化學(xué)藥物制劑處方及工藝研究申報資料技術(shù)要求及案例分析

化學(xué)藥物制劑處方及工藝研究

申報資料技術(shù)要求及案例分析

李眉

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所

一.概述

制劑的概念:

藥物應(yīng)用于臨床必須設(shè)計處方，加工生產(chǎn)成為適宜于治療或預(yù)防應(yīng)用的形式，稱之為藥物劑型。

研發(fā)中的地位

藥品質(zhì)量控制的基礎(chǔ)安全有效質(zhì)量可控的基礎(chǔ)處方工藝研究與其他質(zhì)量控制研究的關(guān)系

處方工藝研究質(zhì)量研究穩(wěn)定性研究控制模式的進化GMPcGMP

QbD產(chǎn)品設(shè)計生產(chǎn)和驗證產(chǎn)品質(zhì)量控制GMP：對藥品生產(chǎn)人員、廠房、設(shè)備、衛(wèi)生、原料、輔料、包材、生產(chǎn)管理、包裝、貼簽、管理文件、質(zhì)量管理部門、自檢、銷售記錄、用戶意見、不良反應(yīng)報告等制定了具體的標準和要求cGMP：動態(tài)/現(xiàn)行GMP,它要求在產(chǎn)品生產(chǎn)和物流的全過程都必須驗證

QbD：產(chǎn)品的質(zhì)量設(shè)計出來的

二.制劑處方研究的技術(shù)要求和評價要點

藥物制劑設(shè)計是新藥研究和開發(fā)的起點，是決定藥品的安全性、有效性、可控性、穩(wěn)定性和順應(yīng)性的重要環(huán)節(jié)。劑型設(shè)計的目標特征

(TargetProductProfile,TPP)

安全性（safety）有效性（effectiveness）可控性（controllability）穩(wěn)定性（stability）順應(yīng)性（compliance）降低成本，簡化制備工藝處方研究的目的方便(Convenience)

劑量準確改善生物利用度改進順應(yīng)性（口感、氣味等）降低副作用控制釋放速度藥物劑型設(shè)計考慮的因素藥物三相：藥物從給藥到產(chǎn)生療效需要經(jīng)過三相過程分類藥劑相（Pharmaceuticalphase）藥物動力相(pharmacokineticphase)藥效相（pharmacodinemicphase)發(fā)生過程給藥和藥物釋放吸收、分布、消除藥物-受體在靶組織的相互作用研究目的優(yōu)化處方和給藥途徑改變藥物的ADME優(yōu)化生物利用度優(yōu)化所需的生物效應(yīng)（療效和副作用）藥物在體內(nèi)的行為-藥物動力相制劑“三組分(threecomponents)”：API：特性和缺陷輔料：性質(zhì)和局限性制造工藝：優(yōu)點和缺點理化性質(zhì)：結(jié)構(gòu)、晶型、熔點、溶解度、分配系數(shù)、酸堿度、成鹽、穩(wěn)定性藥劑學(xué)性質(zhì)：粒子大小、結(jié)晶形狀、結(jié)晶度、純度、吸濕性、流動性、可壓性和與輔料的相容性藥效學(xué)：藥理作用特點、藥代動力學(xué)參數(shù)、毒理學(xué)臨床療效：臨床適應(yīng)癥、給藥途徑、常見副作用

重點關(guān)注：

1.劑型的選擇要有依據(jù)

2.輔料的篩選要優(yōu)化

3.處方的研究考察要全面1.劑型的選擇要有依據(jù)

主要考慮因素：

(1)藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學(xué)性質(zhì)

(2)臨床治療的需要

(3)臨床用藥的安全性、順應(yīng)性

(4)工業(yè)化生產(chǎn)的可行性《化學(xué)藥品技術(shù)標準》規(guī)定---

制劑劑型的選擇應(yīng)符合《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》的基本要求選擇劑型時應(yīng)綜合考慮:-----藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學(xué)特性

-----臨床治療的需要

-----臨床用藥的順應(yīng)性

注射劑的劑型選擇還應(yīng)符合《化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)標準》的規(guī)定，要根據(jù)藥物的特性綜合權(quán)衡大容量注射液、小容量注射液和粉針劑

----無菌保證水平

----雜質(zhì)的控制水平

----工藝的可行性

----臨床使用的方便性等

基于以上基本原則，經(jīng)專家審評會議討論確認存在以下情況的注冊申請將不予批準：

（1）對于注冊分類5，所改劑型的質(zhì)量、穩(wěn)定性、安全性、有效性較原劑型降低的；所改劑型不符合臨床需要的；

（2）對于注冊分類6，所仿品種在質(zhì)量可控性、安全性、有效性方面存在較大缺陷的；所仿品種已不符合臨床需要的；

（3）注射劑中大容量注射劑、小容量注射劑和粉針劑之間的互改，如所改劑型的無菌保證水平低于原劑型，而藥品質(zhì)量、穩(wěn)定性或安全性沒有明顯提高的。

藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性

和生物學(xué)性質(zhì)

溶解度和pKa最適穩(wěn)定性及最終藥品溶解性的要求粒徑影響藥物溶解性，因而影響藥品的溶解速度多晶性可以改變藥物的溶解性。不同晶型能夠互相轉(zhuǎn)變吸濕性吸潮可影響藥品的物理結(jié)構(gòu)及穩(wěn)定性分配系數(shù)藥品的相對親水親脂性。親脂性好的藥物從藥品中溶解和溶出性質(zhì)差相容性輔料與藥物相容性,輔料-輔料相容性及其對藥品穩(wěn)定性影響pH-穩(wěn)定性關(guān)系介質(zhì)pH值通常會影響溶液的穩(wěn)定性；此外，由于胃和腸中pH不同，穩(wěn)定性有助于藥品儲存和給藥時降解藥物的理化性質(zhì)

穩(wěn)定性（對光、濕、熱的穩(wěn)定性，固、液狀態(tài)下的穩(wěn)定性和配伍穩(wěn)定性）

生物學(xué)特性（吸收、分布、代謝、消除等）

可以為劑型的選擇提供指導(dǎo)，在有些情況下甚至可能限定劑型的選擇。

對于易溶于水的藥物，可以制成各種固體或液體劑型，適合于各種給藥途徑。

目前認為不合理的改劑型：

---溶解性較好的藥物，制成分散片

---溶解性較好的藥物，制成混懸劑或干混懸劑

---溶解性較好的藥物制成軟膠囊

溶解度

對于難溶性藥物，不易制成溶液劑。更不適合制成注射給藥劑型，但給與一定條件時，也可制成溶液劑（包括注射劑），但必須注意藥物的重新析出，防止由此帶來的不良反應(yīng)。

目前認為不合理的改劑型：

----難溶性藥物制成泡騰片、泡騰顆粒

----難溶性藥物制成粉針實例1.水溶性藥物

分散片或軟膠囊

如：加替沙星及甲磺酸加替沙星

-----本品水溶性好，制成分散片加水后在水中呈分散狀態(tài)的是片劑輔料而不是藥物，因此并不是實際意義上的分散片；

-----制成軟膠囊形成油性混懸液導(dǎo)致產(chǎn)品的體內(nèi)吸收狀況改變；

如:復(fù)方甘草酸苷分散片本品是由甘草酸單銨鹽、甘氨酸、蛋氨酸組成的復(fù)方制劑甘氨酸、蛋氨酸均為水溶性藥物，甘草酸單銨鹽也可溶于熱水制成分散片不合理。建議不批準。

實例2：為將難溶性藥物制成粉針劑而增加臨床使用方法復(fù)雜性的作法:

如:氟康唑、替硝唑→粉針劑為使之溶解，利用其在酸中溶解的性質(zhì)，在處方中加入大量鹽酸，再冷凍干燥制成粉針。為保證溶解稀釋后藥液的pH值在人體耐受范圍內(nèi)，臨床使用時加入一定量的5％碳酸氫鈉注射液以調(diào)節(jié)pH值。這一過程必然造成臨床使用的復(fù)雜性。還可能會導(dǎo)致臨床使用的安全性隱患，不僅增加了染菌機會，同時也會直接影響藥品的質(zhì)量和穩(wěn)定性。

如:輔酶Q10→粉針劑

因輔酶Q10在水中的溶解性差，需要在處方中添加表面活性劑助溶，聚山梨酯80加入后，輔酶Q10被聚山梨酯80分子的疏水基團包裹，以水包“油”的形式形成微團溶解于水中，形成乳濁液。

臨床使用時需采用特殊的加熱方式,才能使產(chǎn)品復(fù)溶后得到澄明的液體…對胃腸中酸堿環(huán)境不穩(wěn)定首過性代謝問題化學(xué)穩(wěn)定性物理穩(wěn)定性：如乳劑，混懸劑生物穩(wěn)定性配伍問題(復(fù)方、輔料)

穩(wěn)定性

目前認為不合理的改劑型：

----不穩(wěn)定的藥物制成水針、輸液

----不穩(wěn)定的藥物制成口服溶液劑實例1:穿琥寧由粉針劑

大輸液

穿琥寧在水溶液中不穩(wěn)定，易變色降解，如制備為大輸液：

—加大了處方設(shè)計的難度，需在處方中增加大量抗氧劑、穩(wěn)定劑等。

—增大了生產(chǎn)中的控制難度，如需保持充氮。

—最終產(chǎn)品的穩(wěn)定性較差，導(dǎo)致貯存條件比較苛刻，有效期較短。

實例2：鹽酸多巴胺葡萄糖注射液

分子中的氨基與葡萄糖的醛基，在高溫條件下發(fā)生縮合反應(yīng)；大輸液的高溫滅菌可加速縮合反應(yīng),生產(chǎn)過程中為降低有關(guān)物質(zhì)的含量，采取降低滅菌條件則可能帶來安全性隱患。

實例3：阿法骨化醇

口服溶液劑

阿法骨化醇是穩(wěn)定性差的藥物，劑型通常設(shè)計為軟膠囊，本品設(shè)計為口服溶液穩(wěn)定性是否符合要求，必須提供翔實的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)。而現(xiàn)有關(guān)物質(zhì)檢查方法無法證明本品的穩(wěn)定性。建議不批準。生物學(xué)特性細胞膜肝腎生物轉(zhuǎn)化排泄吸收分布效應(yīng)器官組織貯存游離結(jié)合代謝物游離型藥物結(jié)合型血液藥效藥物各種給藥途徑藥物體內(nèi)過程示意圖藥物生物學(xué)性質(zhì)

吸收的速度和程度藥物的治療窗消除速度GI中不穩(wěn)定性體內(nèi)分布情況等毒性或刺激性等

吸收部位

對于有特定部位吸收的藥品，在劑型的選擇中如果改變了藥物的吸收部位，則需要特別關(guān)注。如對于主要吸收部位在十二指腸的藥物，如果開發(fā)為腸溶片或緩釋制劑，則可能發(fā)揮不了應(yīng)有的療效。實例.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

腸溶制劑

早期開發(fā)乙酰螺旋霉素和麥迪霉素制劑時，基于14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物對胃液不穩(wěn)定的認識基礎(chǔ)上，開發(fā)為腸溶性制劑;

進口制劑為普通胃溶型制劑;

臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)國產(chǎn)制劑比進口制劑生物利用度低約20％。腸溶制劑屬于遲釋制劑的一種。與普通制劑相比，其藥物溶出、釋放以及吸收窗的改變，均可導(dǎo)致藥物PK/PD特征發(fā)生改變。多數(shù)大環(huán)內(nèi)酯類藥物屬于時間依賴型抗菌藥物,在組織和細胞內(nèi)濃度常較血藥濃度高。腸溶制劑由于其藥物釋放行為、吸收窗等的改變，可能導(dǎo)致其在組織分布等方面不同于普通制劑，一定程度上降低了吸收。后國產(chǎn)制劑→普通胃溶型制劑，臨床療效有明顯提高。

局部用藥局部起效

常用的透皮吸收促進劑可主要分為有機醇類、酯類、月桂氮卓酮、表面活性劑、角質(zhì)保濕劑、萜烯類等。如果在治療皮膚感染的制劑中加入透皮吸收劑，可能導(dǎo)致藥物進入體循環(huán)，造成不必要的不良反應(yīng)。實例：

如體癬、皰疹等皮膚病，其發(fā)病部位在皮膚淺表層，藥物不需進入體內(nèi)大循環(huán)。在處方中不宜加入透皮滲透促進劑，以避免由于主藥的吸收增加，而引發(fā)臨床使用上的安全性隱患。

改變藥物的體內(nèi)行為(吸收、分布、代謝等)

靜脈注射某些特殊制劑，如脂質(zhì)體、納米粒，由于單核巨噬系統(tǒng)對上述微粒體的吞噬，改變了藥物的體內(nèi)行為

。實例:鹽酸多柔比星注射用粉針及長循環(huán)脂質(zhì)體藥代參數(shù)的比較藥動參數(shù)注射用粉針脂質(zhì)體注射液分布容積700－1100L/m22.68－2.98L/m2消除速率24-35L/h/m20.041L/h/一相消除半衰期約5分鐘約5小時二相消除半衰期

20－48h47－58h代謝比例代謝比例為40－60％代謝比例很低（2）臨床治療的需要

結(jié)合臨床治療需求選擇劑型。全身起效/局部起效急癥、重癥速效、長效？（口崩，緩釋/控釋）治療、預(yù)防？（硝酸甘油：舌下、透皮、口服）長期用藥、短期用藥、一次性用藥？特殊情況：吞咽難、不配合、難以到達特殊病種：治療腫瘤時對安全性要求可能適當降低

例如：用于出血、休克、中毒等急救治療的藥物，需要快速起效，通常選擇注射劑。如口服藥物已可滿足臨床需求，除特殊需要外，不宜再開發(fā)注射制劑；如肌肉注射能夠滿足臨床需要，盡量不選擇靜脈給藥。實例1：酒石酸美托洛爾小針

大輸液

酒石酸美托洛爾（5mg/5ml)

適應(yīng)癥：

----室上性快速型心律失常；

----急性心肌梗塞患者的心肌缺血、快速心律失常和胸痛；

----誘導(dǎo)麻醉或麻醉期間治療心律失常。臨床上對以上適應(yīng)癥（心血管急癥治療），均采用靜脈推注給藥，并需進行監(jiān)測。因此，采用靜脈滴注給藥的依據(jù)不足。

實例2.苯海拉明+布洛芬

緩釋膠囊

制備工藝---布洛芬制成緩釋小丸，鹽酸苯海拉明制成普通小丸。適應(yīng)癥---因關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、偏頭痛、頭痛、牙痛、痛經(jīng)、神經(jīng)痛而影響睡眠者。

FDA2005年12月12日批準惠氏的AdvilPM[布洛芬200mg＋鹽酸苯海拉明25mg]上市。適應(yīng)癥---緩解偶爾伴有失眠的各種疼痛，幫助入睡并延長睡眠。

AdvilPM的兩個活性成分均為速釋。

該申報品種的適應(yīng)癥為用于因疼痛影響睡眠者,對于各種疼痛影響睡眠的患者應(yīng)快速止痛和入睡。

而本品的布洛芬全部為緩釋成分，苯海拉明為速釋成分，止痛比普通制劑慢，此劑型對于疼痛伴有入睡困難的患者不合適。

(3)臨床用藥的安全性與順應(yīng)性

藥品做為一種特殊的商品，其使用的安全性是劑型選擇中需要關(guān)注的問題。

用藥的順應(yīng)性一般特殊味覺的藥長期用藥體積不宜太大，或數(shù)量太多長期用藥每日次數(shù)不宜太多長期用藥不宜注射長期用藥不宜特殊途徑：如:栓劑不包衣以白色為好藥物的外觀性價比實例1:利巴韋林口腔崩解片

06年,國家藥品食品監(jiān)督管理局藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)出通報，提醒特殊人群慎用利巴韋林。

哪些人要慎用利巴韋林

－－育齡期婦女、嚴重貧血患者、胰腺炎患者、心臟病患者、肝腎功能不全的患者、老年人

利巴韋林產(chǎn)生哪些不良反應(yīng)

－－胎兒異常、腫瘤、溶血性貧血

世界衛(wèi)生組織（WHO）藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫中，有關(guān)利巴韋林的不良反應(yīng)報告共8600余例，涉及不良反應(yīng)26000余例次；不良反應(yīng)表現(xiàn)為胎兒異常的有126例次，明確為畸形的有45例次，涉及多個系統(tǒng)的畸形；不良反應(yīng)表現(xiàn)為腫瘤的有81例次；不良反應(yīng)表現(xiàn)為溶血性貧血的有123例次。

1988年至2006年5月，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中，有關(guān)利巴韋林的病例報告共1315例。主要表現(xiàn)為皮疹等皮膚損害、惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)、過敏性反應(yīng)等；其中不良反應(yīng)表現(xiàn)為溶血性貧血的有11例；未收到致畸、致癌的相關(guān)病例報告。

2004年11月14日,藥審中心組織召開了“利巴韋林專題討論會”。會議回顧、分析了利巴韋林在國內(nèi)不同臨床專業(yè)使用的歷史和現(xiàn)實情況，會議對利巴韋林的安全性問題進行了深入的探討。會議研究并討論了對利巴韋林產(chǎn)品的處理建議。

建議:

利巴韋林制劑-----限用于危及生命、無可供選擇的治療或者可以選擇的治療無效的疾病（如呼吸道合胞病毒所致的嚴重支氣管炎、肺炎）。鑒于利巴韋林制劑的安全性特點，在評價目前申報的各種利巴韋林新劑型時在權(quán)衡利弊的同時，還應(yīng)重點關(guān)注利巴韋林的安全性問題。不主張申請人開發(fā)無依據(jù)的新劑型。

實例2:羅格列酮

依替膦酸羅格列酮膠囊

FDA發(fā)布雙磷酸鹽類制劑的用藥警示信息:

2005年FDA曾報告過阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉引起的骨、關(guān)節(jié)、肌肉疼痛不良反應(yīng)事例;2008年1月7日，F(xiàn)DA再次發(fā)布雙磷酸鹽類藥物的嚴重肌肉骨骼疼痛潛在風(fēng)險警示信息。

雙磷酸鹽類藥物導(dǎo)致嚴重肌肉骨骼疼痛的風(fēng)險因素尚不明確，F(xiàn)DA將繼續(xù)評價上市后有關(guān)不良反應(yīng)。實例3:碘化鉀片治療女性經(jīng)前期乳腺增生引起的疼痛

碘制劑國內(nèi)外廣泛上市，主要用于甲狀腺相關(guān)治療。從流行病學(xué)角度考慮，當嚴重缺碘人群增加碘攝入量時,即使攝入總量為正常需要量,也有可能發(fā)生甲狀腺機能亢進。

1996年世界衛(wèi)生組織（WHO）的建議，成人每日飲食碘需要量為150?g，孕婦和乳母為200?g。

有單位擬增加新適應(yīng)癥---用于乳腺增生引起的疼痛。

碘化鉀片:規(guī)格為10mg（1mg/1ml,以碘化鉀計），用法用量擬為：每日給藥量為30mg，折算每日攝碘量為22.95mg，為正常人碘補充量的153倍，本品在此劑量條件下有致碘甲亢風(fēng)險。

此后，申報單位完成的臨床試驗也證實，該劑量條件下發(fā)生了碘源性甲亢，并停止了藥物開發(fā)。實例4：解熱鎮(zhèn)痛藥及抗生素

口腔崩解片

解熱鎮(zhèn)痛藥及抗生素等類藥物，劑量較大，且味苦。工藝：濕法制粒----外加+內(nèi)加大量高效崩解劑----加大片重；為掩蓋苦味----加入大量矯味劑----加大片重。增加生產(chǎn)的難度和成本。研制單位將普通片一個劑量的藥物分成4－8片服用，在口腔有限的唾液量情況下,增加了患者用藥的不方便性。(4)工業(yè)化生產(chǎn)的可行性

重點:

化學(xué)藥品注射劑滅菌工藝的問題滅菌安全相關(guān)的藥害事件

美國：1971年3月，7個州8家醫(yī)院發(fā)生了405起敗血癥;

中國：2006年8月，“欣弗”事件，涉及十幾個省，160多起嚴重不良反應(yīng)，8人死亡;

引發(fā)藥害事件的產(chǎn)品均通過了無菌檢查。注射劑具體劑型選擇原則

無菌保證水平雜質(zhì)的控制水平工業(yè)生產(chǎn)的可行性臨床使用的方便性

選擇最優(yōu)劑型

無菌保證水平的具體考慮（1）首先要考慮被選劑型可采用的滅菌工藝的無菌保證水平的高低。原則上首選劑型應(yīng)能采用終端滅菌工藝（F0≥8），以保證SAL≤10-6。

大,小容量注射劑（2）對于有充分的依據(jù)證明不適宜采用終端滅菌工藝（F0≥8）且臨床必需注射給藥的品種，可考慮選擇采用無菌生產(chǎn)工藝的劑型。

粉針劑或部分小容量注射劑

改變上市產(chǎn)品的劑型（粉針劑、小容量注射劑、大容量注射劑互換）原則之一:無菌保證水平不能降低。

劑型的選擇

-----應(yīng)以盡可能安全為原則，對同一主藥，應(yīng)選擇無菌保證水平高的劑型。2.輔料的篩選要優(yōu)化

輔料是主藥外一切物料的總稱，是藥物制劑的重要組成部分。在制劑中具有賦形、充當載體、提高穩(wěn)定性、增溶、助溶、緩控釋等重要的功能。對藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性具有非常重要的影響。

重點考慮的因素:

(1)輔料來源的規(guī)范性

(2)輔料使用的安全性(1)輔料來源的規(guī)范性

原則上制劑中所使用的輔料應(yīng)為國家主管部門（SFDA以及原衛(wèi)生行政部門）批準生產(chǎn)或進口的藥用輔料?！端幱幂o料管理辦法》

（試行）（征求意見稿）2005.7.13《藥用原輔材料備案管理規(guī)定》

正在起草中分為總則、基本要求、備案資料的提交和變更、備案資料的使用、備案資料的管理、附則六個部分，共二十八條考慮到技術(shù)要求的動態(tài)更新，采用《規(guī)定》正文單獨發(fā)布，各類藥用原輔材料的申報要求以指導(dǎo)原則而不是正文附件的形式發(fā)布《規(guī)定》中明確了相應(yīng)的管理信息系統(tǒng)的地位和管理責任方，以電子CTD格式技術(shù)文件為推進切入點《藥用原輔材料備案管理規(guī)定》草稿

幾個重要的條款規(guī)定適用于原料藥、中藥提取物、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器備案資料的提交、變更、使用和管理藥用原輔材料備案資料由基本信息、授權(quán)公開信息、非公開信息和備案號組成重點關(guān)注---注射用輔料來源的規(guī)范情況之一:采用已批準上市的注射用輔料

需提供合法來源及質(zhì)量控制的詳細資料情況之二:采用SFDA尚未批準供注射途徑使用的輔料

按新輔料與制劑一并申報注冊以下情況除外：

■使用國外公司生產(chǎn)，并且已經(jīng)在國外上市注射劑中使用，但尚未正式批準進口的輔料

申請臨床暫不要求提供《進口藥品注冊證》

須提供該輔料的國外藥用依據(jù)、執(zhí)行的質(zhì)量標準及檢驗報告制劑批準生產(chǎn)前所用輔料應(yīng)獲得進口注冊。

關(guān)注：該輔料的用量？國外注射劑中使用情況？■對于注射劑中有使用依據(jù)，但尚無符合注射用標準產(chǎn)品生產(chǎn)或進口的輔料

慎重！

對非注射途經(jīng)輔料進行精制使其符合注射用要求，并制定內(nèi)控標準。提供詳細的精制工藝及其選擇依據(jù)、內(nèi)控標準的制定依據(jù)。必要時還應(yīng)進行相關(guān)的安全性試驗研究（2）輔料使用的安全性

了解輔料在已上市產(chǎn)品中給藥途徑及在各種給藥途徑下的合理用量范圍。對某些不常用的輔料，或輔料用量過大，超出常規(guī)用量且無文獻支持的，需進行必要的藥理毒理試驗，以驗證這些輔料在所選用量下的安全性。對于改變給藥途徑的輔料，應(yīng)充分證明所用途徑及用量下的安全性?；瘜W(xué)藥品技術(shù)標準

----國食藥監(jiān)注[2008]271號原料藥、輔料的來源和質(zhì)量控制

重點---注射劑原料藥和輔料

原料藥：是否為已批準上市的注射用原料藥質(zhì)量是否能夠達到注射用要求

輔料：是否有使用依據(jù)用量是否合理質(zhì)量是否符合注射用要求注射劑：由于注射劑直接靜脈給藥，對輔料的要求比口服制劑嚴格得多。在注射劑處方篩選中，考察主藥與輔料是否存在的相互作用，密切關(guān)注輔料可能造成的不良反應(yīng)，即輔料本身的安全性。所用的輔料必須符合注射要求。應(yīng)結(jié)合具體藥物的適應(yīng)癥，了解用法用量、治療周期，充分考慮輔料的用量依據(jù)。

注射劑選用輔料的基本原則

符合注射用要求

在可滿足需要的前提下，注射劑所用輔料種類及用量應(yīng)盡可能少。

盡可能采用注射劑常用輔料。

重點關(guān)注:為盡量減少注射劑滅菌前的微生物負荷，應(yīng)考慮對所用原輔料進行相應(yīng)的微生物控制。

目前注射劑藥用輔料使用

需要注意的問題

注射劑中某些增溶劑、助溶劑、穩(wěn)定劑的安全性考慮目前在處方中常用:---羥丙基β－環(huán)糊精

---聚乙烯吡咯烷酮（PVP）

---吐溫-80---依地酸二鈉等

實例1:伊曲康唑注射液

某申請人擬增加處方中羥丙基β－環(huán)糊精的用量

---擬解決溶解性的問題

比利時楊森公司已生產(chǎn)上市的伊曲康唑注射液使用了羥丙基β－環(huán)糊精，主藥與該輔料的用量比為1：40（每支中含主藥10mg/ml，羥丙基β－環(huán)糊精400mg）

---擬變更為1：60

羥丙基β－環(huán)糊精的質(zhì)量及用量的安全性?

口服給藥的安全性---

羥丙基－環(huán)糊精口服給藥的安全性較高，在分別給予小鼠、大鼠、狗5000mg/kg，給藥時間長達1年。上述試驗動物除出現(xiàn)腹瀉增加外，沒有觀察到其它任何不良反應(yīng)。但給藥時間達2年時，部分大鼠出現(xiàn)胰腺癌。安全性靜脈注射的安全性---

腎毒性：該輔料的已知雜質(zhì)β－環(huán)糊精，先引起腎小管遠端空泡樣病變，隨后在表皮細胞內(nèi)出現(xiàn)巨大的溶酶體和明顯的針狀結(jié)晶體，現(xiàn)推測該結(jié)晶體很有可能是環(huán)糊精與膽固醇或脂蛋白的復(fù)合物。進而出現(xiàn)細胞器的顯著性變化，這種現(xiàn)象直接導(dǎo)致腎功能的損壞甚至喪失。

溶血性：在0.02mol/L濃度下靜脈注射即會出現(xiàn)溶血現(xiàn)象，濃度在0.04mol/L時出現(xiàn)明顯的溶血。致畸和致癌性：羥丙基β－環(huán)糊精可能具有一定的致畸和致癌性。在一般劑量情況下，羥丙基β－環(huán)糊精的致癌試驗呈陰性。

但在為期2年的大鼠致癌試驗中，靜脈注射該輔料出現(xiàn)胰腺腺泡細胞的過度增生和癌變。

國內(nèi)外的使用情況

比利時楊森公司已生產(chǎn)上市的伊曲康唑注射液也使用了該輔料，主藥與該輔料的用量比為1：40（每支中含主藥10mg/ml，羥丙基β－環(huán)糊精400mg）。到目前為止，F(xiàn)DA僅批準伊曲康唑注射液中使用羥丙基β－環(huán)糊精。

建議關(guān)注:

若在處方中使用大量的羥丙基-β環(huán)糊精為增溶劑，藥物通過氫鍵或分子間作用力與羥丙基β環(huán)糊精形成包合物，或與輔料以分子間弱鍵結(jié)合形成配位化合物，致使藥物的溶解性大為改變。但對某些適應(yīng)癥的藥物（如尼莫地平、桂利嗪等腦血管藥物）是否因為溶解性能的改變而影響藥物穿過血腦屏障，改變藥物的體內(nèi)分布，進而影響治療效果。應(yīng)根據(jù)具體的品種、處方、適應(yīng)癥、用法用量、治療周期等綜合考慮，以保證臨床使用的安全性和有效性。實例2:注射用xxxx輔料:聚乙烯吡咯烷酮（PVP）

--達到增溶、穩(wěn)定，防止藥物結(jié)晶析出的目的PVP廣泛用作片劑的輔料，常作為粘合劑，崩解劑、包衣薄膜材料，此外在混懸劑中也常用作助懸劑。

PVP依其分子量和粘度有多種規(guī)格。該輔料早已收載于BP，USP和CP。

美國FDA于1978年頒布通告，將用于靜脈注射劑中使用或含有PVP的產(chǎn)品全部召回。理由是靜脈注射劑中的PVP妨礙凝血過程，在輸血或配血中影響血型的鑒定，存在不安全的隱患。

建議：在注射劑中慎用PVP；

在處方設(shè)計篩選中，應(yīng)認真、全面的進行文獻調(diào)研，盡量避免導(dǎo)致安全性問題的出現(xiàn)。實例3:注射用嗎替麥考酚酯原料藥---口服雜質(zhì)含量高(2.0%)輔料:聚山梨酯80---吐溫80---化工產(chǎn)品,未精制

---質(zhì)量控制不符合要求

增溶劑：可有效消除注射液藥液的混蝕或乳光，使藥液澄明（中藥注射劑常用）常用量0.5%-1%，主要應(yīng)用于im注射，iv慎用靜脈注射iv：a、急性超敏反應(yīng)可能水解釋出油酸→組胺釋放→急性超敏反應(yīng)（犬發(fā)生率5%～40%）→低血壓、支氣管痙攣、面部潮紅、皮疹、呼吸困難、心動過速、發(fā)燒、寒戰(zhàn)吐溫80不同動物對吐溫的敏感性差異很大

Beagle犬敏感性最強，（劑量降低至0.02%吐溫80,以4ml/kg體積給予時,動物仍然會出現(xiàn)很明顯的過敏反應(yīng)癥狀）豚鼠敏感性次之，2%吐溫80給豚鼠1ml/只靜脈注射后出現(xiàn)生身體歪斜，嗜睡等明顯癥狀，5%吐溫80豚鼠均出現(xiàn)耳朵發(fā)紫、步態(tài)不穩(wěn)、身體歪斜,側(cè)臥、嗜睡等非常明顯的癥狀；小鼠靜脈注射劑量吐溫80最高達1%:10ml/kg未見明顯過敏反應(yīng)癥狀;恒河猴靜脈按1ml/kg體積給予5%的吐溫80也未見明顯異常臨床反應(yīng)癥狀;b、外周神經(jīng)毒性可能聚乙烯類雜質(zhì)→可能會造成囊狀細胞的退化→外周神經(jīng)毒性c、抗腫瘤效應(yīng)：油酸抑制體內(nèi)過氧化物的產(chǎn)生→干擾腫瘤細胞的生長（多西他賽等）d、抑制P－糖蛋白活性→影響藥物轉(zhuǎn)運e、少有發(fā)現(xiàn)肝毒性及腎、肺等不良反應(yīng)★高濃度、大劑量使用應(yīng)關(guān)注！各國藥典對吐溫80的質(zhì)量控制(部分項目)項目CP2005BP2004EP4USP28JP環(huán)氧乙烷1ppm1ppm二氧六環(huán)10ppm10ppm2-氯乙醇10ppm乙二醇和二甘醇0.25%熱原用于靜脈注射,須檢查熱原脂肪酸含量肉豆寇酸≦5.0%棕櫚酸≦16.0%棕櫚油酸≦8.0%硬脂酸≦6.0%油酸≦58.0-85.0%亞油酸≦5=18.0%亞麻酸≦4.0%油酸不得少于60.0%,含量為標示量的90.0-110.0%要求:注射用吐溫80的質(zhì)量標準,在CP2005的基礎(chǔ)上,建議參照BP2004和EP4增加以下項目:

1)增加二氧六環(huán)、環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇總量的檢查,限度分別為:1ppm、10ppm、10ppm

0.25%。采用GC法;2)增加含量測定:油酸含量限度建議為:不得少于60.0%,對所含的其他脂肪酸予以必要的控制,具體限度和項目可參考BP2004。采用GC法;3)對顏色進行控制:顏色過深可能與雜質(zhì)有關(guān)(如不同脂肪酸殘基混入,高分子量高聚物的產(chǎn)生,降解產(chǎn)物等);實例4.鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液

某申請人擬處方中增加依地酸二鈉,解決顏色變深問題發(fā)生質(zhì)量問題的原因:

---是否金屬離子催化氧化反應(yīng)?---金屬離子的來源?如何避免?---依地酸二鈉:加入的必要性,引入的風(fēng)險EDTA－2Na

作用：防止主藥與金屬離子發(fā)生催化反應(yīng)，提高藥物的穩(wěn)定性，減少溶液變色。由于EDTA-2Na可與鈣離子結(jié)合成可溶的絡(luò)合物引起鈣的減少，靜脈制劑中使用依地酸二鈉會導(dǎo)致血鈣下降，因此，需密切關(guān)注和嚴格控制靜脈給藥制劑中EDTA-2Na的用量。

FDA輔料數(shù)據(jù)庫:27個靜脈注射小針中EDTA-2Na的參考用量為0.005-0.2%，

2個靜脈注射小針中EDTA-2Na（無水物）參考用量為0.01-0.5%，

20個靜脈輸注用產(chǎn)品中EDTA-2Na參考用量為0.00368-1.0%。

建議：

（1）靜脈給藥制劑，尤其是輸液產(chǎn)品中如使用金屬離子螯合劑，建議首選依地酸鈉鈣。

（2）

輸液中依地酸二鈉參考用量:0.01%,小針中參考用量:0.01-0.48%;（3）靜脈給藥制劑中如必須使用依地酸二鈉，需充分考慮給藥后依地酸二鈉引起血鈣下降的程度及其可能引發(fā)的臨床方面的問題；對依地酸二鈉單次絕對用量的合理性，藥品適應(yīng)癥及其給藥頻率和使用時間等進行充分的考慮和分析，必要時可能還需要提供相應(yīng)的資料進行證明。

案例的啟示輔料選擇的一般原則:

---符合藥用要求

---不應(yīng)與主藥發(fā)生不良相互作用

---根據(jù)制劑的需要選擇必要的輔料詳細調(diào)研輔料理化性質(zhì)外,還應(yīng)注意:

---已上市給藥途徑,該給藥途徑下的安全性?有無更好的輔料替代?(如眼科制劑中抑菌劑硫柳汞對角膜上皮細胞損傷較大)---各給藥途徑下合理用量范圍用量是否超過常規(guī)?用量有無可靠依據(jù)?---相容性藥物與輔料間不同輔料間3.處方的研究考察要全面

處方研究：原料藥的特性輔料的選擇影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素處方篩選初步確定處方仿制藥處方篩選的基本思路分析情況之一:可獲得被仿品詳細處方、工藝的信息

上市說明書、藥品專利、PDR、文獻等重點關(guān)注:---分析處方的合理性;

---重點考慮原輔料來源、規(guī)格的一致性;

---生產(chǎn)設(shè)備、關(guān)鍵過程控制的一致性

;實例1:硫辛酸注射液德國STADAPharmGmbH進口,說明書中輔料:苯甲醇、乙二胺、丙二醇(60年代處方);苯甲醇:局部麻醉作用,提高im,iv耐受性80年代修改處方

---乙二胺→氨基丁三醇

---刪除苯甲醇

---降低丙二醇用量新處方制劑提高了局部耐受性工藝改進:控制注射用水中氧含量,充氮氣

國內(nèi)仿制產(chǎn)品----仍采用60年代已被淘汰的處方

實例2:某薄膜衣片

本地化生產(chǎn)

處方工藝:微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉等,同國外公司;

濕法制粒工藝,同國外公司;

主要問題:原輔料由國內(nèi)提供,質(zhì)量不同.

經(jīng)40℃/RH75%加速6個月,三批樣品有關(guān)物質(zhì)增加幅度高于國外產(chǎn)品.

實例3.某薄膜衣片本地化生產(chǎn)處方工藝與國外產(chǎn)品一致

包衣設(shè)備與國外產(chǎn)品不一致本地化---普通“荸薺”型包衣機國外---高效包衣機主要問題:干燥效果差而影響片劑水分含量,導(dǎo)致加速試驗中雜質(zhì)增加快.情況之二:可獲得被仿品輔料的種類,但用量未知

---重點了解,考察有關(guān)輔料各種給藥途徑下合理用藥的范圍及依據(jù)

---詳細的處方研究，選擇關(guān)鍵考察項目進行篩選和優(yōu)化

如：固體口服制劑處方研究過程中關(guān)注溶出度的比較研究：在研產(chǎn)品與被仿制藥在不同pH值的溶出介質(zhì)中溶出曲線比較接近，提示在研產(chǎn)品的質(zhì)量可能與被仿制藥比較接近

在研產(chǎn)品與被仿制藥在不同pH值的溶出介質(zhì)中的溶出度比較情況，提示兩產(chǎn)品的質(zhì)量有所差別，在研產(chǎn)品需要進一步的研究情況之三:處方工藝的信息未知或主要的輔料需替代面臨較大的風(fēng)險﹗

認識風(fēng)險的來源---原輔料來源不同原輔料質(zhì)量不同處方組成不同制備工藝不同產(chǎn)品質(zhì)量不同控制風(fēng)險的手段

---對原輔料的來源與質(zhì)量嚴格控制

---按照指導(dǎo)原則的要求，對處方與工藝進行詳細的研究和驗證

---與對比被仿制產(chǎn)品進行質(zhì)量對比研究，證明仿制產(chǎn)品的質(zhì)量與被仿制產(chǎn)品的“等同”

---與被仿制藥品進行臨床研究（生物等效性、藥代動力學(xué)比較或臨床實驗），驗證被仿制藥品與仿制藥品在臨床上的“等效”

處方設(shè)計

在前期對藥物和輔料有關(guān)研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)劑型的特點及臨床應(yīng)用的需要，結(jié)合工作的實踐經(jīng)驗，先設(shè)計幾種基本合理的處方，以制劑的基本性能為評價指標，進行考察。確定初步處方明確影響制劑性能的關(guān)鍵因素

處方篩選和優(yōu)化

處方篩選和優(yōu)化是在處方設(shè)計的基礎(chǔ)上，針對前期工作確定的影響制劑性能的關(guān)鍵因素，采用各種實驗設(shè)計（例如比較法，正交設(shè)計、均勻設(shè)計等），做進一步優(yōu)化。考察評價指標包括制劑基本性能評價、穩(wěn)定性評價（影響因素試驗、加速及長期留樣試驗配伍試驗），以及適當?shù)膭游矬w內(nèi)實驗。實例.XX片劑處方的篩選

a.稀釋劑的選擇

b.崩解劑的選擇

c.粘合劑的選擇

d.潤滑劑的選擇

e.正交試驗優(yōu)化處方

過程控制的主要變量---輔料種類和用量的變化

考察不同稀釋劑的處方設(shè)計表

原輔料名稱

原輔料用量（mg/片）

處方I處方II處方III原料藥252525預(yù)膠化淀粉82.582.5—乳糖—82.582.5微晶纖維素82.5—82.5羧甲基淀粉鈉444交聯(lián)聚維酮

444微粉硅膠

222不同稀釋劑對溶出度的影響（n=6）

處方IIIIII溶出度％（45min）87.471.556.0過程質(zhì)量控制的主要指標---溶出度因素水平表因素水平

序號

A乳糖（％）

B羧甲基淀粉鈉（％）

CPVPK30（％）

1

30

6

2

2

50

4

5

3

70

2

8正交優(yōu)化表

列號（因素）試驗號

A

B

C45min溶出百分率（％）123456789X1X2X3

X1’

X2’

X3’R優(yōu)水平111222333134.3201.6278.844.867.292.948.1A3123123123233.0202.3162.977.767.454.323.4B1123231312260.0228.8125.986.776.34244.7C170.151.812.478.429.094.284.598.695.7常見問題之一.處方設(shè)計未考慮藥物/輔料性質(zhì),處方設(shè)計不合理實例1.XXXX膠囊

[處方]原料藥250mg，滑石粉2.5mg

[主要問題]

---原料藥水溶解性差，處方設(shè)計僅選擇一種輔料，輔料選擇單一;

---設(shè)計了2個處方，但在篩選中,沒有進行溶出度考察;

實例2.XXX片

[處方]原料藥50g，輔料日落黃占50g/1000g

[主要問題]輔料日落黃用量偏大(人類健康“隱形殺手”)；常見問題之二.處方篩選優(yōu)化缺乏關(guān)鍵考察項目，結(jié)果不可靠

實例1:XXX陰道片

[處方篩選]設(shè)計了5個處方，考察性狀、顆粒流動性、硬度、pH值、融變時限、含量、有關(guān)物質(zhì)

[主要問題]原料藥為水難溶性藥物重要考察項目---溶出度?[提示]陰道制劑(片、栓、泡騰片等)處方篩選中注意:---水溶性差的原料藥應(yīng)控制粒度;---應(yīng)進行溶出度研究實例2.XXXX凝膠

[處方篩選]設(shè)計了4個處方，考察外觀、含量、有關(guān)物質(zhì)等

[主要問題]經(jīng)皮給藥外用制劑,與療效有關(guān)的重要項目---經(jīng)皮滲透情況的比較研究?

[提示]外用制劑處方篩選中注意:---體外經(jīng)皮滲透比較研究;---考慮(可能的藥效學(xué)、藥代動力學(xué))研究?實例3.XXXX混懸液[處方]主藥,對羥基苯甲酸甲脂1.0g/對羥基苯甲酸丙脂0.2g，蔗糖500g,助懸劑1000ml[主要問題]處方未篩選

含糖量高達50%,

防腐劑用量無試驗依據(jù),沒有進行篩選/穩(wěn)定性試驗;[提示]處方篩選中應(yīng)注意:---考察沉降體積比黏度,重分散性;---防腐劑用量需經(jīng)篩選和試驗(效能)確定常見問題之三.處方設(shè)計時沒有充分考慮劑型的基本特性

實例1.XXXXX口崩片

[處方]主藥0.2mg,微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮等水難溶性輔料占45%以上[主要問題]崩解時限不合格,忽視了處方設(shè)計和處方篩選研究，沒有考察處方的組成

[問題分析]處方組成的考察主藥水溶性好,規(guī)格小(0.2mg)輔料的合理選擇(溶解性、口感、粒度)

處方設(shè)計對主藥,輔料粒度等影響制劑關(guān)鍵特性項目的控制崩解時限----是處方篩選的重要項目,考察方法應(yīng)考慮劑型特點案例的啟示認真進行制劑處方組成的考察和研究處方設(shè)計應(yīng)明確考察目的,有針對性的研究處方篩選和優(yōu)化考察指標很重要,考察方法要科學(xué),確實能通過研究發(fā)現(xiàn)最佳處方

三.制備工藝研究的技術(shù)要求及評價要點

工藝研究：基本工藝影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素主要生產(chǎn)設(shè)備重要工藝參數(shù)初步確定工藝1.制備工藝的選擇

在選擇適宜劑型的基礎(chǔ)上，綜合考慮劑型的特點、藥物及輔料的理化性質(zhì)、擬達到的質(zhì)量指標等因素，選擇制備工藝。(1)劑型的因素

制備工藝是基于具體劑型的。通過對所選劑型常用制備工藝的分析，并結(jié)合藥物的特點，選擇適宜的制備工藝。若常規(guī)制備工藝不能滿足需要，則需對工藝進行改進，或自行研究新工藝。制備工藝的設(shè)計和選擇應(yīng)充分考慮工藝放大過程中的可延續(xù)性。片劑的制備工藝濕法制粒工藝：最常用的片劑制備工藝，但不宜用于對濕熱不穩(wěn)定的藥物干法制粒工藝：用于熱敏性物料及遇水易分解的藥物直接壓片：工藝簡便、工序少、適用于濕熱不穩(wěn)定的藥物，但對物料的流動性、可壓性要求高半干式顆粒壓片

：對濕熱敏感不宜制粒，且壓縮成型性差的藥物，也可用于含藥較少物料

雙層片：用于復(fù)方制劑、緩控釋制劑等膠囊劑的制備工藝粉末直接填充：工藝簡便，但要求物料有較好流動性

顆粒填充：用于流動性不佳的物料小丸填充：制備緩控釋膠囊、延遲釋放膠囊

實例：分散片的工藝：

控制其質(zhì)量的關(guān)鍵因素之一是必須嚴格控制藥物和輔料的粒度。最好經(jīng)過微粉化，或者將難溶性藥物與親水性輔料共研磨，能增加粉末粒子表面的濕潤性，也可促進藥物溶出。

（2）藥物的理化性質(zhì)

選擇制備工藝應(yīng)充分考慮藥物的理化性質(zhì)。如具有多晶型現(xiàn)象的藥物，且晶型影響藥物的穩(wěn)定性和/或生物利用度，制備工藝應(yīng)注意避免引起藥物晶型的改變。遇濕、熱不穩(wěn)定的藥物，制備工藝應(yīng)盡量避免水分、溫度的影響。實例1：注射用鹽酸丙帕他莫為對乙酰氨基酚與二乙胺基乙酸形成的酯類藥物，結(jié)構(gòu)中含有不穩(wěn)定的酚酯結(jié)構(gòu)，遇水易分解破壞。制劑工藝

基于本品易水解特點，本品制劑一般皆采用無菌分裝工藝。如采用加水溶解后無菌凍干的方法，則可能會導(dǎo)致產(chǎn)生降解產(chǎn)物

----對乙酰氨基酚

----4-氨基苯酚

實例2：利福平

抗結(jié)核藥三聯(lián)復(fù)方制劑中，利福平存在多晶型現(xiàn)象，而不同的晶型其熔點，穩(wěn)定性及生物利用度也不同。在制劑工藝中不宜采用乙醇或水為潤濕劑濕法制粒，以免引起利福平晶型的改變，生成生物利用度較低的溶劑化物SI型，SV1

型，

SV2型等晶型，最好采用干粉直接壓片的工藝。

2.過程控制和工藝參數(shù)的確定及驗證

基本的制備工藝選擇確定后，應(yīng)結(jié)合藥物的理化性質(zhì)、制劑設(shè)備等因素，通過試驗研究確定具體的工藝參數(shù),并進行驗證。例1：口服固體制劑工藝優(yōu)化與驗證包衣片劑的生產(chǎn)流程：主輔料的粉碎→主輔料的混合→濕顆粒的制備→濕顆粒的干燥→顆粒的整?！w粒與潤滑劑／助流劑的混合→片芯的壓制→包衣工藝

具體的生產(chǎn)控制和參數(shù)確定

中間體的質(zhì)量控制

1)顆粒的質(zhì)量控制

2)片芯的質(zhì)量控制

3)包衣過程的質(zhì)量控制

4)包衣后的質(zhì)量控制（放行標準）

例2：無菌凍干粉針工藝優(yōu)化與驗證

驗證范圍:配液工藝、過濾工藝、儲液工藝、灌裝工藝、凍干工藝、無菌工藝驗證目的

---證明該無菌凍干粉針工藝是穩(wěn)定，可行的。

---證明所生產(chǎn)無菌凍干針劑能夠始終如一的符合內(nèi)控標準和法定標準。

---關(guān)鍵參數(shù)符合可接受標準。關(guān)鍵工藝參數(shù)：

---凍干工藝條件

---系統(tǒng)的清潔程度

---溶液過濾效率

---溶液PH

---灌裝量

---有效的無菌過濾驗證批：3批關(guān)鍵質(zhì)量指標 關(guān)鍵工藝參數(shù) 測試及取樣方法 測試的書面記錄 粉餅外觀 凍干工藝條件 在凍干好