醫(yī)學遺傳學課件 8腫瘤遺傳學

第八章

腫瘤遺傳學染色體畸變原癌基因激活抑癌基因失活腫瘤的發(fā)生與遺傳和環(huán)境有密切的關系，只是在不同腫瘤發(fā)生過程中，遺傳因素或環(huán)境因素所起的作用不等。中國人馬來人印度人鼻咽癌發(fā)病率的比例為13.3:3:0.4移居到美國的華人鼻咽癌的發(fā)病率＞美國白人高34倍黑人很少患Ewing骨瘤、睪丸癌、皮膚癌；日本婦女患乳腺癌＜白人，松果體瘤＞其它民族10多倍

居住在新加坡的第一節(jié)癌家族綜合征腫瘤遺傳學1癌家族(cancerfamily)一個家族中多個成員患有一種或幾種惡性腫瘤，其原因可以是遺傳性的，也可以是環(huán)境中的各種致癌因素引起。第二節(jié)染色體異常與腫瘤1914年Boveri：海膽幼胚細胞不均等分裂染色體分配不平衡失去正常細胞特性腫瘤染色體理論：腫瘤細胞來源于正常細胞，具有某種異常染色體的細胞是一種有缺陷的細胞，染色體畸變導致細胞惡性轉化。一腫瘤的染色體異常（一）腫瘤的染色體數目異常

腫瘤細胞群通過淘汰和生長優(yōu)勢，逐漸形成多種核型的細胞系。

1腫瘤組織通常由多種核型的細胞系構成：46，XY26%49，XY，+1，+8，+1247%49，XY，+X，+1，+75%52，XY，+X，+X，+1，+7，+2221%

在腫瘤組織中生長占優(yōu)勢或細胞百分數占多數的細胞群體，即干系（stemline）。干系的染色體數稱為眾數（modalnumber）。

細胞生長處于劣勢的其他核型的細胞系，稱為旁系（sideline）。某腫瘤組織中各類群細胞及占的比例數46，XY26%49，XY，+1，+8，+1247%49，XY，+X，+1，+75%52，XY，+X，+X，+1，+7，+2221%干系細胞是：49，XY，+1，+8，+122腫瘤細胞的核型多為非整倍體：腫瘤細胞非整倍體是惡性腫瘤的重要標志腫瘤細胞中非整倍體的細胞比例與腫瘤的惡化進程、轉移風險成正比非整倍體腫瘤的治療效果遠差于整倍體腫瘤非整倍體腫瘤的復發(fā)率高于整倍體腫瘤（二）腫瘤的染色體結構異常

在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，由于腫瘤細胞的增殖失控等原因，導致細胞有絲分裂異常并產生部分染色體斷裂與重排，形成了一些結構異常的染色體，稱為標記染色體（markerchromosome）

標記染色體非特異性的:特異性的:只見于少數腫瘤細胞，對整個腫瘤來說不具有代表性經常出現在某一類腫瘤，對該腫瘤具有代表性。標記染色體

二Ph染色體及其意義

Ph染色體（費城染色體）由于首先在美國費城（Philadelphia）發(fā)現，故命名為Ph染色體。

95%慢性粒細胞性白血病(CML)患者細胞中存在Ph染色體(費城染色體)。

Ph為9號染色體與22號染色體易位后重組的22號染色體。t(9;22)(9pter9q34::22q1122qter)(22pter22q11::9q349qter)Ph易位形式：CML患者的核型Ph染色體的臨床意義Ph染色體對慢性粒細胞性白血病有較強的特異性，約95%的慢性粒細胞性白血病患者Ph染色體為陽性，可作為診斷的依據Ph染色體有早期診斷價值，其可見于早期患者的骨髓細胞中，且可以先于臨床癥狀出現可作為判定治療效果的一種指標，化療后Ph染色體可減少、消失三其他腫瘤特異性標記染色體Burkitt淋巴瘤—t(8；14)(q24；q32)視網膜母細胞瘤—13q14-※大多數實體瘤中很少有恒定的標記染色體

※大多數染色體異常不屬于某種腫瘤所特有。第三節(jié)癌基因

腫瘤發(fā)生相關的基因可分為兩大類：

癌基因（oncogenes），是指能引起細胞惡性轉化的基因。

腫瘤抑制基因（tumor-suppressorgene）它們能調節(jié)細胞的生長和分化而抑制腫瘤的發(fā)生。

一、癌基因的發(fā)現及識別1910,Rous,發(fā)現一種病毒可使禽類（如雞）產生腫瘤Roussarcomavirus(RSV)LTRψGAGPOLENVv-srcLTRv-src可致瘤LTRψGAGPOLENVLTRRSV基因組2RSV基因組1不致瘤腫瘤遺傳學LTRψGAGPOLENVv-srcLTRv-srcc-srcLTRψGAGPOLENVLTR→病毒癌基因細胞癌基因（原癌基因）無致瘤性的病毒有致瘤性的病毒宿主（雞）野生型突變型癌基因：又叫做轉化基因，是包括人類的動物細胞及致癌病毒固有的一類基因，它們一旦活化便能促使人或動物的正常細胞發(fā)生癌變。來自病毒的稱為病毒癌基因（v-onc）。來自細胞的稱為細胞癌基因（c-onc）或原癌基因（proto-oncogene）原癌基因（proto-oncogene

,POG

）是正常細胞中的一些基因，多編碼調控細胞生長的蛋白質，胚胎發(fā)育過程中表達，在成體中被封閉，但它們具有轉化的潛能，可被激活成為癌基因。

腫瘤遺傳學生長因子:sis生長因子受體:

erbB-2信號轉導因子:src轉錄因子:c-myc程序性細胞死亡調節(jié)因子:bcl-2二原癌基因的分類（了解）三.原癌基因（細胞癌基因）的激活機制

原癌基因突變導致其編碼的蛋白質結構改變而激活1.基因突變：

2.基因擴增：基因擴增指基因組中某個基因拷貝數增加。原癌基因可因某種原因通過復制使其拷貝數大量增加，從而激活并導致細胞惡性轉化。雙微體(DMs)均質染色區(qū)(HSR)原癌基因DNA片段擴增的表現：原癌基因DNA片段擴增形成均質染色區(qū)（均染區(qū)）或雙微體：均染區(qū)雙微體原癌基因擴增多見于腫瘤的發(fā)展階段，而少見于腫瘤的始動階段(1)原癌基因激活：原癌基因通過易位插到強力的啟動子附近導致激活

3.染色體重排：Burkitt淋巴瘤(BL)非洲兒童惡性淋巴瘤8q24.1:C-MYC14q32:IgH基因融合

融合基因：兩個不同的基因片段連接形成一個復合結構易位導致癌基因的重排或融合，產生異常的蛋白而使細胞轉化。例如慢性粒細胞白血病9；22易位，形成了一種結構與功能異常的融合基因bcr-abl。它編碼的蛋白能促成細胞的惡性轉化。9q34:abl22q11:bcrPh(22q-):Bcr/abl第四節(jié)腫瘤抑制基因腫瘤抑制基因（抑癌基因）：是人類正常細胞中存在的能夠抑制腫瘤發(fā)生的一類基因。也稱抗癌基因(anti-oncogene)、隱性癌基因(recessiveoncogene)。

第1個發(fā)現的腫瘤抑制基因是RB基因，位于13q14，通過視網膜母細胞瘤的研究發(fā)現。

最有名氣的腫瘤抑制基因是P53基因，與50%以上的腫瘤發(fā)生相關。一．RB基因(一)RB基因

RB基因位于13q14.1，全長約200kb，有27個外顯子編碼928個氨基酸的核蛋白(Rb蛋白)，分子量為110kD。視網膜母細胞瘤中可見RB基因缺失

SchematicofCellCycleE2FG1SG2MG0RBRB基因的功能：其編碼的蛋白功能是通過與轉錄因子E2F結合而抑制細胞周期。（二）RB基因與視網膜母細胞瘤視網膜母細胞瘤是兒童眼內惡性腫瘤，發(fā)生率1/21000－1/10000，多于4歲前發(fā)病。是RB基因突變所致。臨床分型與特點遺傳型視網膜母細胞瘤散發(fā)型視網膜母細胞瘤雙側單側早發(fā)(1.5歲)前晚發(fā)(2歲以后)

家族性散發(fā)性遺傳方式ADKnudson(1971)二次突變學說Knudson提出二次突變學說主要論點：一個正常細胞轉化為癌細胞，必須經歷兩次或兩次以上抑癌基因的突變。第一次突變可能發(fā)生在生殖細胞或由父母遺傳而來，也可能發(fā)生在體細胞；第二次突變則均發(fā)生在體細胞。腫瘤發(fā)生的二次突變假說腫瘤遺傳學遺傳型視網膜母細胞瘤（家族性）散發(fā)型視網膜母細胞瘤受精卵(第一次突變）體細胞體細胞(第二次突變）惡性增殖細胞受精卵體細胞體細胞體細胞惡性增殖細胞（第一次突變）（第二次突變）RB/rbRB/RBRB/rbrb/rbRB/rbrb/rbRB/RB正常人RBRB純合子遺傳型的個體已獲得來自生殖細胞的突變基因，形成雜合子RBrb，由于rb為隱性，雜合子RBrb仍具抑癌功能，所以是攜帶者；再發(fā)生一次體細胞突變，形成純合子rbrb，才失去抑癌功能而致惡性轉化。散發(fā)型個體的兩次RB基因突變都發(fā)生在體細胞，是比較稀有的事件。P53基因定位于17p13.1，含11個外顯子，編碼53kD蛋白，375個氨基酸。P53基因的變異與50%的腫瘤發(fā)生相關。P53蛋白是核內磷酸化蛋白，作為轉錄因子調控其他蛋白的活性，達到對細胞周期和細胞凋亡的控制。P53基因二.其他常見的腫瘤抑制基因腫瘤抑制基因及其產物

家族性腺瘤息肉

5q21-22MCC

家族性腺瘤息肉

5q21APC結腸直癌未知參與細胞表面作用18q21DCC－神經纖維病，Ⅰ型GTP酶活化蛋白17p11.2NF1肺癌，乳腺癌等Li-Frameni綜合征p53，細胞周期調節(jié)17p13.1p53肺癌等

Willm瘤鋅脂蛋白，結合DNA11p13WT1小細胞肺癌等視網膜母細胞瘤p110細胞周期調節(jié)13q14Rb1散發(fā)型遺傳型基因異常引起腫瘤基因產物及其功能染色體定位腫瘤抑制基因第五節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學理論（了解）腫瘤發(fā)生的單克隆起源假說腫瘤遺傳學腫瘤細胞是由單個突變細胞增殖而成的，也就是說腫瘤是突變細胞的單克隆增殖細胞群。證據：女性腫瘤的所有癌細胞都含有相同失活的X染色體腫瘤發(fā)生的二次突變假說腫瘤遺傳學遺傳性腫瘤非遺傳性腫瘤受精卵一次突變體細胞二次突變體細胞惡性增殖細胞受精卵體細胞一次突變體細胞二次