核苷酸的代謝

第九章核苷酸的代謝

NucleotideMetabolism

本章將主要討論的問題

核苷酸有哪些重要生理功能？食物中核酸如何消化、吸收？體內(nèi)核苷酸如何代謝(合成與分解)？核苷酸代謝障礙對(duì)機(jī)體有什么影響？核苷酸代謝類似物有何臨床作用？

食物核蛋白蛋白質(zhì)核酸(RNAorDNA)胰核酸酶RNA酶DNA酶(磷酸二酯酶)單核苷酸胰、腸核苷酸酶(磷酸單酯酶)核苷磷酸核苷酶(水解或磷酸解)戊糖或磷酸戊糖堿基核酸的消化排出，很少利用核苷酸的生理功用作為核酸合成的原料----最主要的功能體內(nèi)能量的利用形式參與代謝與生理調(diào)節(jié)----cAMP,cGMP組成輔酶----NAD，F(xiàn)AD，CoA活化中間代謝物---UDPG,CDP-DG,SAMATP----主要形式；GTP----蛋白質(zhì)合成

UTP----糖原合成；CTP----磷脂合成第一節(jié)嘌呤核苷酸代謝嘌呤核苷酸的合成代謝(一)、從頭合成途徑

以磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及CO2等物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)合成嘌呤核苷酸的過程。(二)、補(bǔ)救合成途徑

利用體內(nèi)游離的嘌呤堿或嘌呤核苷和磷酸核糖焦磷酸經(jīng)過簡(jiǎn)單的反應(yīng)過程,合成嘌呤核苷酸。Bases/Nucleosides/Nucleotides

BaseBase+Sugar=NucleosideBase+Sugar+Phosphate=NucleotideAdenineDeoxyadenosineDeoxyadenosine5’-triphosphate(dATP)N1C2N3C4C5C6N97NC8

甲炔基(一碳單位)甘氨酸CO2Asp甲?；?一碳單位)谷氨酰胺(酰胺基)甘氨當(dāng)中站,谷氮、一碳坐兩邊,左上天冬氨，CO2頭上頂R-5-PPRPPsynthetasePP-1-R-5-P(PRPP磷酸核糖焦磷酸)ATP

P_PAMP從頭合成途徑的特點(diǎn)①參與從頭合成途徑的酶均在胞液中②以磷酸戊糖途徑中合成的5-磷酸核糖（5-PR）為原料，經(jīng)11步反應(yīng)生成次黃嘌呤核苷酸（IMP）。③在合成IMP過程中，由氨基酸，CO2，一碳單位逐步提供元素或基團(tuán)，在5-磷酸核糖分子上完成嘌呤堿基的合成④從IMP出發(fā)再合成AMP和GMP。

IMP合成的途徑(11步反應(yīng))

包括3個(gè)階段

A:合成激活階段(第1步反應(yīng))。

B:合成咪唑環(huán)的階段(2--6步反應(yīng))。

C:合成IMP階段(7--11步反應(yīng))。

AMP和GMP的合成

P_PAMPATP①R-5'-PCNCNNCHCOHNHC10步反應(yīng)(一)、從頭合成途徑的反應(yīng)過程(1)IMP的合成(11步反應(yīng)，過程只需了解)R-5-PAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P(PRPP)ATP①5-磷酸核糖磷酸核糖焦磷酸PP-1-R-5-PGlnGlu酰胺轉(zhuǎn)移酶酶3:甘氨酰胺核苷酸合成酶H2N-1-R-5'-PH2C-NH2O=C-OHGly酶3ATP,Mg2+H2C-NH2O=CNHR-5'-P甘氨酰胺核苷酸(GAR)③②PRA轉(zhuǎn)甲?；窮H4H2C-NH2O=CNHR-5'-P甘氨酰胺核苷酸(GAR)N5,N10-甲炔基FH4④H2CO=CNHR-5'-PNHCHOH2CCNHR-5'-PNHCHOHN=Glu甲酰甘氨酰胺核苷酸(FGAR)甲酰甘氨咪核苷酸(FGAM)⑤GlnATP,Mg2+H2CCNHR-5'-PNHCHOHN=AIR合成酶ATP,Mg2+,K+H2O⑥CH2N-HCNR-5'-PNCH甲酰甘氨咪核苷酸(FGAM)5-氨基咪唑核苷酸(AIR)R-5'-PCH2NCNNCHCOHOCO2羧化酶⑦5-氨基咪唑-4-羧基核苷酸(CAIR)R-5'-PCH2NCNNCHCOHOR-5'-PCH2NCNNCHCONHHCH2CHOOCHOOCNHHHCH2CHOOCHOOCAsp5-氨基咪唑-4-羧基核苷酸(CAIR)5-氨基咪唑-4-(N-琥珀酸)-甲酰胺核苷酸(SAICAR)⑧ATP,Mg2+合成酶R-5'-PCH2NCNNCHCONHHOOCHCH2CHOOC5-氨基咪唑-4-(N-琥珀酸)-甲酰胺核苷酸(SAICAR)R-5'-PCH2NCNNCHCOH2NCOOHCHHCHOOC5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸(AICAR)裂解酶⑨延胡索酸R-5'-PCH2NCNNCHCOH2N5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸(AICAR)5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸(FAICAR)N10甲酰FH4FH4轉(zhuǎn)甲酰酶K+⑩R-5'-PCNCNNCHCOH2NHCOHR-5'-PCNCNNCHCOHHNHCOHR-5'-PCNCNNCHCOHNHC5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸(FAICAR)H2O次黃嘌呤核苷酸(IMP)環(huán)水解酶11(2)腺苷酸和鳥苷酸的合成R-5'-PCNCNNCHCOHNHCIMPR-5'-PCNCNNCHCNHCNHHOOCCH2CHCOOH腺苷酸代琥珀酸合成酶AMPSAsp,Mg2+,GTPR-5'-PCNCNNCHCNHCNHHOOCCH2CHCOOHR-5'-PCNCNNCHCNHCNH2COOHCHHCHOOC腺苷酸代琥珀酸(AMPS)腺苷酸(AMP)延胡索酸腺苷酸代琥珀酸裂解酶R-5'-PCNCNNCHCOHNHCIMPR-5'-PCNCNNCHCOHNCONAD+H2ONADH+H+XMP黃嘌呤核苷酸IMP脫氫酶H2NR-5'-PCNCNNCHCOHNCR-5'-PCNCNNCHCOHNCOGlnGluGMP合成酶Mg2+,ATPXMPGMPAMP腺苷酸激酶ADPATPADPATPADP腺苷酸激酶ATPGMP鳥苷酸激酶GDPATPADPATPADP鳥苷酸激酶GTP

嘌呤核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié)正性調(diào)節(jié):指促進(jìn)嘌呤核苷酸合成的調(diào)節(jié)。負(fù)性調(diào)節(jié):是指抑制嘌呤核苷酸合成的調(diào)節(jié)。正性調(diào)節(jié)表現(xiàn)為前后兩端調(diào)節(jié)前端正性調(diào)節(jié)-----兩個(gè)關(guān)鍵酶的促進(jìn)作用。

PRPPK和GPAT，底物ATP、5’-磷酸核糖和PRPP促進(jìn)其活性，增加IMP的合成。后端正性調(diào)節(jié)-----由ATP促進(jìn)GMP合成酶由GTP促進(jìn)腺苷酸代琥珀酸合成酶增加GTP和ATP的合成。負(fù)性調(diào)節(jié)主要為合成產(chǎn)物反饋抑制性調(diào)節(jié)6個(gè)長(zhǎng)反饋調(diào)節(jié):由AMP，GMP和IMP分別反饋抑制PRPPK和GPAT這兩關(guān)鍵酶的活性。2個(gè)短反饋調(diào)節(jié):由AMP反饋抑制ASS，由GMP反饋抑制IMPD的活性所進(jìn)行的反饋抑制來調(diào)節(jié)嘌呤核苷酸的從頭合成。2.嘌呤核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié)主要通過產(chǎn)物的負(fù)反饋調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)包括:2個(gè)長(zhǎng)反饋和2個(gè)短反饋ATPGTPR-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶PRAIMPAMPSAMPADPXMPGMPGDP2個(gè)長(zhǎng)反饋2個(gè)短反饋IMPAMPSXMPAMPADPGMPGDPGTPATPATPGTP

嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成途徑

定義

利用體內(nèi)游離嘌呤或核苷，經(jīng)過簡(jiǎn)單的反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的過程，稱為補(bǔ)救合成（或重新利用）途徑。參與補(bǔ)救合成的酶

腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（Adeninephosphoribosyltransferase，APRT)

次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶

(Hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase，HGPRT)

腺苷激酶(Adenosinekinase)

(二)、補(bǔ)救合成途徑有兩條合成途徑(1)嘌呤堿與PRPP直接合成嘌呤核苷酸次黃嘌呤次黃嘌呤核苷酸鳥嘌呤鳥嘌呤核苷酸次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)PRPPPPi腺嘌呤腺嘌呤核苷酸腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（APRT）HGPRT活性高APRT活性低90%嘌呤堿腺嘌呤+1-磷酸核糖腺苷+Pi核苷磷酸化酶(2)腺嘌呤與1-磷酸核糖生成腺苷,再生成腺嘌呤核苷酸腺苷+ATP腺苷激酶腺苷酸+ADP嘌呤核苷酸代謝包括

合成代謝------分解代謝一.嘌呤核苷酸的合成代謝

1.從頭合成途徑

(肝臟.小腸粘膜)2.補(bǔ)救合成途徑

(腦.骨髓)生理意義減少?gòu)念^合成時(shí)能量和原料的消耗●節(jié)省:●作為某些器官(腦,骨髓和脾)合成核苷酸的途徑遺傳疾病Lesch-Nyhan萊-尼綜合征,自毀容貌綜合征-----罕見的性染色體X連鎖遺傳病疾病生化本質(zhì):HGPRT基因缺陷嘌呤合成過多，明顯的高尿酸血癥，痛風(fēng)伴行為,有自毀容貌.大腦癱瘓、智力減退、舞蹈手足綜合征,身體和精神發(fā)育遲緩,有咬指咬唇的強(qiáng)迫性自殘(三)腺苷酸和鳥苷酸的相互轉(zhuǎn)變AMPGMPXMPAMPSIMPNH3腺苷酸脫氨酶NADP+NH3NADPH鳥苷酸還原酶(四)脫氧(核糖)核苷酸的合成在核苷二磷酸水平被還原而成OHOPOOHH堿基HOHHHOOOHOPHOOHOPOHH堿基HOHHHOOOHOPHONADPH+H+NADP++H2O核糖核苷酸還原酶dNDPNDP脫氧核苷酸的具體生成過程N(yùn)DPdNDPNADP+NADPH+H+還原型硫氧化還原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化S還原蛋白S核糖核苷酸還原酶,Mg2+硫氧化還原蛋白還原酶(FAD)NDPdNDP核糖核苷酸還原酶ADPdADP核糖核苷酸還原酶GDPdGDP核糖核苷酸還原酶UDPdUDP核糖核苷酸還原酶CDPdCDP核糖核苷酸還原酶TDPdTDPdNDP+ATPdNTP+ADP激酶激酶dCDP+ATPdCTP+ADPdUDP+ATPdUTP+ADP激酶dGDP+ATPdGTP+ADP激酶dADP+ATPdATP+ADP激酶dTTP?dNDPdNMP+Pi磷酸酶下一節(jié)講

嘌呤核苷酸抗代謝物主要是一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類似物

采用競(jìng)爭(zhēng)性抑制或“以假亂真”等方式抑制合成代謝中的酶，從而干擾和阻斷核苷酸的合成,從而進(jìn)一步阻止核酸以及蛋白質(zhì)的生物合成.

由于腫瘤細(xì)胞的核酸與蛋白質(zhì)代謝旺盛,因此抗代謝物可用于腫瘤的化療(五)嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤核苷酸的抗代謝物1.嘌呤類似物:8-氮雜鳥嘌呤NOHNNNHNSHNNNHNSHNNNHH2NNOHNNNHN6-巰基鳥嘌呤次黃嘌呤6-巰基嘌呤（6-MP）嘌呤核苷酸的分解代謝AMPIGMPGX黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶尿酸(二)嘌呤核苷酸的分解代謝嘌呤核苷酸的分解代謝包括3個(gè)基本過程。

(1)核苷酸在核苷酸酶的作用下水解為核苷。

(2)核苷在核苷磷酸化酶作用下分解為嘌呤堿基和1-磷酸核糖。1-磷酸核糖在磷酸核糖變位酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸核糖。5-磷酸核糖進(jìn)入磷酸戊糖途徑進(jìn)行代謝。

(3)嘌呤堿基進(jìn)一步代謝。一方面可以參加核苷酸的補(bǔ)救合成。另一方面可進(jìn)入分解代謝，最終形成尿酸，隨尿液排出體外一、嘌呤核苷酸的分解代謝

（具體過程，了解）腺嘌呤核苷酸NNH2NNNR-5'-PNOHNNNR-5'-PNNH2NNNRH2OPiNH3H2O脫氨酶次黃嘌呤核苷酸H2OPiNOHNNNRNH3H2O腺嘌呤核苷脫