2022重癥肌無力患者妊娠期管理的研究進(jìn)展

2022重癥肌無力患者妊娠期管理的研究進(jìn)展(全文)重癥肌無力(MG)是一種由乙酰膽堿受體(AchR)自身抗體介導(dǎo)的自身免疫病。AchR抗體可導(dǎo)致神經(jīng)-肌肉接頭處的信息傳遞功能異常，對神經(jīng)沖動向肌肉纖維傳遞的過程產(chǎn)生干擾，進(jìn)而產(chǎn)生肌肉無力的表現(xiàn)。MG的發(fā)病率為15~179/10，女性多見。MG是一種以病程長、臨床癥狀晨輕暮重、病程反復(fù)為特征的慢性神經(jīng)免疫疾病，其主要臨床癥狀為部分或全身骨骼肌疲勞，常于勞累后加重，休息后減輕。MG合并妊娠患者發(fā)生率較低，但常對患者及新生兒產(chǎn)生諸多影響，影響二者的健康安全；另一方面，MG患者在妊娠期的用藥亦受到一定的限制，用藥時需充分考慮藥物致畸性，治療時應(yīng)對治療收益及風(fēng)險進(jìn)行充分評估。妊娠和MG的關(guān)系妊娠對MG病程的影響具有明顯的個體化特征50%的患者在妊娠期出現(xiàn)癥狀加重，30%o的患者癥狀平穩(wěn)，20%的患者癥狀有所緩解?；颊吲R床癥狀加重通常發(fā)生于妊娠中期及分娩后，而在妊娠早期及晚期癥狀相對平穩(wěn)。Boldingh等研究指出，妊娠期MG癥狀加重主要發(fā)生于產(chǎn)后6個月。妊娠前重癥肌無力復(fù)合量表(MGC)低評分的患者在妊娠后癥狀容易加重，而妊娠前MGC高評分患者的癥狀常于妊娠期緩解。目前尚無預(yù)測妊娠期MG病情變化的方法，患者既往妊娠期間病情特點(diǎn)對以后妊娠期MG病情變化也無預(yù)測作用。MG會增加妊娠期女性胎膜早破風(fēng)險，但并不增加先兆子癇的風(fēng)險。部分研究也報道了妊娠期MG患者發(fā)生骨髓抑制，但相對罕見°MG的相關(guān)抗體可透過胎盤，造成短暫性新生兒重癥肌無力，從而使新生兒出現(xiàn)呼吸困難、肢體無力等相關(guān)癥狀，但上述癥狀僅需對癥支持治療，通常數(shù)周內(nèi)可自行緩解。目前MG對妊娠的影響仍無統(tǒng)一結(jié)論，現(xiàn)有研究多為個案報道或小樣本研究。新生兒MG母體循環(huán)系統(tǒng)中的抗AChR抗體、肌肉特異性酪氨酸激酶(Musk)抗體可以透過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，因此10%~20%患者可出現(xiàn)一過性新生兒重癥肌無力(TNMG)，臨床表現(xiàn)常為上眼瞼下垂、四肢無力、呼吸功能受累等。如果新生兒出現(xiàn)肌無力表現(xiàn)，電生理檢查或血清抗體檢查結(jié)果陽性，即可診斷TNMG。TNMG發(fā)病率同母親MG嚴(yán)重程度和抗體滴度無相關(guān)性，但同新生兒體內(nèi)AChR抗體、Musk抗體的滴度有關(guān)°TNMG常出現(xiàn)于分娩后數(shù)小時-2d內(nèi)，癥狀持續(xù)3~5周后便可自行緩解，但部分患兒癥狀持續(xù)數(shù)月。目前認(rèn)為，Musk抗體陽性的產(chǎn)婦娩出的嬰兒更容易發(fā)生TNMG。妊娠MG患者的治療01、急性期治療溴吡啶斯的明動物實(shí)驗(yàn)和臨床研究均未發(fā)現(xiàn)溴吡啶斯的明有明顯的致畸效應(yīng)，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）推薦等級C級，是妊娠期MG的一線用藥。目前認(rèn)為孕前期、妊娠期、哺乳期均可應(yīng)用，但用藥量需酌情增加。溴吡啶斯的明增量應(yīng)先縮短給藥間隔，若癥狀不能緩解再增加單次給藥量，每日總量不超過6mg。溴吡啶斯的明靜脈給藥可導(dǎo)致胎膜早破，因此不建議妊娠期間靜點(diǎn)溴吡啶斯的明。潑尼松/潑尼松龍在動物實(shí)驗(yàn)和絕大多數(shù)臨床研究中潑尼松/潑尼松龍未見明顯致畸性，F(xiàn)DA推薦等級C級，目前是妊娠期MG的一線用藥。約40%的患者應(yīng)用激素2~3周后會出現(xiàn)癥狀一過性加重，甚至誘發(fā)MG危象。這主要是因?yàn)榧に爻跗趹?yīng)用時可抑制突觸后膜釋放乙酰膽堿，但尚未抑制相關(guān)抗體的合成。此外，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可以增加患者妊娠期高血壓、糖尿病的風(fēng)險。強(qiáng)的松/潑尼松龍無法通過胎盤，因此胎兒暴露風(fēng)險較低。少數(shù)研究認(rèn)為在妊娠期早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可以增加新生兒唇腭裂風(fēng)險，但該現(xiàn)象并未得到其他研究的支持。因此，孕前期、妊娠期、哺乳期患者均可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，但須注意給藥劑量應(yīng)盡量降低。妊娠期高血壓的孕婦應(yīng)慎用，應(yīng)用激素期間需要密切監(jiān)測血糖、血清離子等生化指標(biāo)水平。丙種球蛋白/血漿置換血漿置換和靜注丙種球蛋白常用于MG危象、溴吡啶斯的明和激素治療無效的患者。常可迅速改善癥狀。丙種球蛋白劑量可選0.4gkg-1d-1，持續(xù)靜點(diǎn)3~5d。血漿置換1周可置換3~7次，每次置換2~3L。但受妊娠的影響女性的血容量及凝血狀態(tài)可能會有所改變，因此目前血漿置換被用于丙種球蛋白之后的二線用藥。02、免疫抑制治療環(huán)孢素環(huán)孢素(CYL)可穿過胎盤進(jìn)入胎兒循環(huán)，無明顯致畸作用，總體用藥相對安全，F(xiàn)DA推薦等級為C級。CYL推薦劑量2~4mgkg-1d-1，根據(jù)血藥水平增量，推薦血藥水平為1~150ng/mL，3~6個月起效。他克莫司他克莫司(Tac)可以通過胎盤進(jìn)入胎兒循環(huán)，但目前孕婦用藥尚無明確致畸個案的報道，F(xiàn)DA推薦等級為C級。Tac劑量常選擇0.05~0.10mgkg-1d-1，推薦血藥水平2~9ng/mL，2周起效。部分新生兒娩出后容易發(fā)生一過性高血鉀或一過性腎功能損傷，但多半不需要特殊處置，可自行恢復(fù)。目前研究認(rèn)為，Tac在孕前期、妊娠期及哺乳期的應(yīng)用是安全的。嗎替麥考酚酯嗎替麥考酚酯(MMF)可以透過胎盤，可以增加流產(chǎn)風(fēng)險。有研究表明，MMF可以造成唇腭裂、心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形。MMF的FDA推薦等級為D級，孕前期及妊娠期禁用。如需妊娠則至少提前6周停藥。關(guān)于哺乳期是否可以用藥目前尚無大樣本研究結(jié)果支持。硫唑嘌吟(AZA)硫唑嘌吟(AZA)常用于合并有其他自身免疫病和器官移植術(shù)后的妊娠期婦女，F(xiàn)DA推薦等級為D級。AZA起始劑量推薦50mg/d，每2~4周增加50mg/d，目標(biāo)劑量1~250mg/d。有研究認(rèn)為AZA可以造成早產(chǎn)、低體重新生兒的風(fēng)險，但目前尚不清楚造成這些現(xiàn)象的原因是原發(fā)病還是應(yīng)用AZA。有孕婦應(yīng)用AZA后胎兒出現(xiàn)室間隔缺損畸形的報道，但缺乏大樣本研究證實(shí)AZA有明確的致畸效應(yīng)°AZA的FDA推薦等級為D級。甲氨蝶吟甲氨蝶吟(MTX)可透過胎盤進(jìn)入胎兒循環(huán)，致畸風(fēng)險為25%，F(xiàn)DA推薦等級X級。患者用藥期間需嚴(yán)格避孕，如有妊娠計劃，需要提前6個月停藥或換藥，不可突然停藥。用藥期間受孕則應(yīng)考慮終止妊娠，如患者繼續(xù)妊娠意愿強(qiáng)烈，可按5mg/d劑量服用葉酸，并積極行產(chǎn)檢，如發(fā)現(xiàn)胎兒畸形立即終止妊娠。環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺(CCYC)已被證實(shí)有明確的致畸作用，尤其在孕早期用藥可造成頭面部畸形、胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育遲緩，妊娠期間嚴(yán)禁用藥，F(xiàn)DA推薦等級為D級。用藥期間如有妊娠意愿，則需提前3個月停藥。03、其他用藥在妊娠期間硫酸鎂常用于控制妊高癥、先兆子癇、子癇等癥狀，是上述幾種疾病的一線臨床用藥，但鎂離子可以抑制突觸前膜釋放乙酰膽堿，使神經(jīng)肌肉接頭處的信息傳遞受阻，進(jìn)而誘發(fā)危象。因此，MG患者在妊娠期間應(yīng)慎用硫酸鎂，可用巴比妥類藥物代替。如必須應(yīng)用硫酸鎂，則應(yīng)做好氣管切開及輔助通氣準(zhǔn)備。MG患者妊娠及分娩后如發(fā)生感染需積極處理，但喹諾酮類和氨基糖苷類藥物可能加重MG臨床癥狀，臨床不宜應(yīng)用。04、妊娠期MG危象妊娠期患者可以發(fā)生MG危象，但具體發(fā)病率尚無文獻(xiàn)說明。關(guān)于母親MG危象對新生兒的影響相關(guān)研究較少。Ducci等學(xué)者報道了4例MG危象，2例發(fā)生于妊娠期，2例發(fā)生于剖宮產(chǎn)術(shù)后。MG危象的診斷標(biāo)準(zhǔn)及處理方式同非妊娠患者一致，主要為呼吸支持、丙種球蛋白靜點(diǎn)或血漿置換。妊娠患者接受大劑量激素沖擊的安全性尚無研究證實(shí)。05、分娩期管理手術(shù)屬于外界應(yīng)激源，可能會誘發(fā)MG危象，因此妊娠期患者推薦經(jīng)陰道自然分娩。如果患者出現(xiàn)MG癥狀急性加重、呼吸衰竭，則可以考慮手術(shù)治療。MG主要影響橫紋肌，而第一產(chǎn)程主要為子宮平滑肌收縮，因此不必予以特殊處置;第二產(chǎn)程主要為腹肌、肛提肌共同作用，而二者均屬于橫紋肌，MG產(chǎn)婦容易產(chǎn)生疲勞，故建議行產(chǎn)鉗或胎頭吸引器助產(chǎn)。剖宮產(chǎn)患者在手術(shù)前應(yīng)按原劑量服溴吡啶斯的明及激素，手術(shù)日可臨時加用應(yīng)激量激素1mg，tid靜滴預(yù)防危象（圖1）。MG患者對神經(jīng)肌肉藥物具有較高的敏感性，因此患者麻醉方式推薦腰硬膜外麻醉，麻醉藥物推薦使用酰胺類藥物，避免使用酯類麻藥。術(shù)后鎮(zhèn)痛則優(yōu)先考慮非阿片類止痛藥，例如對乙酰氨基酚類等。Kotoi等學(xué)者的研究指出，在分娩時可以考慮硬膜外分娩鎮(zhèn)痛，有助于避免產(chǎn)婦疲勞。在分娩后MG患者的癥狀可出現(xiàn)加重，甚至發(fā)生MG危象，因此在患者分娩后需密切關(guān)注陰道流血、子宮復(fù)原情況，并監(jiān)測患者呼吸狀態(tài)，如有呼吸衰竭表現(xiàn)則立即予以對癥支持治療。06、新生兒管理新生兒娩出后均需行常規(guī)生命體征監(jiān)護(hù)，密切觀察小兒呼吸功能。TNMG常于分娩后2d內(nèi)發(fā)生，因此建議在院監(jiān)護(hù)2d以上。在監(jiān)護(hù)期間如患兒發(fā)生TNMG，應(yīng)予以吸氧、鼻飼等對癥支持治療，必要時可予以溴吡啶斯的明緩解癥狀。如力求快速緩解患兒癥狀，或患兒病情較重，可予丙種球蛋白靜滴。血漿置換一般只應(yīng)用于臨床癥狀極重的患兒。MG患者妊娠期間的管理需神經(jīng)內(nèi)科、產(chǎn)科、麻醉科和新生兒科多學(xué)