2022與炎癥相關的動脈粥樣硬化心血管疾病細胞和分子治療靶點

2022與炎癥相關的動脈粥樣硬化心血管疾病細胞和分子治療靶點（全文）探索炎癥與動脈粥樣硬化心血管疾?。ˋSCVD）的目的，是采用與炎癥相關的一些標志物對ASCVD進行早期識別和診斷，為預防心肌梗死、腦卒中提供時間超前。對炎癥與ASCVD相關性認識更重要的一項任務，是對ASCVD發(fā)病機制的理解進展突出了幾個潛在的細胞和分子治療靶點。根據(jù)這些細胞和分子治療靶點研制和開出發(fā)針對的抑制劑或激動劑單克隆抗體，對ASCVD進行針對性的靶向治療。在此方面做的不如腫瘤和免疫系統(tǒng)疾病好。本文重點選擇了最有希望的領域，這些領域由心血管疾?。–VD）和其他疾病的幾條證據(jù)線的融合所支持，因此，這些領域更接近于中期患者治療。1免疫代謝和獲得性免疫獲得性免疫過程為目標是一種很有前途的炎癥和免疫調節(jié)策略。血液和骨髓中與動脈粥樣硬化相關的變化受免疫代謝事件的調節(jié)［1］。在小鼠中，西方飲食和高血糖癥已被證明可誘導髓系祖細胞的表觀遺傳重編程，從而導致持續(xù)的單核細胞和巨噬細胞促炎啟動，從而導致組織炎癥和心血管疾病（CVD）［2-4］。由于“經(jīng)過訓練的免疫”現(xiàn)象，即使在將脂質和葡萄糖水平恢復到正常水平后，這些影響仍然存在，先天免疫細胞的轉錄組、表觀遺傳和代謝重組導致對第二接觸抗原的反應發(fā)生改變［5］。表觀遺傳調控因其潛在的藥理抑制作用而受到特別關注。組蛋白去乙?；福℉DAC）通過去除開放的染色質乙酰化標記抑制基因表達。動脈粥樣硬化小鼠中廣泛的HDAC抑制顯示出混合結果［6-8］,而抑制或基因缺失HDAC3或HDAC9可減少小鼠中的動脈粥樣硬化［9-11］。在人類全基因組關聯(lián)研究中，HDAC9的變異與腹主動脈鈣化和缺血性中風相關［12-13］，突出了CVD中特定HDAC靶向的臨床潛力。靶向代謝重組是一種替代策略，因為人類和小鼠造血干細胞和祖細胞（HSPC）中葡萄糖代謝的增加決定了髓系反應［14］。葡萄糖轉運蛋白1（GLUT1）是一種廣泛表達的葡萄糖轉運蛋白，是其他炎癥條件下公認的靶點［15］。骨髓細胞中GLUT1缺陷導致小鼠HSPC增殖、骨髓生成和動脈粥樣硬化減少［16］。然而，有必要進一步研究GLUT1抑制對人類的影響，因為GLUT1缺乏綜合征患者有神經(jīng)癥狀，如癲癇［17］。2靶向潛能克隆造血（CHIP）CHIP的發(fā)現(xiàn)導致了新的潛在靶點的識別。與CHIP相關的最常見變體是DNTM3A、ASXL1和TET2中的功能缺失變體和JAK2（JAK2V617F）中的功能獲得變體，這些都導致攜帶基因變體的細胞的生長和存活優(yōu)勢［18LTET2缺陷或攜帶JAK2V617F變體的小鼠表現(xiàn)出加速動脈粥樣硬化［19-20］。TET2敲除小鼠的巨噬細胞和攜帶DNTMA3或TET2變異體的主動脈瓣狹窄患者的外周血單核細胞均產(chǎn)生高水平的白介素-1（（IL-1。）,并顯示NLRP3炎性體初發(fā)［21］。通過給予MCC950抑制NLRP3炎癥體，可阻止小鼠體內TET2依賴性動脈粥樣硬化的進展［22］。同樣，TET2缺陷引起的CHIP加重了小鼠的心力衰竭（HF）、心臟功能障礙和肥胖，而MCC950抑制NLRP3可防止HF和胰島素敏感性的發(fā)展［23-25］。黑色素瘤2(AIM2)炎癥組缺失的激活與Jak2V617F驅動的小鼠動脈粥樣硬化有關。在Jak2V617F驅動的動脈粥樣硬化小鼠模型中，對作用于AIM2炎性體下游的關鍵成分如含有半胱氨酸的天門冬氨酸蛋白水解酶(caspase)1、caspase11和細胞凋亡(gasdermin)D］編碼的基因的缺失，誘導了更穩(wěn)定的斑塊表型［26］。綜上所述，這些研究的結果突出了使用NLRP3或AIM2炎性體抑制劑靶向CHIP驅動的炎癥的潛力。JAK2抑制劑可能是動脈粥樣硬化中靶向炎癥的替代策略。魯索替尼(Ruxolitinib)和菲卓替尼(fedratinib)是美國食品和藥物管理局(FDA)批準的用于治療骨髓增生性腫瘤的藥物，目前正在測試用于其他炎癥狀態(tài)，如類風濕關節(jié)炎(RA)［27］。這兩種藥物在動脈粥樣硬化的小鼠和兔子模型中均有效減少炎癥和動脈粥樣硬化［28］。盡管用JAK1-JAK2抑制劑魯索替尼治療降低了Jak2V617F依賴性動脈粥樣硬化小鼠的動脈粥樣硬化斑塊大小，但該治療也增加了壞死核心的大小，降低了冠層厚度，導致斑塊表型不穩(wěn)定［26］。因此，一種更特異的JAK2抑制藥，如非德拉替尼，可能對CVD有治療作用。3靶向單核細胞募集動脈粥樣硬化中單核細胞的募集取決于CCR2、CCR5和CX3CR1趨化因子受體［29］。CCR2或其配體Ccl2的基因缺失降低了小鼠骨髓源性單核細胞增多癥和動脈粥樣硬化病變的大?。?0-32］。同樣，用以Ccr2為靶點的小干擾RNA(siRNA)治療心肌梗死的小鼠減少了梗死區(qū)的單核細胞募集，降低了疾病的嚴重程度［33］。在人類中，血漿CCL2水平升高的遺傳傾向與中風、心、肌梗死和CAD的風險增加有關，血液和動脈粥樣硬化斑塊中CCL2水平的增加與中風風險的增加以及斑塊不穩(wěn)定的標志物187相關［34LCCR2阻斷抗體MLN1202降低了ASCVD風險患者的高敏C反應蛋白（hsCRP）水平［35］。FDA批準的CCR5拮抗劑馬拉維酸抑制CCR5的藥理作用降低了Ldlr-/患者的動脈粥樣硬化，與基線相比，經(jīng)內膜-介質厚度評估［36-37］，馬拉維酸治療還降低了HIV感染患者的動脈粥樣硬化程度，并增加7CVD的風險。然而，考慮到在體內穩(wěn)態(tài)、炎癥和炎癥消退期間循環(huán)單核細胞進入組織，靶向單核細胞募集對這些過程的影響需要監(jiān)測［38］。4炎性巨噬細胞的重新編程巨噬細胞極化是由關鍵的主調節(jié)器控制的，包括核因子-KB、STAT家族、過氧化物酶體增殖物激活受體-YPPARY）和干擾素調節(jié)因子（IRF）家族［39］。對促炎癥巨噬細胞群進行重新編程，使血管炎癥朝著穩(wěn)態(tài)促分解表型發(fā)展，可以減少疾病負擔。吡格列酮是一種經(jīng)FDA批準的PPARY激動劑，通過減少促炎細胞因子的產(chǎn)生和促進單核細胞分化為交替激活的巨噬細胞［40-42］，誘導促分解巨噬細胞表型。在動脈粥樣硬化小鼠中，吡格列酮可降低巨噬細胞含量，提高斑塊穩(wěn)定性［43-44］。臨床研究調查了吡格列酮在CVD和/或2型糖尿病患者中的作用，結果顯示，吡格列酮類藥物具有保護動脈粥樣硬化的作用，并可減少心血管事件，突出了該藥物在CVD中的治療潛力［45-49］。在小鼠CVD模型中，整體或髓系特異性IRF5缺乏可減少動脈粥樣硬化并改善斑塊穩(wěn)定性［50］，納米粒子抑制IRF5可減少心肌梗死面積［51］。轉錄因子IRF5在小鼠和人類巨噬細胞中誘導促炎癥表型［52］。因此，IRF5是CVD的一個有希望的治療靶點°IRF5抑制劑已證明對系統(tǒng)性紅斑狼瘡小鼠模型有效［53-54］。5針對炎癥小體使用MCC950選擇性抑制NLRP3炎癥小體可減少高膽固醇血癥或糖尿病小鼠的動脈粥樣硬化［55-56］。MCC850已在RA患者的期試驗中進行了試驗，但由于肝毒性，試驗不得不中止［57］。使用NLRP3炎性體抑制劑治療慢性炎癥和神經(jīng)炎癥疾病的興趣正在增加，這些藥物正在臨床試驗中進行測試［58］。NLRP3炎癥體抑制劑OLT1177已在骨關節(jié)炎［59］、急性痛風［58］或HF［60］患者的I-I期臨床試驗中進行評估，并顯示出高耐受性。OLT1177目前也正在新冠肺炎患者的研究中進行測試［61］。動脈粥樣硬化中靶向炎癥小體的替代方法包括使用TLR抑制劑預防炎癥小體啟動［62］，靶向AIM2炎癥小體。caspase1的催化活性是將前IL-1P轉化為NLRP3和AIM2下游的活性形式所必需的，caspase1抑制劑VX-765可減少小鼠的動脈粥樣硬化［63］。然而，在銀屑病或癲癇患者中進行的caspase抑制劑VX-740和VX-766的期試驗顯示出藥物誘導的肝毒性，進一步的開發(fā)被阻斷［64］，強調抑制炎癥小體帶來的挑戰(zhàn)。靶向適應性免疫系統(tǒng)低密度脂蛋白(LDL)和氧化低密度脂蛋白(oxLDL)部分的免疫識別導致產(chǎn)生自身抗體和oxLDL-反應T細胞［65］。用載脂蛋白B(ApoB)衍生抗原免疫可通過多種機制誘導小鼠和兔子的動脈粥樣硬化保護作用，包括體液抗體反應誘導、Treg細胞激活，抑制CD4+T細胞和減少斑塊［66-68］中的樹突狀細胞數(shù)量。然而，在降脂治療中添加抗oxLDL抗體MLDL1278A的被動免疫并不能減少穩(wěn)定動脈粥樣硬化患者的心血管事件［69］。為了改進基于ApoB的免疫療法從臨床前到臨床的轉化，Wolf等［70］及其同事在電子預測方法中使用了識別與各種主要組織相容性復合體類變異體結合的ApoB肽。使用電子方法，研究人員確定了30種ApoB肽，它們成功地在體外誘導了人類T細胞的反應。靶向適應性免疫細胞的另一種方法是直接靶向致動脈粥樣硬化B細胞亞群［71］。B細胞耗竭療法已經(jīng)在臨床上用于治療RA和多發(fā)性硬化癥，在小鼠中的研究表明，使用抗CD20抗體優(yōu)先耗竭B2細胞可降低動脈粥樣硬化［72-73］。單劑量利妥昔單抗，一種B細胞耗竭抗CD20抗體，是急性ST段抬高心肌梗死患者安全有效的B細胞耗損抗體［74］。針對CD19(布利那單抗和伊那單抗)、CD22［奧英妥珠單抗(inotuzumabozogamicin)］或B細胞成熟抗原［瑪貝妥單抗(belantamabmafoodotin)和AMG420］的B細胞耗竭抗體已獲批準或目前正在臨床研發(fā)，用于治療多發(fā)性硬化癥和癌癥。其他有前景的針對B細胞的策略包括：損害B細胞存活和增殖［使用阿塞西普(atacicept)、貝利單抗(belimumab)、貝利木單抗(blisibimod)和伊利尤單抗(ianalumab)］，調節(jié)B細胞受體信號［使用阿克拉布替尼、依帕珠單抗(epratuzumab)和依魯替尼（ibrutini）］,抗體中和［使用奧瑪佐單抗（omalizumab）以及調節(jié)B細胞共刺激使用阿巴西普（abatacept）］［75］。靶向共刺激途徑免疫檢查點是免疫調節(jié)共刺激分子，為適應性和先天性免疫細胞提供刺激或抑制信號［76］。免疫檢查點調節(jié)CVD的免疫反應。小鼠體內研究通過使用基因缺失、激動性和拮抗性抗體確定了動脈粥樣硬化的關鍵共刺激軸：激活CD27-CD70、B和T淋巴細胞衰減器（BTLA）、CD2受體（CD2R）-CD2和CD80/CD86-CTLA4（細胞毒性T淋巴細胞抗原4）通路或抑制CD40-CD40配體，OX40-OX40配體和CD30-CD30配體通路可能是動脈粥樣硬化的有益治療策略［77-84］。針對上述通路的多種免疫檢查點抑制劑和激動劑正在臨床開發(fā)中，用于治療癌癥和RA［85-86］。在臨床前模型中，腫瘤壞死因子受體相關因子6（TRAF6）的特異性抑制，在促炎癥CD40信號通路下游，使用小分子抑制劑可穩(wěn)定斑塊，而不會產(chǎn)生不良反應和保護宿主防御［87］。同樣，CD2R的表達僅限于髓細胞室，使CD2-CD2R通路適于在CVD234中局部和骨髓中選擇性靶向單核細胞-巨噬細胞軸［81］。7靶向動脈粥樣硬化斑塊長期免疫抑制可能會破壞心血管內穩(wěn)態(tài)和宿主防御［88］。多年來，臨床上已在血管領域使用局部給藥，使用含有西羅莫司或紫杉醇的藥物洗脫支架，這兩種藥物都具有抗炎特性［89］。此外，外膜微針注射地塞米松可防止接受經(jīng)皮腔內血管成形術的患者再狹窄［90］。使用細胞靶向給藥方法是通過全身免疫抑制方法最小化非靶向細胞激活的系統(tǒng)性不良影響并提高對感興趣細胞類型的可及性的替代策略。納米顆粒與髓樣細胞高度結合，可以用配體修飾的納米材料修飾成靶向特定亞群［91］。在CVD患者的幾項試驗中［92-93］，納米顆粒已被用于靶向巨噬細胞°Flores等［94］使用PEGylated，單壁碳納米管將抗吞噬細胞CD47通路的下游抑制劑傳遞給小鼠的受損巨噬細胞，從而減少斑塊負擔，而無毒性效應。由于胞吐作用的改善，給藥巨噬細胞靶向的攜帶抗Camk2gsiRNA的納米顆粒增加了小鼠的斑塊穩(wěn)定性，導致動脈粥樣硬化患者免疫系統(tǒng)重新平衡［95］。用IV型膠原修飾的納米粒子堆積在動脈粥樣硬化病變肩部，并使用這些納米粒子靶向傳遞IL-10或抗炎性膜聯(lián)蛋白A1仿生Ac2-26肽穩(wěn)定小鼠的動脈粥樣硬化病變［96-97LTRAF6抑制劑或吡格列酮與納米粒子一起使用也可有效提高動脈粥樣硬化小鼠的斑塊穩(wěn)定性［87］。這些研究強調了通過特異性靶向動脈粥樣硬化斑塊來調節(jié)CVD免疫系統(tǒng)的潛力，以避免與全身免疫抑制方法相關的毒副作用。小結心血管研究在認識慢性炎癥對CVD的影響以及將炎癥靶點轉化為人類心血管治療方面落后于腫瘤學和