滅菌液體制劑

滅菌液體制劑

注射劑的含義與特點注射劑：系指飲片經(jīng)過提取，純化后制成的供注入人體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨用前配置成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑?？煞譃樽⑸湟骸⒆⑸溆脽o菌粉末和注射用濃溶液。注射液：包括無菌溶液型注射液或乳狀液性注射液，可用于肌內(nèi)注射，靜脈注射或靜脈滴注等，其中供靜脈滴注用的最大體積（除另有規(guī)定外，一般不小于100ml）注射液稱為靜脈輸液。注射用無菌粉末系指工臨用前用適宜的無菌溶液配制成溶液的無菌粉末或無菌塊狀物，可用適宜的注射用溶液配置后注射，也可用于靜脈輸液配置后靜脈滴注。無菌粉末用冷凍干燥或噴霧干燥法制得；無菌塊狀物用冷凍干燥發(fā)制得。注射用濃溶液系指臨用前用適宜的無菌溶液稀釋后供靜脈滴注用的無菌濃溶液。

注射劑的特點

優(yōu)點（1）藥效迅速可靠（2）適用于不宜口服的藥物（3）適用于不能口服給藥的患者（4）可使某些藥物發(fā)揮定時、定向、定位作用。（5）某些注射劑可用于疾病診斷

缺點（1）注射時疼痛。（2）用藥不方便，一般自己不使用。（3）質(zhì)量要求特別高，否則易發(fā)生嚴重危害。（4）制造過程比較復雜，需要一定的生產(chǎn)條件和設備，成本較高。

注射劑的給藥途徑

1.皮內(nèi)注射2.皮下注射3.肌內(nèi)注射4.靜脈注射5.脊柱腔注射注射劑的質(zhì)量要求

1.無菌2.無熱源3.可見異物4.不溶性微粒5.滲透壓摩爾濃度6.PH7.安全性8.穩(wěn)定性熱原的含義

系指由微生物產(chǎn)生的能引起恒溫動物體溫異常升高的物質(zhì)的總稱。

熱原反應注入人體的注射劑中含有熱原量達1μg/kg就可引起不良反應，發(fā)熱反應通常在注入0.5小時后出現(xiàn)，可使人體產(chǎn)生發(fā)冷、寒顫、發(fā)熱、出汗、惡心、嘔吐等癥狀，有時體溫可升至40℃以上，嚴重者甚至昏迷、虛脫、如不及時搶救，可危機生命。該現(xiàn)象稱為“熱原反應”。熱原的性質(zhì)

1.水溶性2.不揮發(fā)性3.耐熱性4.過濾性5.其他性質(zhì)熱原的致病機理

細菌性熱原自身并不引起發(fā)熱，而是由于熱原進入體內(nèi)后使體內(nèi)多形核白細胞及其他細胞釋放一種內(nèi)源性熱原，作用于視丘下部體溫調(diào)節(jié)中樞，可能引起5-羥色胺的水平升高而導致發(fā)熱。注射劑污染熱源的途徑

1.由溶劑帶入

2.由原輔料帶入

.3.由容器或用具帶入

4.由制備過程帶入

5.由使用過程帶入

去除熱原的方法

1.高溫法

2.酸堿法

3.吸附法

4.離子交換法

5.凝膠過濾法

6.反滲透法

7.超濾法注射劑溶劑一、注射用水二、注射用油三、其他注射用溶劑

（乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等）注射劑的附加劑（一）增加主藥溶解度的附加劑

1.吐溫-80

2.膽汁

3.甘油

（二）防止主藥氧化的附加劑

1.加抗氧劑

2.加金屬絡合劑

3.通入惰性氣體

注射劑的附加劑（三）抑制微生物增殖的附加劑

1.酚類

2.醇類

3.羥苯酯類

（四）調(diào)節(jié)滲透壓的附加劑

常用的等滲調(diào)節(jié)劑:葡萄糖，氯化鈉，磷酸鹽或枸櫞酸鹽等。調(diào)節(jié)等滲的計算方法有冰點降低數(shù)據(jù)法和氯化鈉等滲當量法

冰點降低數(shù)據(jù)法冰點降低數(shù)據(jù)法調(diào)節(jié)滲透壓的依據(jù)是冰點相同的稀溶液具有相同的滲透壓。一般情況下，血漿冰點為-0.52℃。根據(jù)物理化學原理，任何溶液冰點降低到-0.52℃，即于血漿等滲。等滲調(diào)節(jié)劑的用量可用公式計算。式中，W為配制等溶液需加等滲調(diào)節(jié)劑的百分含量（g/100ml）；a為藥物溶液的冰點下降度數(shù)，若溶液中含有兩種或兩種以上的物質(zhì)時，則a為各物質(zhì)冰點降低值的總和；b為所用等滲調(diào)節(jié)劑1%溶液的冰點下降度數(shù)。（五）調(diào)節(jié)PH的附加劑

1.鹽酸

2.硫酸

3.枸櫞酸

4.及其鹽

5.氫氧化鈉（鉀）

6.碳酸氫鈉

7.磷酸氫二鈉與磷酸二氫鈉

（六）其他附加劑

1.減輕疼痛與刺激的附加劑

2.助懸劑與乳化劑

注射劑生產(chǎn)環(huán)境我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》對無菌藥品生產(chǎn)潔凈區(qū)的空氣潔凈度劃分為四個級別分為A級、B級、C級、D級。無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品；部分或全部工序采用滅菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品注射劑生產(chǎn)管理

1、潔凈室的管理進入潔凈室的人員應經(jīng)過淋浴、更衣、風淋后才能進入。2操作人員的凈化注射劑生產(chǎn)車間的人員凈化包括更鞋、更衣，洗手穿潔凈工作服，經(jīng)過氣閘室或空氣吹淋室。進入無菌潔凈室的人員應更鞋、脫外衣、脫內(nèi)衣、洗手、洗臉、洗手腕、穿無菌內(nèi)衣、手消毒、穿無菌外衣、穿無菌鞋、手消毒、經(jīng)過氣閘室。小容量注射劑生產(chǎn)技術概念及工藝流程小容量注射劑也稱水針劑，指裝量小于50ml的注射劑，通常采用濕熱滅菌方法制備小容量注射劑的容器1.容器的種類常用的容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶（袋）等。安瓿的樣式目前采用曲頸安瓿與粉末安瓿兩種，其容積通常為1ml、2ml、5ml、10ml、20ml等。通常使用無色安瓿，有利于檢查澄明度，對光敏感的藥物應采用棕色安瓿。曲頸安瓿分為兩種，色環(huán)易折安瓿和點刻痕易折安瓿。

安瓿的質(zhì)量要求

①無色透明②膨脹系數(shù)?、塾凶銐虻奈锢韽姸娶芑瘜W穩(wěn)定性高⑤熔點較低⑥不得有氣泡，麻點及沙粒安瓿的質(zhì)量檢查①物理檢查（外觀、尺寸、內(nèi)應力、清潔度、熱穩(wěn)定性）②化學檢查（耐酸性、耐堿性和中性檢查）③裝藥檢查安瓿的處理①洗滌方法甩水洗滌法氣水噴射洗滌法超聲波洗滌法②安瓿的干燥與滅菌將洗滌后的安瓿倒置或平放于盒內(nèi)，置烘箱內(nèi)用120~140℃干燥兩個小時，若用于盛裝無菌操作藥物或低溫滅菌的安瓿則需180℃干熱滅菌1.5小時或200℃干熱滅菌45分鐘以上。中藥注射劑原液的制備

1.水醇法2.醇水法3.蒸餾法4.雙提法5.透析法6.超濾法去除藥中鞣質(zhì)的方法

1.明膠沉淀法2.醇溶液調(diào)PH法3.聚酰胺吸附法注射劑的配液（1）原料藥的質(zhì)量要求以有效成分或有效部位為組分配置注射液時，所用原料應符合有效成分或有效部位的質(zhì)量標準，對溶解性、雜質(zhì)檢查、含量等指標要嚴格要求，以凈藥材為組分配置單方或復方注射劑時，必須選用正確的藥材品種。（2）投料的計算配置前應按處方規(guī)定量及原料含量計算用量，若注射劑在滅菌后含量有所下降，應酌情增加投料量。中藥注射劑的濃度根據(jù)原料的情況常用以下方法表示①原料為提純的單位②原料為總提取物③有效成分不明確的藥物（3）配料的用具選擇與處理配液的用具均應用化學穩(wěn)定性好的材料制成。不宜使用鋁制品。配液前用洗衣粉肥皂水等刷洗清潔，最后用注射用水清洗。（4）藥業(yè)的配置方法①濃配法

②稀配法

（5）濾過濾過是保證注射劑澄明的重要操作，一般分為粗濾和精濾，有時也將兩者結合起來同時進行。注射劑的灌封包括注射藥液和封口，灌注藥液后應立即封口，以免污染。灌封間是無菌制備的關鍵工作區(qū)，操作室潔凈度按B級要求，灌封部位局部要求達到A級。灌藥時應注意①計量準確②藥液不沾瓶③易氧化的藥物灌封時應沖入惰性氣體注射劑的滅菌與撿漏

熔封后應立即滅菌，不可久置滅菌后的安瓿應立即進行漏氣檢查注射劑常用滅菌設備熱壓滅菌柜（可滅菌，撿漏同時進行）水浴式滅菌柜注射劑的印字與包裝經(jīng)質(zhì)檢合格后即可進行印字包裝，每只注射劑應直接印上品名、規(guī)格批號等。小容量注射劑常用設備小容量注射劑生產(chǎn)過程質(zhì)量監(jiān)控1.各工段嚴格控制操作室空氣潔凈度和溫濕度。2.安瓿清洗過程中隨時檢查水氣壓力（潔凈度、破損率）3.配液應盡可能縮短時間（色澤、含量、PH、可見異物）4.灌封時要經(jīng)常檢查裝量及封口質(zhì)量（封口質(zhì)量、裝量、可見異物）5.灌封后立即滅菌（溫度與壓力、時間）6.更換生產(chǎn)品種或規(guī)格時要注意各工段的清場工作。小容量注射劑的質(zhì)量評定

1.裝量2.可見異物3.細菌內(nèi)毒素或熱原4.無菌5.不溶性微粒6.有關物質(zhì)中藥注射劑生產(chǎn)中存在的問題1.澄明度2.刺激性（①有效成分本身有刺激性或藥液中含有較高的鉀離子。②鞣質(zhì)去除不干凈③藥液滲透壓不適宜。④藥液PH不適宜）3.復方配伍4.有效成分溶解度5.計量與療效6.質(zhì)量標準靜脈輸液生產(chǎn)技術概念及工藝流程

靜脈輸液是指供靜脈滴注輸入人體的大劑量注射劑。配液（濃配法、稀配法）過濾（與小容量注射劑相同）灌封（灌注藥液、放置隔離薄膜和橡膠塞、壓鋁蓋）滅菌（熱壓滅菌115℃、68.7kpa、30分鐘）包裝（貼標簽，含有品名、規(guī)格、批號等）靜脈輸液質(zhì)量監(jiān)控1.嚴格控制操作室空氣潔凈度和溫濕度。2.容器清洗過程（①潔凈度②殘留水量③減液溫度、飲用水溫度④純化水、注射用水壓力）3.其他與小容量注射劑相同靜脈輸液的質(zhì)量檢查

1.可見異物2.不溶性微粒3.熱原與無菌檢查4.含量測定5.PH及滲透壓6.撿漏注射用無菌粉末生產(chǎn)技術概念及工藝流程

簡稱粉針劑，系指臨用前配置成溶液或混懸液注入人體的無菌粉末。流程（無菌分裝制品）原料的準備→容器的處理→分裝→滅菌及異物檢查→貼簽印字包裝（冷凍干燥制品）藥液的配置→過濾→灌裝→冷凍干燥【凍結、一次干燥、二次干燥】→封口→軋蓋→質(zhì)量檢查存在的問題無菌分裝凍干制品裝量差異產(chǎn)品外形不飽滿或萎縮澄明度產(chǎn)品含水量偏高無菌問題噴瓶吸潮變