微生物耐藥基礎(chǔ)與臨床之抗菌藥物的臨床應(yīng)用

1抗菌藥物的臨床應(yīng)用2023/2/22適當(dāng)、合理使用抗生素2005年ATS、IDSA對(duì)“適當(dāng)”的新定義：需符合以下4條：

1、選用正確的抗生素

2、使用最佳劑量

3、給藥途徑正確

4、必要時(shí)聯(lián)合用藥不適當(dāng)治療增加耐藥和病死率3主要內(nèi)容抗生素臨床應(yīng)用的基本原則抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)溝通常見耐藥菌及治療4初步診斷一、抗生素臨床應(yīng)用的基本原則確診→調(diào)整用藥→經(jīng)驗(yàn)用藥→取標(biāo)本，實(shí)驗(yàn)室檢查5年齡，體質(zhì)等細(xì)菌的特性對(duì)藥物敏感性抗菌譜毒性6

感染病專家資源感染病專家患者的最佳治療感染控制專業(yè)人員衛(wèi)生流行病學(xué)家臨床藥師臨床藥理學(xué)家外科感染專家臨床微生物學(xué)家7患者病情病原菌種類抗菌藥物的抗菌特點(diǎn)抗菌藥物在體內(nèi)代謝的特點(diǎn)抗菌藥物治療方案的制定：

藥物的選擇給藥劑量給藥途徑給藥次數(shù)療程大劑量、長(zhǎng)療程——造成對(duì)機(jī)體的傷害；小劑量、短療程——誘發(fā)耐藥菌株的產(chǎn)生。81、抗菌藥物的臨床選擇依據(jù)致病菌的藥物敏感性選擇抗生素細(xì)菌細(xì)胞結(jié)構(gòu)代謝特點(diǎn)，藥物的作用機(jī)制依據(jù)抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)選擇抗生素吸收、分布、半衰期依據(jù)感染疾患的規(guī)律及其嚴(yán)重程度選擇抗生素年齡、體質(zhì)、疾患嚴(yán)重程度9根據(jù)致病菌對(duì)抗生素的敏感度--選擇抗生素經(jīng)驗(yàn)用藥掌握抗生素的抗菌譜掌握病原菌的耐藥譜及其變遷情況

依據(jù)近期本地區(qū)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、病區(qū)細(xì)菌耐藥狀況（耐藥監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)）選用致病菌敏感的抗生素調(diào)整用藥：依據(jù)臨床標(biāo)本的細(xì)菌藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果有多種藥物可供選用時(shí)，應(yīng)以窄譜、不良反應(yīng)少、價(jià)廉者優(yōu)先。

劑量用法血清濃度感染部位濃度生物效應(yīng)Pharmacokinetics

藥動(dòng)學(xué)Pharmacodynamics

藥效學(xué)抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)血藥濃度與療效及毒性關(guān)系血藥濃度0時(shí)間最高安全濃度最小有效濃度∞毒性作用治療作用無效作用抗生素后效應(yīng)

(Postantibioticeffect,PAE)指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸，當(dāng)藥物濃度下降至低于MIC或清除后，細(xì)菌的生長(zhǎng)仍然受到持續(xù)的抑制效應(yīng)。即細(xì)菌暴露于抗菌藥物后，洗去抗菌藥物后，數(shù)量增加十倍（1log10單位）所需的時(shí)間與對(duì)照組的差值。反應(yīng)抗菌藥物對(duì)細(xì)菌的持續(xù)作用，故而又稱持續(xù)效應(yīng)（persistenteffect）對(duì)G+菌，所有抗生素都有PAE.對(duì)G-菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥都有PAE。故β-內(nèi)酰胺類對(duì)該類菌無PAE或很短，但碳?xì)涿赶╊悓?duì)綠膿桿菌的PAE較長(zhǎng)抗菌素后白細(xì)胞活性增強(qiáng)效應(yīng)

（Postantibioticleukocyteenhancement,PALE）在一些抗菌藥物的作用后，白細(xì)胞吞噬活性或胞內(nèi)殺菌作用表現(xiàn)出明顯的增強(qiáng)，可看作另外一種形式的PAE，表現(xiàn)為PAE延長(zhǎng)（體內(nèi)和體外）。有較長(zhǎng)PAE的抗菌藥傾向于顯示最較的PALE，如阿奇霉素，這是其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物不具備的，氨基糖甙類和喹諾酮類?？墒筆AE延長(zhǎng)一倍（對(duì)G-菌）防突變濃度（MPC）與耐藥問題Drlica在1999年提出抗菌藥物的防突變濃度（mutantpreventionconcentration,MPC）的概念：即能防止耐藥突變株被選擇性富集生長(zhǎng)的最低藥物濃度。MPC：即在接種菌量1010CFU/ml瓊脂平板上作藥敏試驗(yàn)，不出現(xiàn)菌落生長(zhǎng)的最低抗菌藥物濃度。MIC與MPC之間的濃度范圍稱為抗菌藥物的突變選擇窗（mutantselectionwindow,MSW）耐藥菌可能由于抗生素使用后敏感菌被抑制而出現(xiàn)

既然敏感菌()能被某濃度（MIC）抑制，而該濃度低于抑制耐藥菌()所必需的濃度…

那么我們是否能定義一個(gè)既能抑制敏感菌也能抑制耐藥菌的濃度？MPC(防突變濃度)

既能抑制耐藥菌也能抑制敏感菌的濃度

能防止突變發(fā)生的濃度耐藥菌的MIC?選擇窗?Baquero&Negri.BioEssays1997;19:731-6DrlicaK.ASMNews2001;67:27-33Cantónetal.InterJAntimicrobChemother2006(inpress)Concentration(μg/ml)Timepostadministration(h)CmaxMPCTmaxMIC選擇窗MICMPC(MICofmutants)ResistantmutantSusceptiblebacteria防突變濃度(MPC)18-24h培養(yǎng)(≥3x108UFC/ml)離心濃縮≥1010

CFU/ml0.5μg/ml1μg/ml2μg/ml4μg/ml8μg/ml16μg/ml200μl0.5μg/ml1μg/ml2μg/ml4μg/ml8μg/ml16μg/ml24-48h35-37oMPC藥物的防突變濃度

——selectionindex,SISI:即MPC/MIC，值越大，說明抗菌藥物防突變能力越低；反之，越小，說明抗菌藥物防突變能力越強(qiáng)。根據(jù)MPC和MSW理論，通過選擇SI值小的藥物、調(diào)整劑量方案、聯(lián)合用藥等可以縮小乃至關(guān)閉MSW,從而減少耐藥菌的產(chǎn)生?？咕幍腜K/PD參數(shù)AUC0-24/MICCmax/MICT>MIC%（藥物濃度高于MIC時(shí)間占給藥間隙的百分比）

藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)相關(guān)性模式圖血藥濃度001224110CmaxCmax/MICAUC/MICMICT＞MICSub-MICPAE（mg/L）時(shí)間（h）

過去十多年通過動(dòng)物、人體的試驗(yàn)與體外抗菌作用相結(jié)合的試驗(yàn)已證明只有游離的抗菌藥物才有作用，其殺菌作用有兩種模式：

1.時(shí)間－依賴性(Time-dependent)

。如-內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉素、TMP/SMZ等

2.濃度－依賴性(Concentration-dependent)。如氟喹諾酮類、氨基糖苷類、甲硝唑等?？股豍K/PD結(jié)合模型與臨床應(yīng)用研究依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類時(shí)間依賴性與時(shí)間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度抗菌作用與同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)時(shí)間依賴且PAE或T1/2較長(zhǎng)氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B、

daptomycin、甲硝唑多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、林可霉素類惡唑烷酮類、氟胞嘧啶

鏈陽(yáng)霉素、四環(huán)素、碳青霉烯類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、唑類抗真菌藥主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC

主要參數(shù)T>MICAUC>MIC主要參數(shù)

T>MIC,,PAET1/2AUC/MIC濃度依賴性這類抗生素的PD參數(shù)為T>MIC，其超越MIC或MBC的時(shí)程。本類抗生素到達(dá)臨界濃度后，抗菌作用不再隨濃度增高而增強(qiáng)。多無PAE，濃度降至<MIC細(xì)菌恢復(fù)生長(zhǎng)。T>MIC時(shí)間至少是給藥間隙的40~50%或60～70%，最好是85%以上，可達(dá)臨床細(xì)菌學(xué)治愈。故應(yīng)一日多次給藥，一般3-4個(gè)半衰期給一次藥。頭孢曲松例外，半衰期較長(zhǎng)8.5小時(shí)，故12-24小時(shí)給藥一次即可，而不降低療效。碳?xì)涿赶╊愔械膩啺放嗄?、美羅培南等對(duì)繁殖期和靜止期細(xì)菌均有強(qiáng)大的殺菌活性，又顯示較長(zhǎng)的PAE，因此臨床可適當(dāng)延長(zhǎng)給藥時(shí)間間隔，采取1-2次/日的給藥方案-內(nèi)酰胺類PD特性與給藥方案大環(huán)內(nèi)酯類的PD特性與給藥方案基本屬時(shí)間依賴性，但差異較大，難用一類參數(shù)描述。紅霉素為抑菌劑，對(duì)鏈球菌具有殺菌作用，在小鼠股部感染模型證明與-內(nèi)酰胺類相似符合T>MIC,T>MIC%期望值為40-50%,應(yīng)多次給藥?？死顾?、阿齊霉素比紅霉素有更強(qiáng)的殺菌作用，它們能積蓄于巨噬細(xì)胞，而阿齊霉素具有從細(xì)胞緩慢外排特點(diǎn)，藥物在白細(xì)胞的高濃度可以在感染部位發(fā)揮藥物釋放系統(tǒng)作用，其作用持久。PD模型為AUC24/MIC，期望值應(yīng)大于30，只需一次/日給藥。氨基糖苷類的PD特性與給藥方案氨基糖苷類為濃度-依賴性的抗生素，它們的濃度越高殺菌作用越強(qiáng)。持續(xù)長(zhǎng)久的藥效及PAE及PALEPK/PD評(píng)價(jià)參數(shù)為Cmax/MIC,對(duì)常見細(xì)菌的期望值應(yīng)在8-10以上。PAE也具有濃度依賴性建議一日單次足量給藥：耳、腎細(xì)胞對(duì)該類藥物的攝取具有飽和性，增加藥物濃度不會(huì)再增加攝取量，一日多次或持續(xù)靜滴時(shí)，盡管Cmax相對(duì)低，但維持時(shí)間長(zhǎng)，有較高比例的藥物被腎皮質(zhì)攝取，易造成蓄積中毒氟喹諾酮類的PD特性與給藥方案濃度依賴性抗生素，PAE較長(zhǎng)。PK/PD評(píng)價(jià)參數(shù)為AUC0-24/MIC

和Cmax/MIC，

AUC0-24/MIC期望值必須>100-125,Cmax/MIC一般要求>8毒性作用呈濃度依賴性，日劑量單次應(yīng)用爭(zhēng)議較大。

FDA通過左氧、莫西、加替、環(huán)丙沙星申請(qǐng)。表4濃度-依賴性抗生素的PD特性（三）對(duì)機(jī)體病理生理免疫狀態(tài)的了解老年患者孕婦哺乳期婦女新生兒腎功能減退肝功能減退免疫缺陷患者考慮生理屏障的作用1．老年人的生理特點(diǎn)及用藥注意點(diǎn)（1）老年人的生理特點(diǎn)：

●脂肪增多﹑水份減少

●血漿白蛋白水平降低

●肝血流量減少

●腎臟萎縮﹑腎功能減退（2）老年人應(yīng)用抗菌藥物的注意點(diǎn)：

●選用殺菌劑：β-內(nèi)酰胺類﹑磷霉素

●劑量宜偏?。喊被擒疹愐字露@大劑量青霉素易致青霉素腦病

B類C類D類X類青霉素類克拉霉素鏈霉素利巴韋林頭孢菌素類復(fù)方新諾明妥布霉素大環(huán)內(nèi)酯類慶大霉素四環(huán)素類林可霉素類氟喹諾酮類萬(wàn)古霉素異煙肼利福平

2．妊娠期婦女用藥注意點(diǎn)

3．哺乳期婦女抗菌藥物的應(yīng)用（1）哺乳期不應(yīng)服用或服用后宜停止哺乳的藥物

●磺胺藥﹑異煙肼：在乳汁中濃度與母血中相等

●氯霉素﹑四環(huán)素﹑紅霉素：乳汁中濃度約為母血濃度的1/2（2）哺乳期可應(yīng)用的抗菌藥物

●青霉素﹑頭孢菌素類：乳汁中濃度較低

●氨基糖苷類：在乳汁中有一定濃度，但乳兒腸道基本不吸收4．新生兒的生理特點(diǎn)及用藥注意點(diǎn)（1）新生兒的生理特點(diǎn)：

●體內(nèi)酶系統(tǒng)不足或缺乏

●血漿蛋白與藥物的結(jié)合能力弱

●細(xì)胞外液容積較大

●腎功能發(fā)育不全（2）新生兒應(yīng)用抗菌藥物的注意點(diǎn)：

●首選β-內(nèi)酰胺類抗生素

●青霉素過敏者可選用大環(huán)內(nèi)酯類

●慎用氨基糖苷類﹑氟喹諾酮類﹑

●不用氯霉素、磺胺藥5．肝功能減退時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用

（1）肝功能減退時(shí)不需調(diào)整劑量的藥物氨基糖苷類﹑青霉素﹑頭孢唑啉﹑

頭孢他啶﹑磷霉素﹑萬(wàn)古霉素（2）肝功能減退時(shí)需減量應(yīng)用的藥物哌拉西林﹑頭孢哌酮﹑頭孢曲松﹑頭孢噻肟（3）肝功能減退時(shí)應(yīng)避免使用的藥物氯霉素﹑利福平﹑紅霉素酯化物﹑異煙肼﹑

兩性霉素B﹑酮康唑6．腎功能減退時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用

（1）腎功能減退時(shí)不需調(diào)整劑量的藥物大環(huán)內(nèi)酯類（紅霉素等）﹑氯霉素﹑異煙肼﹑

利福平﹑強(qiáng)力霉素（2）腎功能減退時(shí)應(yīng)減少劑量或延長(zhǎng)給藥間期的藥物兩性霉素B﹑甲硝唑﹑5-氟胞嘧啶﹑乙胺丁醇﹑β-內(nèi)酰胺類﹑萬(wàn)古霉素﹑氨基糖苷類﹑林可霉素（3）腎功能減退時(shí)不宜使用：四環(huán)素﹑磺胺類﹑呋喃類﹑頭孢噻啶7．免疫功能缺陷者抗菌藥物的應(yīng)用

（1）盡早開始經(jīng)驗(yàn)治療（2）盡快明確病原體（3）所選抗菌藥物的要求：殺菌劑；對(duì)致病菌有高度活性；在感染部位可達(dá)到有效治療濃度；對(duì)胞內(nèi)微生物有效；毒性低；可采用聯(lián)合療法。（4）足量﹑連續(xù)靜脈給藥（5）積極糾正免疫缺陷8.抗菌藥物在不同組織中濃度（1）骨 克林、林可、磷、氧氟、依諾、環(huán)丙前列腺氟喹諾酮、紅、SMZ、TMP、四環(huán)素膽汁 大環(huán)內(nèi)酯、林可、利福、哌酮、曲松、 慶大等、氨芐、哌拉漿膜腔 大多藥物可入，除包裹積液或膿稠

抗菌藥在CSF中的濃度

腦膜無炎癥時(shí)腦膜炎時(shí)腦膜炎時(shí)CSF中濃度難測(cè)

CSF濃度>MICCSF濃度≧MICCSF濃度≦MIC

氯

青鏈芐星青

SD氨芐慶大林可

TMP哌拉西林妥布克林美洛西林曲松紅克拉拉氧頭孢他定苯阿奇吡嗪酰胺唑肟頭孢唑多粘

INH噻肟阿莫西林伊曲康唑

利福平呋新兩性B

氟康唑西丁頭孢噻吩甲硝唑氨曲南氧氟沙星美羅培南阿昔洛韋環(huán)丙培氟阿米卡星萬(wàn)古

8.抗菌藥物在不同組織中濃度（2）抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用按抗菌藥的作用性質(zhì)—分四類：第一類為繁殖期殺菌劑,如青霉素類、頭孢菌素類、氟喹諾酮類。第二類：靜止期殺菌劑,如氨基苷類、多粘霉素類。第三類：快效抑菌劑,如大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、氯霉素類。第四類：慢效抑菌劑,如磺胺藥?？咕幬锏穆?lián)合應(yīng)用第一類與第二類合用常可獲得協(xié)同作用第三類與第一類合用有導(dǎo)致后者活性減弱的可能第三類與第二類可獲得累加或協(xié)同作用第三與第四類可獲得累加作用藥物劑量和給藥順序也會(huì)影響結(jié)果抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的適應(yīng)證病因未查明的嚴(yán)重感染，多見于有基礎(chǔ)疾病和免疫缺陷者。單一抗菌藥物不能控制的嚴(yán)重感染，見于感染性心內(nèi)膜炎或敗血癥等重癥感染。單一藥物不能控制的需氧菌和厭氧菌混合感染，2種或2種以上的病原菌感染，常見于胃腸穿孔引起的腹膜炎及胸腹部嚴(yán)重創(chuàng)傷后并發(fā)的感染。長(zhǎng)期用藥易產(chǎn)生耐藥的細(xì)菌感染，主要見于結(jié)核病、慢性尿路感染、慢性骨髓炎。降低藥物毒性，如隱球菌腦膜炎，兩性霉素B與氟胞嘧啶合用時(shí)抗菌活性增強(qiáng)，前者劑量可相應(yīng)減少。

療程抗菌藥物的療程因不同感染而異一般宜用至體溫達(dá)正常、癥狀消退后72～96h。敗血癥（血流感染）宜至癥狀消退和遷移性病灶消除后1～2w感染性心內(nèi)膜炎宜4～6w傷寒在熱退后7～10d（總療程2w）溶血性鏈球菌咽炎和扁桃體炎青霉素的療程不得少于10d布魯菌病6w或6w以上急性骨髓炎6w，慢性骨髓炎直至血沉恢復(fù)正常。深部真菌感染一般6～12w或更長(zhǎng)目前提出的若干策略1.門(急)診胃腸外抗菌藥物應(yīng)用(OPAT)策略2.輪換治療策略3.策略性換藥或循環(huán)用藥策略4.降階梯治療策略5.短程治療策略44

不同的抗菌藥物在體內(nèi)的分布特點(diǎn)不同:骨組織中濃度高的：氯潔霉素、潔霉素、林可霉素、磷霉素、氟喹諾酮類中的某些品種。胃腸濃度高的藥：氨基糖甙類。肝膽汁中濃度高的藥：哌拉西林，頭孢哌酮。尿液濃度高的藥：哌拉西林，頭孢呋辛，頭孢西丁，頭孢美唑，菌必治，頭孢噻肟，氟喹諾酮類，氨基糖苷類，萬(wàn)古霉素，氟康唑等。根據(jù)抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

45

不同抗菌藥物在體內(nèi)分布特點(diǎn)不同:對(duì)血腦屏障的穿透性好的：在腦膜炎癥時(shí)腦脊液藥物濃度可達(dá)血液濃度的50％～100％，如氯霉素、磺胺嘧啶、青霉素、氨芐青霉素、異煙肼、5-氟胞嘧碇、甲硝唑；可穿透血～胎盤屏障的：氨芐青霉素、氯霉素、呋喃妥因、青霉素G、磺胺類、四環(huán)素類。妊娠期盡量避免應(yīng)用氨基甙類抗生素，因?yàn)榭蓳p及胎兒第八對(duì)顱神經(jīng)，發(fā)生先天性耳聾，四環(huán)素類可致乳齒及骨骼受損。根據(jù)抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

46根據(jù)感染疾患的規(guī)律及嚴(yán)重程度重癥深部感染選擇抗菌作用強(qiáng)、血與組織濃度均較高的抗生素。對(duì)于早期金葡球菌敗血癥，頭孢唑啉血濃度與組織濃度均比頭孢噻吩高，其半衰期也較長(zhǎng)，因此感染部位可達(dá)到較高濃度，所以深部感染時(shí)應(yīng)選用頭孢唑啉?；颊叩哪挲g及生理狀況老年，小兒，新生兒，妊娠期、哺乳期47降階梯治療(De-EscalationTherapy)

重危病人在經(jīng)驗(yàn)選用抗生素時(shí)，允許醫(yī)生在治療危重病患者時(shí)，一開始就應(yīng)用最廣譜抗生素,以防止病情迅速惡化，避免細(xì)菌耐藥性發(fā)生，并挽救患者生命；治療一段時(shí)間（如24～72小時(shí)）后，一旦獲得最初病原學(xué)培養(yǎng)和細(xì)菌敏感性試驗(yàn)結(jié)果，就要換用窄譜抗生素或停止治療。48根據(jù)吸收過程口服：口服吸收完全的抗生素注射：口服吸收甚少的，則采用注射給藥。根據(jù)半衰期，確定給藥的間隔2、根據(jù)抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

--確定不同的給藥方案49三、β-內(nèi)酰胺類藥物的臨床應(yīng)用為時(shí)間依賴性。評(píng)價(jià)藥物參數(shù)：用藥后血清藥物濃度在用藥間隔期內(nèi)高于MIC的時(shí)間百分比（T>MIC），當(dāng)其>40%時(shí)，此類藥物的抗菌活性最強(qiáng)；因此，需多次給藥，或持續(xù)靜脈滴注，以盡量增加T>MIC。50藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics,PK）:j是指抗生素在體內(nèi)吸收、分布及排泄的代謝過程。藥效動(dòng)力學(xué)(pharmacodynamics,PD)：是指抗生素在感染部位達(dá)到相應(yīng)的濃度和維持足夠的時(shí)間。根據(jù)PK/PD參數(shù)，將抗生素分為時(shí)間依賴性和濃度依賴性。51Drusano.ClinInfectDis2003;36(Suppl.1):S42–S50MaximizingT>MIC提高劑量－安全性前體增加給藥頻率延長(zhǎng)輸注時(shí)間-內(nèi)酰胺類－優(yōu)化暴露時(shí)間52β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方抗菌藥物PK/PD研究定義藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics,PK）:j是指抗生素在體內(nèi)吸收、分布及排泄的代謝過程。藥效動(dòng)力學(xué)(pharmacodynamics,PD)：是指抗生素在感染部位達(dá)到相應(yīng)的濃度和維持足夠的時(shí)間。根據(jù)PK/PD參數(shù)，將抗生素分為時(shí)間依賴性和濃度依賴性。時(shí)間依賴性：1、如beta-內(nèi)酰胺類、林可霉素類、惡唑烷酮類；2、評(píng)價(jià)藥物參數(shù)：用藥后血清藥物濃度在用藥間隔期內(nèi)高于MIC的時(shí)間百分比（T>MIC），當(dāng)其>40%時(shí)，此類藥物的抗菌活性最強(qiáng)；3、因此，需多次給藥，或持續(xù)靜脈滴注，以盡量增加T>MIC。濃度依賴性：1、如氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素；2、評(píng)價(jià)藥物參數(shù)：a、用藥后血清藥物濃度的峰值濃度（Cmax）和細(xì)菌MIC的比值（Cmax/MIC），當(dāng)值>10-12時(shí)，此類藥物的抗菌活性最強(qiáng)，亦可明顯減少耐藥菌株的產(chǎn)生。b、用藥后血清24h曲線下面積（areaundercurve,AUC）和MIC的比值（AUC/MIC，又稱AUIC），當(dāng)比值>30（革蘭氏陽(yáng)性菌）或比值>100-125（革蘭陰性菌）時(shí)，此類藥物的抗菌活性最強(qiáng)，起效快，能快速殺滅細(xì)菌并抑制藥物菌株產(chǎn)生，臨床有效率>90%；當(dāng)該比較<125時(shí)，臨床有效率僅為30%【CraigWA.Doesthedosematter.ClinInfectDis,2001,33Suppl3:S233-237.】。3、濃度依賴性藥物，推薦大劑量、長(zhǎng)間隔的給藥方式。53吸收過程口服制劑吸收率>80%的藥：氯霉素、氯潔霉素、氯林可霉素、頭孢唑啉、頭孢立新、阿莫西林、利福平等；新的長(zhǎng)效口服抗生素如新型頭孢霉素（頭孢丙烯

、頭孢泊肟

、新大環(huán)內(nèi)酯類（克拉霉素

、阿奇霉素）；第4代喹諾酮類：妥舒沙星、斯帕沙星、左氟沙星。注射：氨基甙類、頭孢菌素類的大多數(shù)品種、萬(wàn)古霉素，口服吸收甚少。根據(jù)抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

--確定不同的給藥方案54依據(jù)抗菌藥物的半衰期，確定給藥的間隔時(shí)間體內(nèi)抗菌藥物的治療濃度高于MIC，才能達(dá)到治療效果；縮短體內(nèi)藥物濃度落在細(xì)菌耐藥范圍內(nèi)所持續(xù)的時(shí)間，以減少耐藥菌株的選擇和擴(kuò)散。根據(jù)抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

----給藥的間隔時(shí)間55長(zhǎng)半衰期的抗菌藥：

頭孢三嗪：6～8h

羅紅霉素：11～9h

阿齊霉素：41h

培氟沙星：7.5～11h

洛美沙星：6.81～7.45h

氟羅沙星：10h

1-2次/天給藥即可

短半衰期的抗菌藥：

大多數(shù)青霉素：1h

泰能：1h左右個(gè)別三代、四代頭孢：1-2h

宜一日量分多次給根據(jù)抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

----給藥的間隔時(shí)間56抗菌藥物治療性應(yīng)用的基本原則（附錄）只能用于治療細(xì)菌感染性疾病針對(duì)性經(jīng)驗(yàn)治療結(jié)合臨床，評(píng)價(jià)細(xì)菌培養(yǎng)與藥敏結(jié)果的意義根據(jù)臨床療效和微生物檢查結(jié)果決定是否需要更換抗生素：一般感染患者用藥72小時(shí)（重癥感染48小時(shí)）后，就可根據(jù)臨床療效來判斷所用抗生素的有效性。選用作用強(qiáng)、在感染部位濃度高的抗生素57抗菌藥物治療性應(yīng)用的基本原則有合理的治療終點(diǎn)或療程：一般感染待癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查明顯好轉(zhuǎn)或恢復(fù)正常后再繼續(xù)用藥2～3天，就可終止抗感染治療；特殊感染按特定療程執(zhí)行，如結(jié)核病等。重視必要的綜合治療：在應(yīng)用抗生素治療細(xì)菌感染的過程中，必須認(rèn)識(shí)到人體免疫力的重要性，過分依賴抗生素的功效而忽視人體內(nèi)在因素常是抗生素治療失敗的重要原因之一。盡量避免皮膚粘膜局部用藥指征明確才能聯(lián)合使用抗生素58

藥敏試驗(yàn)只是在實(shí)驗(yàn)室狀態(tài)下的一種細(xì)菌與藥物的直接接觸，而臨床用藥還需要經(jīng)過身體的不同組織，才能夠到達(dá)效應(yīng)部位，起到抗菌效果。所以藥敏試驗(yàn)的結(jié)果不足以代表藥物在實(shí)際臨床中的真實(shí)效果。

經(jīng)驗(yàn)用藥與調(diào)整用藥

細(xì)菌藥敏結(jié)果與臨床藥效

59若經(jīng)驗(yàn)性治療臨床反應(yīng)良好，而與實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)論相反，一般可能是病原學(xué)診斷有誤，對(duì)此，可不必更正治療，也可在原方案基礎(chǔ)上增加一種對(duì)檢出的病原微生物有效的抗菌藥物。經(jīng)驗(yàn)性治療開始后2~3天，若病情無改善或繼續(xù)惡化，應(yīng)考慮更改抗菌治療。如果藥敏試驗(yàn)顯示“病原菌”對(duì)所選藥物敏感，而臨床療效差，在排除了給藥方案和藥物動(dòng)力學(xué)方面的原因后，一般可能是病原學(xué)診斷有誤。經(jīng)驗(yàn)用藥與調(diào)整用藥

即細(xì)菌藥敏結(jié)果與臨床藥效

60細(xì)菌藥敏與臨床藥效不符的常見原因？？體外藥敏試驗(yàn)和體內(nèi)藥物療效確實(shí)有差異

一些細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。藥敏紙片或藥物濃度變化或失效,

造成假耐藥情況臨床用藥劑量與藥敏實(shí)驗(yàn)的實(shí)際劑量有較大差異致病菌判斷不正確,

或者沒有檢出,

是最可能原因。檢出的“病原菌”可能是污染菌、定植菌或混合感染中次要的病原菌。標(biāo)本的采集及分離鑒定方法的正確！61致病菌判斷不正確,

或者沒有檢出

一般醫(yī)院檢驗(yàn)科微生物實(shí)驗(yàn)室做細(xì)菌培養(yǎng)僅限于需氧非苛養(yǎng)菌的檢測(cè),

而對(duì)于厭氧菌、L

型細(xì)菌以及一些對(duì)氧或營(yíng)養(yǎng)有特殊要求的細(xì)菌都不能培養(yǎng)出來。對(duì)于一些有正常菌群寄生的感染,

致病菌的判定是個(gè)難題,

需要檢驗(yàn)者具備較豐富的經(jīng)驗(yàn),

致病菌判斷錯(cuò)誤,

藥敏與藥效不符也就難免了?，F(xiàn)在的疾病多為合并感染，更應(yīng)該通過科學(xué)的方法來篩選出敏感有效的藥物。標(biāo)本？62優(yōu)質(zhì)標(biāo)本是可靠的病原學(xué)診斷的前提，從劣質(zhì)標(biāo)本得出的檢驗(yàn)結(jié)論只能誤導(dǎo)診斷和治療。如何正確采集標(biāo)本？？（臨床見習(xí)）632、標(biāo)本的采集和處理的一般原則

標(biāo)本采集的一般原則標(biāo)本的處理When?What?How?何時(shí)取，取什么，怎么??？

如何保持細(xì)菌的活性64When?盡早采集標(biāo)本：在發(fā)病的早期或急性期采集在抗生素使用前（如使用過抗生素應(yīng)注明）在開始經(jīng)驗(yàn)性治療的同時(shí)，必須采集適當(dāng)標(biāo)本作病原學(xué)檢查。一旦得到病原學(xué)檢查和藥敏試驗(yàn)的初步報(bào)告，應(yīng)考慮調(diào)整治療。65What?區(qū)別取材：

根據(jù)病史與臨床表現(xiàn)確定標(biāo)本的類型與部位，盡量采集病變明顯部位標(biāo)本。食物中毒:可疑食物,嘔吐物,糞便。痢疾：膿血便化膿感染的病灶隨著病程進(jìn)展，致病菌在體內(nèi)分布和排出部位不同，應(yīng)采集不同標(biāo)本。66How?無菌采集無菌標(biāo)本：腦脊液、血液、穿刺液等。

有菌標(biāo)本：混有正常菌群的標(biāo)本所有用于細(xì)菌培養(yǎng)的標(biāo)本均應(yīng)盡可能無菌取材，用無菌器皿盛裝，嚴(yán)格避免污染。根據(jù)目的菌的特性，采用不同的方法采集，以保證目的菌的活性。如厭氧菌。安全采集防止傳播和自身感染。標(biāo)本污染的來源環(huán)境正常菌群67尿液標(biāo)本的采集正常人的尿液是無菌的。無菌采集中段尿、排尿困難者考慮導(dǎo)尿采集標(biāo)本。厭氧菌感染，采取膀胱穿刺法采集。區(qū)分污染菌和病原菌：尿液中菌落數(shù)﹥105/

ml，病原菌菌落數(shù)﹤104/

ml，污染菌作厭氧培養(yǎng)的標(biāo)本須在隔氧條件下采集和送檢。68標(biāo)本：痰液、支氣管灌洗液等。采集時(shí)間：晨痰，且在取痰前用清水反復(fù)漱口。方法：自然咳痰法：氣管鏡下采集法；氣管穿刺法。下呼吸道標(biāo)本采集69一般標(biāo)本采集后最好在2h之內(nèi)送檢。用于細(xì)菌培養(yǎng)的標(biāo)本保存時(shí)間不應(yīng)超過24h。若不能及時(shí)送檢，標(biāo)本應(yīng)置于4℃保存。如腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌和流感嗜血桿菌等應(yīng)保溫并立即送檢。送檢過程中要采取適當(dāng)?shù)谋４娣绞?，注意防護(hù)。標(biāo)本的處理時(shí)間？保存方式？保持細(xì)菌的活性703.預(yù)防用藥的原則抗生素預(yù)防性應(yīng)用約占抗生素應(yīng)用總量的30%～40%，有的地區(qū)或醫(yī)療單位甚至達(dá)到50%～60%。合理的預(yù)防應(yīng)用通?？梢赃_(dá)到預(yù)期的目的；但不合理預(yù)防應(yīng)用，不僅不能達(dá)到預(yù)防目的，反而極有可能招致耐藥菌的感染。因此在預(yù)防性應(yīng)用前，需充分考慮感染發(fā)生的可能性、預(yù)防用藥的效果、耐藥菌的產(chǎn)生、二重感染的發(fā)生、藥物不良反應(yīng)、藥物價(jià)格以及患者的易感性等多種因素，再?zèng)Q定是否應(yīng)用。71預(yù)防用藥的原則預(yù)防用藥指征針對(duì)性預(yù)防用藥：不應(yīng)隨意選用廣譜抗生素或聯(lián)用幾種抗生素作為預(yù)防用藥預(yù)防用藥的療程：適宜外科、婦科圍手術(shù)期預(yù)防用藥原則：圍手術(shù)期用藥必須根據(jù)手術(shù)部位、本院或本病區(qū)可能流行的致病菌、手術(shù)污染程度、手術(shù)創(chuàng)傷程度、手術(shù)持續(xù)時(shí)間等因素，合理選用抗生素72預(yù)防用藥指征僅適應(yīng)于未感染的患者，同時(shí)該患者如果不預(yù)防用藥極有可能發(fā)生感染并造成嚴(yán)重的后果。促感染發(fā)生的危險(xiǎn)因素有：①患者因素，如年齡、免疫狀況、伴隨疾病等；②病原體因素，如創(chuàng)傷污染程度和病原體的毒力等；③環(huán)境因素，如手術(shù)室、復(fù)蘇室、重癥監(jiān)護(hù)室和病房的衛(wèi)生防疫狀況等；④其他因素，如手術(shù)方式、手術(shù)持續(xù)時(shí)間、術(shù)中失血量等。73二、常見耐藥菌及治療74葡萄球菌耐藥臨床分離葡萄球菌對(duì)青霉素類耐藥率已經(jīng)超過90%，主要原因在于產(chǎn)生青霉素酶，臨床基本不再使用青霉素治療葡萄球菌感染。凝固酶陰性葡萄球菌甲氧西林耐藥比例更高。這類細(xì)菌常表現(xiàn)為多重耐藥，包括所有β-內(nèi)酰胺抗菌藥物、氨基糖苷類藥物、大環(huán)內(nèi)酯類、磺胺類、喹諾酮類等，僅對(duì)糖肽類、利奈唑胺等少數(shù)藥物保持敏感。耐甲氧西林葡萄球菌是主要的院內(nèi)感染菌之一。75鏈球菌耐藥肺炎鏈球菌對(duì)青霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類耐藥中國(guó)各地調(diào)查發(fā)現(xiàn)，耐青霉素肺炎鏈球菌而搭比例約15%，但對(duì)青霉素中介的肺炎鏈球菌耐藥比例為30%左右，是臨床治療肺炎鏈球菌感染的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。各種鏈球菌（包括肺炎鏈球菌、β-溶血鏈球菌）對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物耐藥非常嚴(yán)重，但各地耐藥差異較大。76腸球菌耐藥腸球菌屬于人體消化道微生態(tài)環(huán)境中的正常微生物群，常見醫(yī)院感染病原菌之一，可引起心內(nèi)膜炎、泌尿系感染、敗血癥及傷口感染等，中國(guó)醫(yī)院感染監(jiān)控網(wǎng)的統(tǒng)計(jì)分析在革蘭陽(yáng)性菌中居第4位。青霉素、氨芐西林曾經(jīng)是治療腸球菌感染的主要藥物，近年來腸球菌對(duì)青霉素耐藥情況十分常見，萬(wàn)古霉素已經(jīng)成為治療腸球菌感染的主要抗菌藥物，而萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌在世界各地呈現(xiàn)不同流行水平。77大腸埃希菌與肺炎克雷伯菌耐藥作為腸桿菌科細(xì)菌的主要代表，大腸埃希菌與肺炎克雷伯菌是社區(qū)和醫(yī)院感染的常見病原菌，中國(guó)醫(yī)院感染與耐藥監(jiān)測(cè)中這兩種細(xì)菌分別處于臨床常見細(xì)菌第一、第三位，主要耐藥問題在于對(duì)β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類耐藥。78銅綠假單胞菌耐藥銅綠假單胞菌是醫(yī)院感染常見細(xì)菌，特別是在重癥監(jiān)護(hù)室分離率更高，中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)2007年結(jié)果顯示，該菌為醫(yī)院感染中第二常見細(xì)菌，對(duì)銅綠假單胞菌感染，一般采用阿米卡星、左氧氟沙星、碳青霉烯、頭孢他啶、頭孢吡肟治療，但細(xì)菌對(duì)這些藥耐藥，甚至多重耐藥已經(jīng)呈逐年增加趨勢(shì)，部分耐藥率已經(jīng)處于較高水平。這類細(xì)菌耐藥常常表現(xiàn)為多重耐藥，甚至泛耐藥現(xiàn)象，細(xì)菌可能對(duì)所有既往有效的藥物耐藥，給臨床感染治療帶來嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。79一方面必須明確抗菌藥物只對(duì)細(xì)菌性感染有效，也就是抗菌藥物應(yīng)用指征是各種細(xì)菌感染，非細(xì)菌感染不能使用抗菌藥物；另一方面則是需要根據(jù)感染病原菌及其藥物敏感性、患者病理生理狀況和抗菌藥物本身特征選擇恰當(dāng)?shù)目咕幬?，制定正確的給藥方案?？咕幬锖侠響?yīng)用80抗菌藥物合理應(yīng)用

要做到合理使用抗菌藥物，必須熟悉以下內(nèi)容：正確診斷細(xì)菌性感染是合理使用抗菌藥物的前提；掌握細(xì)菌耐藥變遷，因地制宜選擇藥物；熟悉抗菌藥物特點(diǎn)，針對(duì)不同感染類型選擇藥物；了解患者病理生理狀況，制定正確給藥方案;不斷學(xué)習(xí)新知識(shí)，提高感染性疾病治療水平;感染性疾病研究呈現(xiàn)日新月異的情況，新的疾病不斷出現(xiàn)，新的診療方法、新的抗菌藥物、新的用藥辦法等目不暇接，臨床醫(yī)師應(yīng)該孜孜不倦地學(xué)習(xí)掌握抗菌藥物應(yīng)用新理論、新技術(shù)，始終處于抗菌藥物合理應(yīng)用領(lǐng)先地位。2023/2/281(一)治療耐藥革蘭陽(yáng)性菌感染的抗菌藥物糖肽類抗生素——萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素：當(dāng)前仍是MRSA、腸球菌所致重癥感染的首選藥。對(duì)MRSA有強(qiáng)大的抗菌活性，對(duì)其他鏈球菌屬細(xì)菌，包括對(duì)大環(huán)內(nèi)脂類耐藥者均敏感，對(duì)大多數(shù)腸球菌也敏感（部分屎腸球菌耐藥）。

與磷霉素或利福平聯(lián)合用藥：治療重癥葡萄球菌感染

與氨芐西林等聯(lián)合療用：治療腸球菌性心內(nèi)膜炎2023/2/282

1、均有腎毒性、耳毒性

2、應(yīng)在血藥濃度監(jiān)測(cè)下調(diào)整給藥劑量及間期。以達(dá)到個(gè)體化給藥，減少毒性反應(yīng)的發(fā)生，使體內(nèi)達(dá)到有效治療濃度，以保證療效。

3、肺內(nèi)血藥濃度低。萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素應(yīng)用注意2023/2/283(一)治療耐藥革蘭陽(yáng)性菌感染的抗菌藥物糖肽類抗生素——替考拉寧（Teicoplanin、壁霉素）、（他格適）：

對(duì)金葡菌（甲氧西林耐藥及敏感者）、腸球菌、肺炎鏈球菌等鏈球菌的抗菌活性與萬(wàn)古霉素大致相仿。對(duì)部分凝固酶陰性葡萄球菌，如溶血性葡萄球菌和部分表皮葡萄球菌呈現(xiàn)中度耐藥。消除半衰期長(zhǎng)達(dá)70—100小時(shí)，主要從腎排泄，用藥后80%經(jīng)尿排出。不良反應(yīng)較少，且可逆，局部靜脈炎明顯少于萬(wàn)古霉素，可有一過性轉(zhuǎn)氨酶升高，不發(fā)生紅人綜合征。2023/2/284β內(nèi)酰胺類

頭孢菌素類：頭孢托侖酯(Cefditorenpivoxil)和頭孢泊肟酯(Cefpodaxineproxetil)

二者均為口服三代頭孢菌素，除對(duì)革蘭陽(yáng)性菌有高度抗菌活性外，對(duì)低耐菌有中等抗菌活性，對(duì)MRSA、腸球菌屬耐藥。

青霉烯類（Penems）：

除對(duì)革蘭陰性菌有良好的抗菌作用外，對(duì)肺炎鏈球菌，包括PISP、PRSP均具有高度抗菌活性，對(duì)糞腸球菌亦有抗菌作用。(一)治療耐藥革蘭陽(yáng)性菌感染的抗菌藥物2023/2/285

鏈陽(yáng)霉素類(Streptogramins)：

奎奴普丁/達(dá)福普丁(QuinupristinDalfopristin)

對(duì)金葡菌、凝固酶陰性葡萄球菌，包括耐甲氧西林菌株、耐青霉素肺炎鏈球菌、耐萬(wàn)古霉素屎腸球菌均有強(qiáng)大抗菌活性。(一)治療耐藥革蘭陽(yáng)性菌感染的抗菌藥物2023/2/286噁唑烷酮類：利奈唑胺(Linezolid，斯沃)

第一個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的噁唑烷酮類抗生素，全面覆蓋G+病原菌，對(duì)鏈球菌、葡萄球菌、腸球菌（包括耐萬(wàn)古霉素腸球菌）、耐甲氧西林菌株均有良好抗菌活性。治療MRSA感染顯著提高治愈率和生存率，強(qiáng)大的體液/組織穿透性，快速、足量達(dá)到肺部和其它感染部位。腎功能不全,輕、中度肝功能不全及老年患者無需調(diào)整劑量。600mg(300ml)/q12hiv（90-120min）療程10-14天。可序貫治療,600mg/q12hpo。12歲以下患兒根據(jù)體重調(diào)整劑量。(一)治療耐藥革蘭陽(yáng)性菌感染的抗菌藥物2023/2/287其他藥物（常作為重癥感染聯(lián)合用藥之一）：

氨基糖苷類

西夫地酸（褐霉素）

磷霉素利福平(一)治療耐藥革蘭陽(yáng)性菌感染的抗菌藥物2023/2/288(二)治療耐藥革蘭陰性菌的抗菌藥物

革蘭陰性桿菌的耐藥機(jī)制主要是產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶的問題。

1、腸桿菌科細(xì)菌中肺炎克雷伯桿菌和大腸埃希桿菌主要產(chǎn)生超廣譜β內(nèi)酰胺酶(ESBLs);

2、腸桿菌屬和枸櫞酸桿菌屬主要產(chǎn)AmpC酶。2023/2/289ESBLs