對(duì)氨基苯甲酸酯和酰苯胺

對(duì)氨基苯甲酸酯和酰苯胺1第一頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日

1860年從古柯(Coca)樹(shù)葉中提取到一種生物堿，命名為可卡因（Cocaine），1884年作為局麻藥應(yīng)用。可卡因有興奮中樞的作用，已成為國(guó)際上主要的毒品之一。第二頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日1890年證實(shí)苯佐卡因具有局部麻醉作用。1904年開(kāi)發(fā)出了普魯卡因。至此，局麻藥的基本結(jié)構(gòu)得以確認(rèn)。第三頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日4第四頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日局麻藥的基本結(jié)構(gòu)親脂疏水性親水疏脂性5第五頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日6第六頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)對(duì)氨基苯甲酸酯類和酰胺類藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)一、對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物

（一）基本結(jié)構(gòu)7第七頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日苯佐卡因鹽酸普魯卡因鹽酸氯普魯卡因（二）典型藥物8第八頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日鹽酸丁卡因鹽酸普魯卡因胺（二）典型藥物9第九頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日二、酰胺類藥物（一）基本結(jié)構(gòu)10第十頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日鹽酸利多卡因鹽酸布比卡因11第十一頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日非那西?。▽?duì)乙酰氨基苯乙醚）對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）12第十二頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日（三）主要性質(zhì)

1.芳伯氨基特性（除鹽酸丁卡因）N2+Cl-.+NaNO2+2HCl+NaCl+2H2ON2+Cl-.++NaOH+NaCl+2H2O

1）重氮化－偶合反應(yīng)

2）與芳香醛縮合成Schiff堿

3）易氧化變色13第十三頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日（三）主要性質(zhì)鹽酸普魯卡因鹽酸氯普魯卡因鹽酸丁卡因PABABABA2.水解特性14第十四頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日成鹽，生物堿沉淀劑發(fā)生沉淀反應(yīng)酰氨中的氮能與銅離子或鈷離子配位，生成有色的配位化合物沉淀具有特征紫外吸收光譜和紅外光譜（三）主要性質(zhì)3.弱堿性（側(cè)鏈?zhǔn)灏返樱?.與重金屬離子發(fā)生沉淀反應(yīng)5.吸收光譜特性15第十五頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日游離堿多為堿性油狀液或低熔點(diǎn)固體，難溶于水，可溶于有機(jī)溶劑。其鹽酸鹽均為白色結(jié)晶粉末，易溶于水和乙醇難溶于有機(jī)溶劑。6.其他特性（三）主要性質(zhì)16第十六頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)鑒別試驗(yàn)一、重氮化—偶合反應(yīng)芳香伯胺基及潛在的芳伯胺基17第十七頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日取供試品約50mg，加稀鹽酸1m1，必要時(shí)緩緩煮沸使溶解，放冷，加0.1mo1/L亞硝酸鈉溶液數(shù)滴，滴加堿性β-萘酚試液數(shù)滴，視供試品不同，生成由橙黃到猩紅色沉淀。

苯佐卡因和鹽酸普魯卡因鑒別試驗(yàn)18第十八頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日19第十九頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日與芳伯胺類藥物區(qū)別20第二十頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日1.鹽酸利多卡因的鑒別二、與金屬離子反應(yīng)21第二十一頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日2.鹽酸普魯卡因胺的鑒別22第二十二頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日《中國(guó)藥典》2015版23第二十三頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日[鑒別]取本品約0.1g，加水2ml溶解后，加10％氫氧化鈉溶液1ml，即生成白色沉淀；加熱，變?yōu)橛蜖钗?；繼續(xù)加熱，產(chǎn)生的蒸氣，能使?jié)駶?rùn)的紅色石蕊試紙變?yōu)樗{(lán)色；熱至油狀物消失后，放冷，加鹽酸酸化，即析出白色沉淀。1.鹽酸普魯卡因三、水解產(chǎn)物的反應(yīng)24第二十四頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日白色沉淀；油狀物使紅色石蕊試紙變藍(lán)白色沉淀25第二十五頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日2.苯佐卡因[鑒別]取本品約0.1g，加氫氧化鈉試液5m1，煮沸，即有乙醇生成；加碘試液，加熱，即生成黃色沉淀，并發(fā)生碘仿的臭氣。26第二十六頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日

四、制備衍生物測(cè)熔點(diǎn)1．三硝基苯酚衍生物

鹽酸利多卡因[鑒別]取本品0.2g，加水20ml溶解。取溶液10ml，加三硝基苯酚試液10ml，即生成沉淀；濾過(guò)，沉淀用水洗滌后，干燥，測(cè)定熔點(diǎn)為228～232℃，熔融時(shí)同時(shí)分解。27第二十七頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日2.硫氰酸鹽衍生物

鹽酸丁卡因

[鑒別]取本品約0.1g，加5%醋酸鈉溶液10ml溶解后，加25%硫氰酸銨溶液1ml，即析出白色結(jié)晶；濾過(guò)，結(jié)晶用水洗滌，在80℃干燥，依法測(cè)定（附錄ⅥC），熔點(diǎn)約為131℃。28第二十八頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日鹽酸布比卡因[鑒別]取本品，精密稱定，按干燥品計(jì)算，加0.01mol/L鹽酸溶液制成每1ml中含0.40mg的溶液，照分光光度法測(cè)定，在263nm與271nm的波長(zhǎng)處有最大吸收；其吸收度分別為0.53～0.58與0.43～0.48。五、吸收光譜特征1.紫外吸收29第二十九頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日2.IR

30第三十頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日31第三十一頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日第三節(jié)特殊雜質(zhì)與檢查一、鹽酸普魯卡因中對(duì)氨基苯甲酸的檢查

雜質(zhì)來(lái)源：水解產(chǎn)生，脫羧成苯胺，氧化成苯醌檢查方法：HPLC雜質(zhì)對(duì)照品法32第三十二頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日雜質(zhì)：水解產(chǎn)生4－氨基－2－氯苯甲酸限量：注射液中3.0％方法：HPLC－MS二、鹽酸氯普魯卡因注射液中有關(guān)物質(zhì)和光解產(chǎn)物的檢查33第三十三頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日三、鹽酸利多卡因注射液中2,6-二甲基苯胺及其他雜質(zhì)的檢查雜質(zhì)來(lái)源：水解產(chǎn)生方法：HPLC34第三十四頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日R－鹽酸羅哌卡因心臟毒性大檢查方法：毛細(xì)管電泳四、鹽酸羅哌卡因的對(duì)映體純度檢查35第三十五頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日第四節(jié)含量測(cè)定1.原理具芳伯氨基的藥物具游離芳伯氨基的藥物可用本法直接測(cè)定。具潛在芳伯氨基的藥物，如具酰胺基藥物（對(duì)乙酰氨基酚等）經(jīng)水解，芳香族硝基化合物（如無(wú)味氯霉素）經(jīng)還原，也可用本法測(cè)定。一、亞硝酸鈉滴定法36第三十六頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日37第三十七頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日NaNO2+HCl→HNO2+NaClHNO2+HCl→NOCl+H2O2.主要測(cè)定條件（1）加入適量KBr加速反應(yīng)在不同無(wú)機(jī)酸體系中，重氮化反應(yīng)速度：HBr＞HCl＞HNO3、H2SO4由于HBr昂貴，多用HCl，KBr為催化劑重氮化反應(yīng)的機(jī)理為：

38第三十八頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日39第三十九頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日（1）K1（2）K2

∵K1≈300K2

加入KBr，可增大被測(cè)溶液中NO+的濃度，所以能加快重氮化反應(yīng)速度40第四十頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日鹽酸1:2.5～6；加入過(guò)量鹽酸：①重氮化反應(yīng)速度加快；②重氮鹽在酸性溶液中穩(wěn)定