內(nèi)鏡下根除早期食管惡性腫瘤的目的是早期治療和預防進展，并且為腫瘤分期提供準確的病理信息，但根除效果很大程度上取決于所選的患者，比如Barrett相關(guān)高級別異型增生應用內(nèi)鏡下根除術(shù)聯(lián)合RFA能夠獲得較好的5年生存率［31］。Barrett食管是一種食管內(nèi)膜的改變，Barrett相關(guān)低級別異型增生和高級別異型增生進展為腺癌的概率分別為0.7%和7%，其被認為是食管腺癌主要的前體病變。早期發(fā)現(xiàn)并干預是預防其進展為食管腺癌的關(guān)鍵，也是控制腺癌發(fā)病率升高的有效手段［30］。先前，食管切除術(shù)是治療高級別異型增生和癌的唯一選擇，但其圍術(shù)期的發(fā)病率和死亡率高，并且患者術(shù)后生活質(zhì)量差。內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展使得Barrett食管異型增生和黏膜內(nèi)癌的治療由食管切除術(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)閮?nèi)鏡下切除和消融治療，內(nèi)鏡下根除Barrett食管是可行的［5,32-34］。早期腺癌接受EMR的患者5年生存率達98%,有效率為97%~98%。內(nèi)鏡下逐步根治性切除(stepwiseradicalendoscopicresection,SRER)和EMR都是有效的，但是前者不良事件(狹窄、穿孔、出血)發(fā)生率較高［35］。腺癌原發(fā)灶處理后，殘留的腸上皮化生的處理也是減少內(nèi)鏡治療后復發(fā)的關(guān)鍵。研究顯示RFA對腸上皮化生有很好的療效。內(nèi)鏡下治療聯(lián)合RFA是治療早期腺癌的標準方法。早期鱗癌也可以選擇內(nèi)鏡治療，最好選擇ESD［28,36］。事實上，局限于黏膜內(nèi)的鱗癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險還存在爭議，因此T1a期的鱗癌患者需要慎重選擇內(nèi)鏡下治療。由于鱗癌的轉(zhuǎn)移風險相比于腺癌較高，內(nèi)鏡下切除僅限Tisml和Tlam2水平，但是T1am3和Tlbsml患者使用內(nèi)鏡治療需要無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的證據(jù)，需要理性選擇［5］。一項內(nèi)鏡下切除術(shù)后聯(lián)合食管癌切除術(shù)或者放化療的對比研究［37］發(fā)現(xiàn)治療食管鱗癌侵襲深黏膜(Tlam3/Tlb)時，高復發(fā)風險患者應當行食管癌切除術(shù)，非高復發(fā)風險患者需行輔助放化療。目前尚無食管淺表鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的準確檢測工具。有研究［38］對淺表鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險因素進行分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤大小、脈管侵犯以及浸潤深度是食管淺表鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立預測因素，構(gòu)建了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預測的風險分層系統(tǒng)(riskstratificationsys,emSS);見表1。RSS得分＞3為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高風險，RSS得分＜3為轉(zhuǎn)移低風險，RSS得分=0為無轉(zhuǎn)移風險。該系統(tǒng)顯示出良好的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預測能力,能夠在為患者選擇治療方法時進行參考由于其受限于樣本量和回顧性分析,可能存在偏倚,還需要進一步完善。表1淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預測的風險分層系統(tǒng)［38］因素RSS得分(分)0123腫瘤大小(mm)W15>15 ————侵襲深度黏膜黏膜下層LVT否疋RSS：風險分層系統(tǒng)；LVI：淋巴管血管侵襲消融術(shù)在Barrett異型增生治療的成功率和并發(fā)癥方面的表現(xiàn)都很好，盡管目前顯示出一定的臨床潛力,但是其進展的風險高,考慮到成本和風險因素因此目前不建議單獨行內(nèi)鏡下消融術(shù)治療Barrett食管】14,34,39］。RFA后行EMR(f-EMR+RFA)和逐步行EMR(s-EMR)對Barrett食管的根除率都很高,但是后者出血、穿孔、狹窄等不良事件的發(fā)生率高［40］。內(nèi)鏡治療的食管腸上皮化生完全緩解后復發(fā)概率較高，少數(shù)會進展為Barrett食管、高度異型增生甚至是腺癌［41］，因此要加強隨訪。ESD是罕見食管顆粒細胞瘤的低風險、有效治療方法，可用于局限于黏膜和黏膜下層的顆粒細胞瘤［42］。美國批準PDT作為異型增生的Barrett食管的治療方法，日本已經(jīng)批準其作為食管淺表鱗癌的內(nèi)鏡下消融治療手段，此外有癥狀的梗阻性食管癌的姑息性治療以及放化療失敗后患者治療都是安全有效的［43］。其可以減少腺癌的發(fā)生，但受到高的狹窄形成率和昂貴的手術(shù)費用的限制，如果能解決這方面的問題，其或許會成為一個有效的方法［44］。研究［45］發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡下冷凍治療對食管癌既有治療作用又有姑息性作用，在未來或可用于從低級別異型增生到早期食管癌甚至是晚期食管癌的治療。內(nèi)鏡下食管癌切除有發(fā)生穿孔出血和狹窄的風險，但是絕大多數(shù)的出血都能控制，術(shù)中出血可以使用內(nèi)夾夾持止血。通過類固醇治療可以降低狹窄率［12,46-48］，但是應當注意類固醇的不良反應，不能使用此類藥物的患者應考慮其它方式。內(nèi)窺鏡球囊擴張術(shù)和預防性支架植入通?？梢越鉀Q這一問題［31,49-50］。球囊擴張術(shù)后難治性的狹窄可以使用根治性切開或者金屬支架［51］。預防和治療術(shù)后狹窄的方法還有待進一步研究。內(nèi)鏡治療早期食管癌的局限性也正在探討，其需要嚴格的腫瘤分期，在具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性大的T1b患者，或者食管壁浸潤過深的患者中的應用是有限的。使用新輔助治療手段實現(xiàn)腫瘤降期后再行內(nèi)鏡治療或在內(nèi)鏡治療后聯(lián)合其它治療方式治療此類患者是接下來需要進一步研究的方向。此外，臨床上對T2期食管癌的分期不夠理想，通常會導致過度治療。基于內(nèi)鏡切除術(shù)的優(yōu)勢，對于某些沒有高風險特征的患者，內(nèi)鏡切除術(shù)有可能會成為食管切除術(shù)的替代方法［52］。實際上，44%的T2期食管腺癌是T1期腫瘤，為了避免不必要的食管切除術(shù)，建議對T2期食管腺癌患者先采用內(nèi)鏡治療進行評估［53］。內(nèi)鏡治療范圍的擴大顯現(xiàn)出其實施的可行性和患者的可接受性，也提示準確的病理分期對于食管癌治療的重要性，謹慎選擇適宜患者進行內(nèi)鏡治療，以獲得好的生存獲益。2.3內(nèi)鏡治療和外科手術(shù)的比較一項基于國家癌癥數(shù)據(jù)庫的回顧性隊列研究［54］發(fā)現(xiàn)，在早期食管腺癌患者中，內(nèi)鏡切除和食管切除術(shù)后存活相當，但是內(nèi)鏡切除有較短的住院時間，較低的再住院率和90d死亡率，但是存活超過90d的患者中，食管切除術(shù)能夠為患者提供更好的總體生存率。一項內(nèi)鏡切除和選擇放化療對I期食管鱗癌療效的對比研究［55］顯示，Tib（sml?2）的食管癌患者應用“內(nèi)鏡切除選擇性放化療”和食管切除術(shù)效果相當，提示保留食管的綜合治療是可行的。食管切除術(shù)作為標準治療方式和內(nèi)鏡切除術(shù)進行比較，長期觀察發(fā)現(xiàn)二者遠期療效相當［21］。食管切除和內(nèi)鏡切除術(shù)后3年和5年生存率不同，隨著時間的推移，外科切除在生存方面是有優(yōu)勢的，內(nèi)鏡在控制癌癥相關(guān)死亡率方面是有優(yōu)勢的，但是其疾病的復發(fā)率較高，如果僅考慮控制手術(shù)相關(guān)的合并癥和死亡率，內(nèi)鏡治療顯然是可行的［15］。有研究［56］表明，早期食管癌經(jīng)手術(shù)切除的Tlbsm3患者存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，同時sml和sm2的患者中也存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此這類早期食管癌患者仍主張手術(shù)根治。內(nèi)鏡切除使部分患者獲益，但在生存獲益方面內(nèi)鏡切除似乎不如手術(shù)切除，尋求以內(nèi)鏡為主的聯(lián)合治療可能會有更好的療效。保留食管的食管癌綜合治療模式對胸外科醫(yī)生的啟示（1） 早期食管癌預后相對較好，在治療選擇上也有更大的空間。早期接受內(nèi)鏡切除、單獨放化療等非外科切除的保留食管的方法進行干預，患者在獲得良好生存獲益的同時也有較好的生活質(zhì)量。因此，早期篩查對于食管癌患者而言尤為重要。胸外科醫(yī)生有義務擔負起關(guān)于食管癌癌前病變及早期食管癌相關(guān)知識的分享，利用大數(shù)據(jù)的分析結(jié)果來建議食管癌相關(guān)高危人群進行早期篩查、癌前病變的處理、生活方式的改善。這對降低食管癌發(fā)病率、應用保留食管的綜合治療模式、為患者提供更好的生存獲益都是有效的。（2） 內(nèi)鏡切除能被較多患者接受，主要原因在于其為患者取得良好的生存獲益