臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析(姚晨講稿)

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析北京大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)室(66115216)姚晨臨床試驗(yàn)監(jiān)查CRF統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)與臨床報(bào)告SFDA/CDE批準(zhǔn)與上市計(jì)劃和安排數(shù)據(jù)管理臨床試驗(yàn)過程一、臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)管理的目的

數(shù)據(jù)管理的目的：以及時(shí)、有效的方式為支持新藥批準(zhǔn)上市提供與預(yù)期結(jié)果一致、精確、正確的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，以便對(duì)此數(shù)據(jù)按預(yù)先制定的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)管理的定義：將在臨床試驗(yàn)中產(chǎn)生的大量數(shù)據(jù)及時(shí)填寫、準(zhǔn)確錄入、計(jì)算機(jī)輔助人工審核校對(duì)、疑問問答校正，數(shù)據(jù)盲態(tài)下審核與鎖定等全過程。

數(shù)據(jù)產(chǎn)生的過程研究者填寫CRF表監(jiān)察員核查、傳遞給數(shù)據(jù)管理單位根據(jù)CRF建立錄入程序雙人雙份獨(dú)立錄入核查并產(chǎn)生數(shù)據(jù)疑問表（DQF)監(jiān)察員將DQF交研究者復(fù)核并回答數(shù)據(jù)庫修改并核查不良事件及合并用藥編碼盲態(tài)下的數(shù)據(jù)審核數(shù)據(jù)鎖定數(shù)據(jù)傳遞（統(tǒng)計(jì)分析人員）數(shù)據(jù)管理流程項(xiàng)目啟動(dòng)管理計(jì)劃核查計(jì)劃CRF注釋錄入程序核查程序數(shù)據(jù)錄入疑問管理臨床試驗(yàn)中心質(zhì)量檢查數(shù)據(jù)關(guān)閉管理報(bào)告數(shù)據(jù)審核數(shù)據(jù)鎖定數(shù)據(jù)傳遞數(shù)據(jù)管理計(jì)劃（DMP）

闡述該項(xiàng)目的數(shù)據(jù)管理過程、時(shí)間約定、項(xiàng)目組成員、數(shù)據(jù)核查計(jì)劃、關(guān)鍵指標(biāo)及非關(guān)鍵指標(biāo)的約定、疑問管理方式等。該計(jì)劃由項(xiàng)目申辦單位、統(tǒng)計(jì)單位和數(shù)據(jù)管理單位簽署，做為該項(xiàng)目數(shù)據(jù)管理的依據(jù)。核查與疑問管理數(shù)據(jù)核查計(jì)劃數(shù)據(jù)核查程序疑問表(DQF)的產(chǎn)生DQF的回答DQF的返回及處理數(shù)據(jù)核查目的項(xiàng)目核查人員對(duì)CRF表中的各個(gè)指標(biāo)的數(shù)值和相互關(guān)系根據(jù)臨床試驗(yàn)方案要求進(jìn)行核查，對(duì)于缺失、邏輯矛盾、有誤或不能夠確定的數(shù)據(jù)，以疑問表的形式由臨床試驗(yàn)監(jiān)查員傳遞給臨床試驗(yàn)中心，由研究者對(duì)疑問做出回答。

數(shù)據(jù)核查計(jì)劃通用數(shù)據(jù)項(xiàng)核查條件統(tǒng)一描述按病例報(bào)告表頁碼和各頁數(shù)據(jù)項(xiàng)內(nèi)容順序撰寫。所有已進(jìn)入數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)均需描述核查條件對(duì)各數(shù)據(jù)項(xiàng)應(yīng)描述其核查范圍和發(fā)疑問或確認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容完成相同的頁，可合并撰寫(如各訪視內(nèi)容)核查計(jì)劃傳遞給申辦方，申辦方審核并提出修改意見核查計(jì)劃簽字后方生效數(shù)據(jù)核查程序核查程序是根據(jù)數(shù)據(jù)檢查計(jì)劃，在SAS環(huán)境下按數(shù)據(jù)核查計(jì)劃內(nèi)容編寫的核查程序。主要檢查CRF表中數(shù)據(jù)缺失、誤填、數(shù)據(jù)邏輯矛盾等問題。程序核查后人工校對(duì)數(shù)據(jù)疑問常見類型1、補(bǔ)充：

病例報(bào)告表中有缺失的項(xiàng)目，或字跡不清楚的數(shù)據(jù)。2、確認(rèn)：A.入選/排除標(biāo)準(zhǔn)的確認(rèn)：B.實(shí)驗(yàn)室檢查：數(shù)值與臨床意義判斷與各個(gè)中心提供的正常值范圍不一致。C.時(shí)間的確認(rèn)：所填寫的時(shí)間不在試驗(yàn)時(shí)間范圍內(nèi)；或所填寫的訪視時(shí)間不在方案要求的訪視時(shí)間窗內(nèi)。D.合并用藥的確認(rèn)：填寫數(shù)據(jù)與各訪視所填內(nèi)容有矛盾；使用了方案中明確禁止的藥物，藥物名稱無法編碼的。E.不良事件的確認(rèn)：填寫數(shù)據(jù)與各訪視所填內(nèi)容有矛盾；各項(xiàng)之間的邏輯關(guān)系有矛盾；判定為嚴(yán)重不良事件。不良事件描述不清楚，無法做編碼的。DQF的提問方式

1、XX項(xiàng)數(shù)據(jù)缺失，請(qǐng)補(bǔ)充2、出生日期為XXXX年XX月XX日，請(qǐng)確認(rèn)3、WBC測(cè)定值為11x109/L,臨床意義為“正?！保?qǐng)確認(rèn)4、訪一時(shí)間為XXXX年XX月XX日，訪二時(shí)間為XXXX年XX月XX日，不在時(shí)間窗內(nèi)，請(qǐng)確認(rèn)5、不良事件：“XXXX”，為方便編碼，請(qǐng)進(jìn)一步詳細(xì)描述疑問表式樣舉例DQF的回答根據(jù)問題，查閱原始資料和CRF表所填內(nèi)容，慎重回答如果某一數(shù)據(jù)的修改，會(huì)影響其它數(shù)據(jù)時(shí)，請(qǐng)一并回答編碼(Coding)

為便于統(tǒng)計(jì)分析，將研究者填寫的合并用藥和不良事件根據(jù)相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行規(guī)范化處理的過程。不良事件編碼：

1、如將上感、感冒等統(tǒng)一編碼為上呼吸道感染

2、如將惡心嘔吐拆分為兩個(gè)AE編碼，分別編碼為“惡心”和“嘔吐”合并用藥編碼(按藥品通用名編碼)

EPIAO、羅可曼、利血寶和濟(jì)脈欣等均編碼為“紅細(xì)胞生成素”不良事件COSTART(FDA)WHOART(WHO)MedDRA診斷和處理ICD-10-CM藥物WHODrug(WHO)PDR醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語編碼患者數(shù)據(jù)列表中止試驗(yàn)患者方案偏離從療效分析中剔除的患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)依從性和/或藥物濃度數(shù)據(jù)（如果有）個(gè)例療效反應(yīng)數(shù)據(jù)不良事件列表（每名患者）按患者列表的個(gè)例實(shí)驗(yàn)室檢查值（管理當(dāng)局要求時(shí)）[ICHE3(臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容):Sec.16.2]數(shù)據(jù)清單和表格（1）患者表格人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)的匯總圖表有效性數(shù)據(jù)的匯總圖表安全性數(shù)據(jù)的匯總圖表不良事件的描述死亡、其它嚴(yán)重不良事件以及其它重要的不良事件清單死亡、其它嚴(yán)重不良事件以及某些其它重要的不良事件敘述實(shí)驗(yàn)室檢查異常值清單（每名患者）[ICHE3(臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容):Sec.14.1-14.3]數(shù)據(jù)清單和表格（2）臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)盲態(tài)下審核是指在完成數(shù)據(jù)核查、疑問解答結(jié)束，數(shù)據(jù)庫關(guān)閉后直到揭盲前，對(duì)數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)再次進(jìn)行的審核與評(píng)判。參加數(shù)據(jù)審核會(huì)議人員，一般由主要研究者、統(tǒng)計(jì)分析員、數(shù)據(jù)管理員、監(jiān)查員和申辦者組成。盲態(tài)下的數(shù)據(jù)審核會(huì)議1、對(duì)雙盲臨床試驗(yàn)中的盲態(tài)進(jìn)行審核。2、對(duì)數(shù)據(jù)中存在的需討論的問題做出決定，重點(diǎn)在分析并決定統(tǒng)計(jì)分析人群。3、對(duì)數(shù)據(jù)的整體質(zhì)量做出評(píng)估。4、討論并定稿統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃。5、決定是否鎖定數(shù)據(jù)與揭盲。1、目的與任務(wù)1、數(shù)據(jù)管理員應(yīng)準(zhǔn)備一份數(shù)據(jù)管理報(bào)告，內(nèi)容至少應(yīng)包括：數(shù)據(jù)管理的過程及一般情況介紹、病例入組及完成情況（含脫落受試者清單）、判斷統(tǒng)計(jì)分析人群時(shí)涉及的項(xiàng)目及需討論并解決的問題（入選/排除標(biāo)準(zhǔn)檢查、完整性檢查、邏輯一致性檢查、離群數(shù)據(jù)檢查、時(shí)間窗檢查、合并用藥檢查、不良事件檢查等）2、準(zhǔn)備工作2、數(shù)據(jù)管理理員準(zhǔn)備一份關(guān)鍵變量的清單，于會(huì)議前交相關(guān)人員進(jìn)行會(huì)前審核以便更充分地發(fā)現(xiàn)并解決問題。3、如果是雙盲臨床試驗(yàn)，申辦方將各中心隨試驗(yàn)用藥下發(fā)的應(yīng)急信件收回，交盲態(tài)審核用。4、提交臨床試驗(yàn)總盲底。1、全體參會(huì)人員通過對(duì)總盲底及應(yīng)急信件的檢查，對(duì)雙盲臨床試驗(yàn)的盲態(tài)做出判斷。2、數(shù)據(jù)管理員報(bào)告數(shù)據(jù)管理的一般情況及數(shù)據(jù)庫中存在的需要討論解決的條目。3、主要研究者、申辦方代表、統(tǒng)計(jì)分析人員、數(shù)據(jù)管理員共同就數(shù)據(jù)管理員提交的問題進(jìn)行討論并做出處理決定。。

3、一般程序4、與會(huì)人員討論并決定統(tǒng)計(jì)分析人群。5、統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃的修正與定稿。6、決定是否鎖定數(shù)據(jù)。7、當(dāng)揭盲條件成立時(shí)，具體執(zhí)行揭盲。

最后簽署盲態(tài)審核決議，將鎖定后的數(shù)據(jù)交統(tǒng)計(jì)分析人員進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

二、臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析各階段受試者流程。特別是報(bào)告隨機(jī)分配到各組的人數(shù)、接受意向治療(ITT)的人數(shù)、按方案完成治療(PP)的人數(shù)以及對(duì)主要結(jié)局分析的人數(shù)。描述與計(jì)劃的研究方案偏離的情況和理由。意向治療分析一、受試者流程和分析人群

臨床試驗(yàn)有效性分析應(yīng)保羅所有的隨機(jī)化后的受試者，也即原計(jì)劃好處理（治療）的全部受試者都需進(jìn)入分析，而不是根據(jù)實(shí)際上完成的受試者。按這種原則所作的分析是最好的分析，其結(jié)果是每一個(gè)隨機(jī)分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M的受試者都應(yīng)該完整地隨訪，記錄研究結(jié)果，而不管他們的依從性如何。ITT原則（意向治療原則、Intention-To-TreatPrinciple)全分析集（FullAnalysisSet）FAS

是指盡可能接近符合意向治療分析原則(ITT)的理想的受試者集。該數(shù)據(jù)集是從所有隨機(jī)化的受試者中，以最少的和合理的方法剔除受試者后得出的。在選擇全分析集進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，對(duì)主要指標(biāo)缺失值的估計(jì)，可以采用最接近的一次觀察值進(jìn)行結(jié)轉(zhuǎn)。符合方案集(PerProtocolSet)

符合方案集是全分析集的一個(gè)子集，在這個(gè)數(shù)據(jù)集中每位受試者是依從性好，不違背方案。一般是指全分析集中至少符合下列三個(gè)條件的受試者。

主要指標(biāo)的基線值完備。不違背方案，符合入選排除標(biāo)準(zhǔn)，未合并使用方案規(guī)定不能用藥物依從性好有效性評(píng)價(jià)的兩種分析數(shù)據(jù)集二、隨機(jī)入組病例特征描述基線定義為隨機(jī)入組時(shí)間，病例特征一般包括為患者的人口學(xué)信息、飲食運(yùn)動(dòng)情況、疾病情況等。根據(jù)變量的數(shù)字特征，采用t檢驗(yàn)/Wilcoxon秩和檢驗(yàn)對(duì)患者年齡、身高、體重、病程、生命體征等定量數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。采用卡方檢驗(yàn)／Fisher確切概率檢驗(yàn)或者Wilcoxon秩和檢驗(yàn)對(duì)患者的性別、飲食控制、運(yùn)動(dòng)治療、降糖藥物治療史、疾病史等分類變量進(jìn)行基線比較?；€描述分析采用FAS數(shù)據(jù)集。三、有效性評(píng)價(jià)(定量指標(biāo))

對(duì)基線和不同訪視點(diǎn)及其相對(duì)基線的評(píng)價(jià)指標(biāo)變化進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，計(jì)算例數(shù)、均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、最小值、最大值。采用協(xié)方差分析（ANCOVA）模型對(duì)治療前后的評(píng)價(jià)指標(biāo)變化進(jìn)行兩組間比較，此分析模型以基線評(píng)價(jià)指標(biāo)為協(xié)變量，考慮分組、中心的作用。在此模型的基礎(chǔ)上，計(jì)算各組的最小二乘均數(shù)（LSMEANS）、95%可信區(qū)間以及兩組變化值之差的的最小二乘均數(shù)（LSMEANS）、95%可信區(qū)間。對(duì)各研究中心結(jié)果的一致性的檢驗(yàn)，應(yīng)用在上述模型中增加治療分組與研究中心交互作用項(xiàng)的協(xié)方差模型分析，并在0.10水平判斷交互項(xiàng)是否有意義，即：是否存在交互作用。此外，對(duì)每組各指標(biāo)治療前后的變化將采用配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。三、有效性評(píng)價(jià)(定性指標(biāo))對(duì)定性指標(biāo)(如治療是否成功)，分別對(duì)各訪視點(diǎn)(包括終點(diǎn))按該指標(biāo)的分類情況進(jìn)行描述，計(jì)算各分類的例數(shù)和百分?jǐn)?shù)，在α=0.05顯著水平下，采用按中心分層的CMH-χ2檢驗(yàn)對(duì)兩組進(jìn)行比較。以此模型為基礎(chǔ)計(jì)算評(píng)價(jià)終點(diǎn)時(shí)該指標(biāo)的95%可信區(qū)間。

應(yīng)用協(xié)方差分析(COANOVA)在18周時(shí)評(píng)價(jià)SISBP變化這一主要終點(diǎn)，以研究中心和治療方法的因素，基線SISBP為協(xié)變量。計(jì)算每個(gè)治療組從基線變化的最小二乘均數(shù)和95%CI。計(jì)算95%CI顯示最小二乘均數(shù)的差異。如果雙側(cè)95%CI顯示的差異小于6mmHg(18周時(shí)氯沙坦組SISBP平均變化值-氨氯地平為主治療的平均SISBP變化值)，則認(rèn)為氯沙坦為主的治療不劣于氨氯志平為主的治療。根據(jù)95%CI評(píng)價(jià)組內(nèi)變化值。研究規(guī)?？梢蕴峁?0%的把握度，證實(shí)SISBP下降顯示氯沙坦為主的治療不劣于氨氯地平為主的治療。統(tǒng)計(jì)學(xué)新名詞1、協(xié)方差分析(協(xié)變量)2、95%CI3、最小二乘均數(shù)4、不劣于(非劣效)有效性評(píng)價(jià)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法兩組比較的類型優(yōu)效(Superiority):>或“試驗(yàn)組(E)優(yōu)于對(duì)照組(C)”等效(Equivalence):=或“試驗(yàn)組(E)與對(duì)照組(C)相當(dāng)”非劣效(Non-inferiority):

或“試驗(yàn)組(E)與對(duì)照組(C)差不多”無效假設(shè)：試驗(yàn)組與對(duì)照組均數(shù)相等

Ho:T-C=0

備擇假設(shè)：試驗(yàn)組與對(duì)照組均數(shù)不等H1:T-C≠0

假設(shè)檢驗(yàn)與兩類錯(cuò)誤推論結(jié)果拒絕不拒絕假設(shè)正確錯(cuò)誤

把握度

1-假設(shè)被告無罪(犯罪嫌疑人)原告辯護(hù)律師獲勝假設(shè)檢驗(yàn)與兩類錯(cuò)誤陽性對(duì)照試驗(yàn)的優(yōu)效性檢驗(yàn)(P>0.05)非劣效/等效(錯(cuò)!)

誤解?檢驗(yàn)假設(shè)的構(gòu)建和檢驗(yàn)用統(tǒng)計(jì)量結(jié)論的推斷

假設(shè)檢驗(yàn)可信區(qū)間提供一個(gè)圍繞某統(tǒng)計(jì)量(如樣本均數(shù))的范圍，這個(gè)范圍可以以一定的可信度包含相應(yīng)的參數(shù)(如總體均數(shù)).例如，樣本均數(shù)的95%可信區(qū)間可以解釋為：“有95%的把握認(rèn)為總體均數(shù)在這個(gè)圍繞樣本均數(shù)的區(qū)間內(nèi)".)可信區(qū)間(ConfidenceInterval,CI)

觀察到試驗(yàn)組與對(duì)照組成功率之差如：-2%(樣本率)200名受試者,有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)---成功率，試驗(yàn)藥:88%,對(duì)照藥:90%,95%CI:(-8.6%4.6%)

95%confidenceinterval4.6%-8.6%0%總體率范圍建立可信區(qū)間與進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)的過程幾乎是相同的:二者均需要標(biāo)準(zhǔn)誤、統(tǒng)計(jì)量的抽樣分布，二者均找到統(tǒng)計(jì)量的判斷界值.

如果一個(gè)可信區(qū)間的上限低于另一個(gè)可信區(qū)間的下限，那么兩樣本t檢驗(yàn)也會(huì)同時(shí)提示兩均數(shù)不相等.可信區(qū)間與假設(shè)檢驗(yàn)的關(guān)系優(yōu)效的定義“E>C”的結(jié)果并非100%可信差好CE“E的真值”因?yàn)镋>CE–C>0,…差好E–C

0E–C的95%可信區(qū)間

包含在區(qū)間(0,)內(nèi)假設(shè)E=C的檢驗(yàn)結(jié)果：P<0.05優(yōu)效性試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析試驗(yàn)組(E)是否優(yōu)于對(duì)照組(C)?步驟從試驗(yàn)結(jié)果判斷差異的大小CI包含于(0,)假設(shè)檢驗(yàn)的p值<0.05（有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）

列出實(shí)際P值表明其對(duì)差異的支持程度如果統(tǒng)計(jì)學(xué)有意義，判斷差異的臨床價(jià)值優(yōu)效:

E–C的95%可信區(qū)間強(qiáng)支持優(yōu)效支持優(yōu)效不支持優(yōu)效0試驗(yàn)組更好對(duì)照組更好p=0.002p=0.05p=0.2((()))等效性試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析E是否等效于C?或,確定差異在事先定好的范圍內(nèi)步驟選擇一個(gè)臨床等效的界值計(jì)算差異的95%可信區(qū)間是否在(–,)內(nèi)等效:

E–C的95%可信區(qū)間支持等效不支持等效0試驗(yàn)組好對(duì)照組好((()))不支持等效–+非劣效的定義絕對(duì)的相等E=C是不可能的非劣效:E與C相近,可以差一些，但不能太大，具體根據(jù)事先確定的界值判斷差好–

E–C

095%可信區(qū)間的下限大于

–.非劣效試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析E是否非劣于C（至少與C一樣好）?或,E與C(陽性對(duì)照)的差距在界值

以內(nèi)

步驟選擇臨床非劣效的界值計(jì)算差異的95%可信區(qū)間是否在(–,)內(nèi)非劣效:

E–C的95%可信區(qū)間支持非劣0試驗(yàn)組好對(duì)照組好(())不支持非劣–非劣效與優(yōu)效比較對(duì)照組好試驗(yàn)組好優(yōu)效臨床劣效臨床非劣效，但統(tǒng)計(jì)學(xué)劣效0–E-C的95%CI

為評(píng)價(jià)某治療糖尿病新藥的有效性，采用隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽性對(duì)照藥平行對(duì)照、多中心臨床研究設(shè)計(jì)方案，整個(gè)試驗(yàn)過程歷時(shí)18周，其中藥物治療16周，以16周測(cè)定的HbA1c相對(duì)基線(0周)變化值作為主要療效指標(biāo)。根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)規(guī)定如果試驗(yàn)組主要療效指標(biāo)不比陽性對(duì)照藥差0.3，即可判定試驗(yàn)藥有效，必要時(shí)還可進(jìn)一步評(píng)價(jià)是否優(yōu)于對(duì)照藥。

這里提出的是一個(gè)非劣效檢驗(yàn)的問題，根據(jù)對(duì)照藥的有效性，由臨床專家提出了0.3這一非劣效的標(biāo)準(zhǔn)，即：當(dāng)兩組主要療效指標(biāo)的總體差值不超過0.3時(shí)，該差距在臨床上沒有實(shí)際意義，認(rèn)為兩組藥物療效相當(dāng)。

舉例(兩均數(shù)之差)1、主要療效指標(biāo)治療前后變化2、各中心主要療效指標(biāo)治療前后變化3、主要療效指標(biāo)中心效應(yīng)分析ANOVA數(shù)據(jù)的圖形表達(dá)最小二乘法(最早稱為回歸分析法)是一種數(shù)學(xué)優(yōu)化技術(shù)，它通過最小化