2022與炎癥相關(guān)的動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病細(xì)胞和分子治療靶點(diǎn)

2022與炎癥相關(guān)的動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病細(xì)胞和分子治療靶點(diǎn)（全文）探索炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾?。ˋSCVD）的目的，是采用與炎癥相關(guān)的一些標(biāo)志物對(duì)ASCVD進(jìn)行早期識(shí)別和診斷，為預(yù)防心肌梗死、腦卒中提供時(shí)間超前。對(duì)炎癥與ASCVD相關(guān)性認(rèn)識(shí)更重要的一項(xiàng)任務(wù)，是對(duì)ASCVD發(fā)病機(jī)制的理解進(jìn)展突出了幾個(gè)潛在的細(xì)胞和分子治療靶點(diǎn)。根據(jù)這些細(xì)胞和分子治療靶點(diǎn)研制和開(kāi)出發(fā)針對(duì)的抑制劑或激動(dòng)劑單克隆抗體，對(duì)ASCVD進(jìn)行針對(duì)性的靶向治療。在此方面做的不如腫瘤和免疫系統(tǒng)疾病好。本文重點(diǎn)選擇了最有希望的領(lǐng)域，這些領(lǐng)域由心血管疾?。–VD）和其他疾病的幾條證據(jù)線(xiàn)的融合所支持，因此，這些領(lǐng)域更接近于中期患者治療。1免疫代謝和獲得性免疫獲得性免疫過(guò)程為目標(biāo)是一種很有前途的炎癥和免疫調(diào)節(jié)策略。血液和骨髓中與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的變化受免疫代謝事件的調(diào)節(jié)［1］。在小鼠中，西方飲食和高血糖癥已被證明可誘導(dǎo)髓系祖細(xì)胞的表觀遺傳重編程，從而導(dǎo)致持續(xù)的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞促炎啟動(dòng)，從而導(dǎo)致組織炎癥和心血管疾?。–VD）［2-4］。由于“經(jīng)過(guò)訓(xùn)練的免疫”現(xiàn)象，即使在將脂質(zhì)和葡萄糖水平恢復(fù)到正常水平后，這些影響仍然存在，先天免疫細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組、表觀遺傳和代謝重組導(dǎo)致對(duì)第二接觸抗原的反應(yīng)發(fā)生改變［5］。表觀遺傳調(diào)控因其潛在的藥理抑制作用而受到特別關(guān)注。組蛋白去乙酰化酶（HDAC）通過(guò)去除開(kāi)放的染色質(zhì)乙?；瘶?biāo)記抑制基因表達(dá)。動(dòng)脈粥樣硬化小鼠中廣泛的HDAC抑制顯示出混合結(jié)果［6-8］,而抑制或基因缺失HDAC3或HDAC9可減少小鼠中的動(dòng)脈粥樣硬化［9-11］。在人類(lèi)全基因組關(guān)聯(lián)研究中，HDAC9的變異與腹主動(dòng)脈鈣化和缺血性中風(fēng)相關(guān)［12-13］，突出了CVD中特定HDAC靶向的臨床潛力。靶向代謝重組是一種替代策略，因?yàn)槿祟?lèi)和小鼠造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞（HSPC）中葡萄糖代謝的增加決定了髓系反應(yīng)［14］。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（GLUT1）是一種廣泛表達(dá)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，是其他炎癥條件下公認(rèn)的靶點(diǎn)［15］。骨髓細(xì)胞中GLUT1缺陷導(dǎo)致小鼠HSPC增殖、骨髓生成和動(dòng)脈粥樣硬化減少［16］。然而，有必要進(jìn)一步研究GLUT1抑制對(duì)人類(lèi)的影響，因?yàn)镚LUT1缺乏綜合征患者有神經(jīng)癥狀，如癲癇［17］。2靶向潛能克隆造血（CHIP）CHIP的發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了新的潛在靶點(diǎn)的識(shí)別。與CHIP相關(guān)的最常見(jiàn)變體是DNTM3A、ASXL1和TET2中的功能缺失變體和JAK2（JAK2V617F）中的功能獲得變體，這些都導(dǎo)致攜帶基因變體的細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活優(yōu)勢(shì)［18LTET2缺陷或攜帶JAK2V617F變體的小鼠表現(xiàn)出加速動(dòng)脈粥樣硬化［19-20］。TET2敲除小鼠的巨噬細(xì)胞和攜帶DNTMA3或TET2變異體的主動(dòng)脈瓣狹窄患者的外周血單核細(xì)胞均產(chǎn)生高水平的白介素-1（（IL-1。）,并顯示NLRP3炎性體初發(fā)［21］。通過(guò)給予MCC950抑制NLRP3炎癥體，可阻止小鼠體內(nèi)TET2依賴(lài)性動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展［22］。同樣，TET2缺陷引起的CHIP加重了小鼠的心力衰竭（HF）、心臟功能障礙和肥胖，而MCC950抑制NLRP3可防止HF和胰島素敏感性的發(fā)展［23-25］。黑色素瘤2(AIM2)炎癥組缺失的激活與Jak2V617F驅(qū)動(dòng)的小鼠動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。在Jak2V617F驅(qū)動(dòng)的動(dòng)脈粥樣硬化小鼠模型中，對(duì)作用于AIM2炎性體下游的關(guān)鍵成分如含有半胱氨酸的天門(mén)冬氨酸蛋白水解酶(caspase)1、caspase11和細(xì)胞凋亡(gasdermin)D］編碼的基因的缺失，誘導(dǎo)了更穩(wěn)定的斑塊表型［26］。綜上所述，這些研究的結(jié)果突出了使用NLRP3或AIM2炎性體抑制劑靶向CHIP驅(qū)動(dòng)的炎癥的潛力。JAK2抑制劑可能是動(dòng)脈粥樣硬化中靶向炎癥的替代策略。魯索替尼(Ruxolitinib)和菲卓替尼(fedratinib)是美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的用于治療骨髓增生性腫瘤的藥物，目前正在測(cè)試用于其他炎癥狀態(tài)，如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)［27］。這兩種藥物在動(dòng)脈粥樣硬化的小鼠和兔子模型中均有效減少炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化［28］。盡管用JAK1-JAK2抑制劑魯索替尼治療降低了Jak2V617F依賴(lài)性動(dòng)脈粥樣硬化小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊大小，但該治療也增加了壞死核心的大小，降低了冠層厚度，導(dǎo)致斑塊表型不穩(wěn)定［26］。因此，一種更特異的JAK2抑制藥，如非德拉替尼，可能對(duì)CVD有治療作用。3靶向單核細(xì)胞募集動(dòng)脈粥樣硬化中單核細(xì)胞的募集取決于CCR2、CCR5和CX3CR1趨化因子受體［29］。CCR2或其配體Ccl2的基因缺失降低了小鼠骨髓源性單核細(xì)胞增多癥和動(dòng)脈粥樣硬化病變的大?。?0-32］。同樣，用以Ccr2為靶點(diǎn)的小干擾RNA(siRNA)治療心肌梗死的小鼠減少了梗死區(qū)的單核細(xì)胞募集，降低了疾病的嚴(yán)重程度［33］。在人類(lèi)中，血漿CCL2水平升高的遺傳傾向與中風(fēng)、心、肌梗死和CAD的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，血液和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中CCL2水平的增加與中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的增加以及斑塊不穩(wěn)定的標(biāo)志物187相關(guān)［34LCCR2阻斷抗體MLN1202降低了ASCVD風(fēng)險(xiǎn)患者的高敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）水平［35］。FDA批準(zhǔn)的CCR5拮抗劑馬拉維酸抑制CCR5的藥理作用降低了Ldlr-/患者的動(dòng)脈粥樣硬化，與基線(xiàn)相比，經(jīng)內(nèi)膜-介質(zhì)厚度評(píng)估［36-37］，馬拉維酸治療還降低了HIV感染患者的動(dòng)脈粥樣硬化程度，并增加7CVD的風(fēng)險(xiǎn)。然而，考慮到在體內(nèi)穩(wěn)態(tài)、炎癥和炎癥消退期間循環(huán)單核細(xì)胞進(jìn)入組織，靶向單核細(xì)胞募集對(duì)這些過(guò)程的影響需要監(jiān)測(cè)［38］。4炎性巨噬細(xì)胞的重新編程巨噬細(xì)胞極化是由關(guān)鍵的主調(diào)節(jié)器控制的，包括核因子-KB、STAT家族、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-YPPARY）和干擾素調(diào)節(jié)因子（IRF）家族［39］。對(duì)促炎癥巨噬細(xì)胞群進(jìn)行重新編程，使血管炎癥朝著穩(wěn)態(tài)促分解表型發(fā)展，可以減少疾病負(fù)擔(dān)。吡格列酮是一種經(jīng)FDA批準(zhǔn)的PPARY激動(dòng)劑，通過(guò)減少促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和促進(jìn)單核細(xì)胞分化為交替激活的巨噬細(xì)胞［40-42］，誘導(dǎo)促分解巨噬細(xì)胞表型。在動(dòng)脈粥樣硬化小鼠中，吡格列酮可降低巨噬細(xì)胞含量，提高斑塊穩(wěn)定性［43-44］。臨床研究調(diào)查了吡格列酮在CVD和/或2型糖尿病患者中的作用，結(jié)果顯示，吡格列酮類(lèi)藥物具有保護(hù)動(dòng)脈粥樣硬化的作用，并可減少心血管事件，突出了該藥物在CVD中的治療潛力［45-49］。在小鼠CVD模型中，整體或髓系特異性IRF5缺乏可減少動(dòng)脈粥樣硬化并改善斑塊穩(wěn)定性［50］，納米粒子抑制IRF5可減少心肌梗死面積［51］。轉(zhuǎn)錄因子IRF5在小鼠和人類(lèi)巨噬細(xì)胞中誘導(dǎo)促炎癥表型［52］。因此，IRF5是CVD的一個(gè)有希望的治療靶點(diǎn)°IRF5抑制劑已證明對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡小鼠模型有效［53-54］。5針對(duì)炎癥小體使用MCC950選擇性抑制NLRP3炎癥小體可減少高膽固醇血癥或糖尿病小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化［55-56］。MCC850已在RA患者的期試驗(yàn)中進(jìn)行了試驗(yàn)，但由于肝毒性，試驗(yàn)不得不中止［57］。使用NLRP3炎性體抑制劑治療慢性炎癥和神經(jīng)炎癥疾病的興趣正在增加，這些藥物正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試［58］。NLRP3炎癥體抑制劑OLT1177已在骨關(guān)節(jié)炎［59］、急性痛風(fēng)［58］或HF［60］患者的I-I期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估，并顯示出高耐受性。OLT1177目前也正在新冠肺炎患者的研究中進(jìn)行測(cè)試［61］。動(dòng)脈粥樣硬化中靶向炎癥小體的替代方法包括使用TLR抑制劑預(yù)防炎癥小體啟動(dòng)［62］，靶向AIM2炎癥小體。caspase1的催化活性是將前IL-1P轉(zhuǎn)化為NLRP3和AIM2下游的活性形式所必需的，caspase1抑制劑VX-765可減少小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化［63］。然而，在銀屑病或癲癇患者中進(jìn)行的caspase抑制劑VX-740和VX-766的期試驗(yàn)顯示出藥物誘導(dǎo)的肝毒性，進(jìn)一步的開(kāi)發(fā)被阻斷［64］，強(qiáng)調(diào)抑制炎癥小體帶來(lái)的挑戰(zhàn)。靶向適應(yīng)性免疫系統(tǒng)低密度脂蛋白(LDL)和氧化低密度脂蛋白(oxLDL)部分的免疫識(shí)別導(dǎo)致產(chǎn)生自身抗體和oxLDL-反應(yīng)T細(xì)胞［65］。用載脂蛋白B(ApoB)衍生抗原免疫可通過(guò)多種機(jī)制誘導(dǎo)小鼠和兔子的動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)作用，包括體液抗體反應(yīng)誘導(dǎo)、Treg細(xì)胞激活，抑制CD4+T細(xì)胞和減少斑塊［66-68］中的樹(shù)突狀細(xì)胞數(shù)量。然而，在降脂治療中添加抗oxLDL抗體MLDL1278A的被動(dòng)免疫并不能減少穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化患者的心血管事件［69］。為了改進(jìn)基于ApoB的免疫療法從臨床前到臨床的轉(zhuǎn)化，Wolf等［70］及其同事在電子預(yù)測(cè)方法中使用了識(shí)別與各種主要組織相容性復(fù)合體類(lèi)變異體結(jié)合的ApoB肽。使用電子方法，研究人員確定了30種ApoB肽，它們成功地在體外誘導(dǎo)了人類(lèi)T細(xì)胞的反應(yīng)。靶向適應(yīng)性免疫細(xì)胞的另一種方法是直接靶向致動(dòng)脈粥樣硬化B細(xì)胞亞群［71］。B細(xì)胞耗竭療法已經(jīng)在臨床上用于治療RA和多發(fā)性硬化癥，在小鼠中的研究表明，使用抗CD20抗體優(yōu)先耗竭B2細(xì)胞可降低動(dòng)脈粥樣硬化［72-73］。單劑量利妥昔單抗，一種B細(xì)胞耗竭抗CD20抗體，是急性ST段抬高心肌梗死患者安全有效的B細(xì)胞耗損抗體［74］。針對(duì)CD19(布利那單抗和伊那單抗)、CD22［奧英妥珠單抗(inotuzumabozogamicin)］或B細(xì)胞成熟抗原［瑪貝妥單抗(belantamabmafoodotin)和AMG420］的B細(xì)胞耗竭抗體已獲批準(zhǔn)或目前正在臨床研發(fā)，用于治療多發(fā)性硬化癥和癌癥。其他有前景的針對(duì)B細(xì)胞的策略包括：損害B細(xì)胞存活和增殖［使用阿塞西普(atacicept)、貝利單抗(belimumab)、貝利木單抗(blisibimod)和伊利尤單抗(ianalumab)］，調(diào)節(jié)B細(xì)胞受體信號(hào)［使用阿克拉布替尼、依帕珠單抗(epratuzumab)和依魯替尼（ibrutini）］,抗體中和［使用奧瑪佐單抗（omalizumab）以及調(diào)節(jié)B細(xì)胞共刺激使用阿巴西普（abatacept）］［75］。靶向共刺激途徑免疫檢查點(diǎn)是免疫調(diào)節(jié)共刺激分子，為適應(yīng)性和先天性免疫細(xì)胞提供刺激或抑制信號(hào)［76］。免疫檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)CVD的免疫反應(yīng)。小鼠體內(nèi)研究通過(guò)使用基因缺失、激動(dòng)性和拮抗性抗體確定了動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵共刺激軸：激活CD27-CD70、B和T淋巴細(xì)胞衰減器（BTLA）、CD2受體（CD2R）-CD2和CD80/CD86-CTLA4（細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4）通路或抑制CD40-CD40配體，OX40-OX40配體和CD30-CD30配體通路可能是動(dòng)脈粥樣硬化的有益治療策略［77-84］。針對(duì)上述通路的多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑和激動(dòng)劑正在臨床開(kāi)發(fā)中，用于治療癌癥和RA［85-86］。在臨床前模型中，腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6（TRAF6）的特異性抑制，在促炎癥CD40信號(hào)通路下游，使用小分子抑制劑可穩(wěn)定斑塊，而不會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)和保護(hù)宿主防御［87］。同樣，CD2R的表達(dá)僅限于髓細(xì)胞室，使CD2-CD2R通路適于在CVD234中局部和骨髓中選擇性靶向單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞軸［81］。7靶向動(dòng)脈粥樣硬化斑塊長(zhǎng)期免疫抑制可能會(huì)破壞心血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)和宿主防御［88］。多年來(lái)，臨床上已在血管領(lǐng)域使用局部給藥，使用含有西羅莫司或紫杉醇的藥物洗脫支架，這兩種藥物都具有抗炎特性［89］。此外，外膜微針注射地塞米松可防止接受經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)的患者再狹窄［90］。使用細(xì)胞靶向給藥方法是通過(guò)全身免疫抑制方法最小化非靶向細(xì)胞激活的系統(tǒng)性不良影響并提高對(duì)感興趣細(xì)胞類(lèi)型的可及性的替代策略。納米顆粒與髓樣細(xì)胞高度結(jié)合，可以用配體修飾的納米材料修飾成靶向特定亞群［91］。在CVD患者的幾項(xiàng)試驗(yàn)中［92-93］，納米顆粒已被用于靶向巨噬細(xì)胞°Flores等［94］使用PEGylated，單壁碳納米管將抗吞噬細(xì)胞CD47通路的下游抑制劑傳遞給小鼠的受損巨噬細(xì)胞，從而減少斑塊負(fù)擔(dān)，而無(wú)毒性效應(yīng)。由于胞吐作用的改善，給藥巨噬細(xì)胞靶向的攜帶抗Camk2gsiRNA的納米顆粒增加了小鼠的斑塊穩(wěn)定性，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化患者免疫系統(tǒng)重新平衡［95］。用IV型膠原修飾的納米粒子堆積在動(dòng)脈粥樣硬化病變肩部，并使用這些納米粒子靶向傳遞IL-10或抗炎性膜聯(lián)蛋白A1仿生Ac2-26肽穩(wěn)定小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化病變［96-97LTRAF6抑制劑或吡格列酮與納米粒子一起使用也可有效提高動(dòng)脈粥樣硬化小鼠的斑塊穩(wěn)定性［87］。這些研究強(qiáng)調(diào)了通過(guò)特異性靶向動(dòng)脈粥樣硬化斑塊來(lái)調(diào)節(jié)CVD免疫系統(tǒng)的潛力，以避免與全身免疫抑制方法相關(guān)的毒副作用。小結(jié)心血管研究在認(rèn)識(shí)慢性炎癥對(duì)CVD的影響以及將炎癥靶點(diǎn)轉(zhuǎn)化為人類(lèi)心血管治療方面落后于腫瘤學(xué)和