藥物臨床研發(fā)與評(píng)價(jià)常見問題探討140414

藥物臨床研發(fā)與評(píng)價(jià)常見問題研討陳春雨2014.04.14一、藥物臨床評(píng)價(jià)現(xiàn)狀與展望二、新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)立題評(píng)價(jià)三、新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)?jiān)u價(jià)基本考慮主要內(nèi)容：四、新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)常見問題分析五、臨床試驗(yàn)登記和公示平臺(tái)及常見問題分析六、新藥上市申請(qǐng)臨床評(píng)價(jià)基本考慮七、新藥上市申請(qǐng)常見臨床問題分析主要內(nèi)容（續(xù)）：八、國際多中心臨床試驗(yàn)九、有條件批準(zhǔn)新藥上市后研究及案例分享十、藥物生命周期內(nèi)風(fēng)險(xiǎn)控制十一、臨床試驗(yàn)中的多重性問題及常見案例分析主要內(nèi)容（續(xù)）：十二、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化專項(xiàng)工作第一部分：藥物臨床評(píng)價(jià)現(xiàn)狀與展望臨床專業(yè)審評(píng)現(xiàn)狀（NDA）CFDAFDA/EMA適應(yīng)癥人群與研究人群研究人群有局限性研究人群覆蓋上市人群有效性1個(gè)確證性臨床試驗(yàn)2個(gè)獨(dú)立關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)臨床結(jié)局作為終點(diǎn)指標(biāo)安全性非臨床數(shù)據(jù)與所有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)非臨床與臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)特殊安全性數(shù)據(jù)長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)特殊人群研究數(shù)據(jù)藥物相互作用研究數(shù)據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分析與控制分析方法不完善依靠說明書控制風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)分析工具完善的風(fēng)險(xiǎn)控制措施獲益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估無定量評(píng)估工具有多重可用工具（一）藥物臨床評(píng)價(jià)現(xiàn)狀臨床專業(yè)審評(píng)現(xiàn)狀（分類3）（一）藥物臨床評(píng)價(jià)現(xiàn)狀疾病異同治療現(xiàn)狀當(dāng)下認(rèn)知評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)/文獻(xiàn)分析種族敏感性結(jié)合法規(guī)要求確定試驗(yàn)?zāi)康尿?yàn)證或確證療效，確定劑量臨床評(píng)價(jià)邏輯流程圖存在問題：臨床試驗(yàn)?zāi)康牟幻鞔_，簡(jiǎn)單套用法規(guī)相同產(chǎn)品間制劑存在差異，尤其是特殊制劑臨床專業(yè)審評(píng)現(xiàn)狀（MRCT）（一）藥物臨床評(píng)價(jià)現(xiàn)狀第一步總體評(píng)價(jià)（有效性，安全性）第二步一致性評(píng)價(jià)：從監(jiān)管與科學(xué)兩個(gè)角度進(jìn)行分析分析哪些因素影響一致性分析種族間敏感性第三步基于中國患者進(jìn)行獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估問題與挑戰(zhàn)中國患者樣本是否具有足夠代表性一致性評(píng)價(jià)的工具與方法1、分類管理-拓展審評(píng)空間（二）近期中心開展的工作按《評(píng)審任務(wù)管理規(guī)范》分類管理新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）新藥上市申請(qǐng)（NDA）仿制藥申請(qǐng)（ANDA）2、新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（二）近期中心開展的工作（1）推動(dòng)建立Stakeholders機(jī)制完善（2）創(chuàng)新藥優(yōu)先審評(píng)（3）申請(qǐng)概述（4）臨床試驗(yàn)登記平臺(tái)建立（5）IND綜合審評(píng)邏輯要點(diǎn)（“審評(píng)目的”、“四個(gè)基于”、“兩條主線”）3、新藥上市申請(qǐng)臨床審評(píng)（二）近期中心開展的工作（1）建立NDA審評(píng)模板（2）探索建立定量和定性獲益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型（3）審評(píng)概述（包括疾病背景、化合物背景、關(guān)鍵臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和決策結(jié)論。）

4、新藥上市后臨床要求（二）近期中心開展的工作上市后臨床試驗(yàn)要求內(nèi)容包括上市后要求和上市后承諾；引入藥物生命周期和動(dòng)態(tài)評(píng)估理念；現(xiàn)階段和發(fā)達(dá)國家上市后要求不同。1、完善藥物臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（三）藥物臨床評(píng)價(jià)展望（1）創(chuàng)新藥物上市申請(qǐng)臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合國內(nèi)實(shí)際，逐步建立我國新藥上市申請(qǐng)臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，并分步實(shí)施。創(chuàng)新藥近期遠(yuǎn)期證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)借鑒FDA和歐盟經(jīng)驗(yàn)，建立證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)安全性標(biāo)準(zhǔn)參照ICHE系列提出上市安全性標(biāo)準(zhǔn)建議。制定上市準(zhǔn)入安全性標(biāo)準(zhǔn)。有效性標(biāo)準(zhǔn)調(diào)研FDA、EMA文獻(xiàn)，研討有效性標(biāo)準(zhǔn)。制定上市準(zhǔn)入有效性標(biāo)準(zhǔn)。1、完善藥物臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（續(xù)）（三）藥物臨床評(píng)價(jià)展望（2）探索注冊(cè)分類臨床評(píng)價(jià)邏輯注冊(cè)分類3化學(xué)藥品目標(biāo)當(dāng)前近期遠(yuǎn)期1.制劑等同；2.基于全球和區(qū)域數(shù)據(jù)評(píng)估有效性與安全性。藥代動(dòng)力學(xué)生物等效性研究（BE）BE研究或加中國人藥代動(dòng)力學(xué)100對(duì)100對(duì)分析文獻(xiàn)；明確目的；驗(yàn)證或確證有效性（橋接或其他）；確定推薦劑量。1、完善藥物臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（續(xù)）（三）藥物臨床評(píng)價(jià)展望（3）研究MRCT用于注冊(cè)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)與監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)明確評(píng)價(jià)邏輯探索技術(shù)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)2、完善藥物臨床評(píng)價(jià)邏輯（三）藥物臨床評(píng)價(jià)展望根據(jù)審評(píng)需要，制定相關(guān)審評(píng)模板IND臨床評(píng)價(jià)模板臨床藥理學(xué)模板安全性評(píng)價(jià)模板NDA/BLA臨床審評(píng)模板3、制定臨床研發(fā)與評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則（三）藥物臨床評(píng)價(jià)展望全球中國研發(fā)現(xiàn)狀未被滿足臨床需求中國疾病譜中國疾病譜：死亡率排名疾病譜非傳染性慢性疾病譜感染性疾病譜中國特有疾病譜中國罕見病譜第二部分：新藥臨床申請(qǐng)立題評(píng)價(jià)新藥臨床試驗(yàn)的基本原則（一）新藥臨床申請(qǐng)的必要性受試者保護(hù)：在任何臨床研究開始之前，其非臨床研究或先前臨床研究的結(jié)果必須足以證明：藥物在所推薦的人體研究中有可接的安全性。設(shè)計(jì)和分析的科學(xué)方法：以合理的科學(xué)原則進(jìn)行設(shè)計(jì)、操作、分析以達(dá)到預(yù)期目的。合理的藥物開發(fā)的核心在于提出重要的問題并用適宜的研究來回答這些問題。藥物系列研究的一個(gè)首要邏輯是：先前研究的結(jié)果應(yīng)影響后續(xù)研究的計(jì)劃。開發(fā)計(jì)劃應(yīng)經(jīng)常隨著研究結(jié)果而做適當(dāng)?shù)母淖?。（二）批?zhǔn)臨床申請(qǐng)的考慮疾病研究疾病治療學(xué)研究基礎(chǔ)機(jī)制研究藥學(xué)研究藥理毒理研究文獻(xiàn)研究圍繞立題進(jìn)行評(píng)價(jià)—國內(nèi)現(xiàn)狀（三）立題評(píng)價(jià)的總體原則輕視對(duì)疾病的研究及臨床治療學(xué)的考慮。注重專業(yè)研究?jī)?nèi)的單個(gè)研究，缺乏整體設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)。缺乏不同專業(yè)之間統(tǒng)籌設(shè)計(jì)及綜合評(píng)價(jià)。僅僅為增加一個(gè)品種而研發(fā)，不考慮產(chǎn)品背景?！傮w原則（三）立題評(píng)價(jià)的總體原則以終為始以藥物治療疾病的最終目標(biāo)作為初始立題的考慮。研發(fā)總體策略與階段性目標(biāo)的動(dòng)態(tài)評(píng)估。—評(píng)價(jià)方法學(xué)（三）立題評(píng)價(jià)的總體原則疾病研究疾病治療學(xué)評(píng)價(jià)（已有有效治療、未被滿足需求）各單專業(yè)內(nèi)研究的綜合評(píng)價(jià)作用機(jī)制、藥學(xué)、藥理毒理等藥物研發(fā)整體過程中所有專業(yè)的系統(tǒng)、綜合評(píng)價(jià)通過階段性研究結(jié)果對(duì)初始目標(biāo)的不斷確認(rèn)文獻(xiàn)評(píng)價(jià)基礎(chǔ)—評(píng)價(jià)方法學(xué)（三）立題評(píng)價(jià)的總體原則文獻(xiàn)評(píng)價(jià)種族差異與當(dāng)今疾病治療學(xué)的差異具體臨床研究評(píng)價(jià)（試驗(yàn)設(shè)計(jì)、對(duì)照、療效終點(diǎn)、統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)及評(píng)價(jià)、GCP等）與當(dāng)今公認(rèn)藥物評(píng)價(jià)指南或技術(shù)要求的差異與各大診療指南的差異

……—?jiǎng)?chuàng)新藥（四）各類藥物臨床申請(qǐng)立題評(píng)價(jià)基于研究結(jié)果的評(píng)價(jià)：疾病研究疾病治療學(xué)評(píng)價(jià)新的機(jī)制與疾病的發(fā)生及病理生理的關(guān)系藥學(xué)及生物藥劑學(xué)研究藥效學(xué)、藥物代謝、安全性研究臨床評(píng)估—3類藥（四）各類藥物臨床申請(qǐng)立題評(píng)價(jià)基于文獻(xiàn)的評(píng)價(jià)：注冊(cè)分類描述實(shí)際狀況法規(guī)試驗(yàn)要求國外上市安全有效性明確橋接性質(zhì)研究不明確存在≠合理法規(guī)要求的基礎(chǔ)：國外藥物的有效性已經(jīng)被確證臨床前及臨床試驗(yàn)要求是橋接性質(zhì)的要求—3類藥（四）各類藥物臨床申請(qǐng)立題評(píng)價(jià)基于文獻(xiàn)的評(píng)價(jià)---全面、綜合歷史久遠(yuǎn)（不斷的對(duì)上市后更新的文獻(xiàn)進(jìn)行跟蹤）藥物作用機(jī)制無法解釋文獻(xiàn)可評(píng)價(jià)性（前瞻的、良好設(shè)計(jì)的、確證性臨床試驗(yàn)）臨床試驗(yàn)報(bào)告簡(jiǎn)略臨床試驗(yàn)結(jié)果不能確證有效性臨床試驗(yàn)不規(guī)范、試驗(yàn)設(shè)計(jì)缺陷、臨床試驗(yàn)結(jié)果無法評(píng)價(jià)臨床實(shí)踐差異（國家間、年代間）技術(shù)要求差異—改鹽（四）各類藥物臨床申請(qǐng)立題評(píng)價(jià)原研文獻(xiàn)查詢（是否已經(jīng)被篩選過？）酸根、堿基或者金屬元素可能的不利影響藥學(xué)研究、藥代行為、安全性、有效性與原研對(duì)比研究的評(píng)價(jià)—改給藥途徑（四）各類藥物臨床申請(qǐng)立題評(píng)價(jià)應(yīng)符合臨床治療實(shí)踐藥物特性是否可行—改劑型（四）各類藥物臨床申請(qǐng)立題評(píng)價(jià)第四十七條：對(duì)已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)當(dāng)采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)?！端幤纷?cè)管理辦法》—6類藥（四）各類藥物臨床申請(qǐng)立題評(píng)價(jià)基于國內(nèi)上市基礎(chǔ)（文獻(xiàn)）的評(píng)價(jià)—改規(guī)格（四）各類藥物臨床申請(qǐng)立題評(píng)價(jià)基于規(guī)律、臨床應(yīng)用實(shí)際—生化藥（四）各類藥物臨床申請(qǐng)立題評(píng)價(jià)安全性風(fēng)險(xiǎn)大，成分復(fù)雜、難確定其真正的有效成分，質(zhì)量控制難發(fā)展趨勢(shì)下降慎之又慎第三部分：新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)?jiān)u價(jià)基本考慮-基于風(fēng)險(xiǎn)和科學(xué)的評(píng)價(jià)模式（一）IND審評(píng)模式保證受試者的安全，在新藥用于人體及不斷劑量變化中，必須有足夠的動(dòng)物安全性數(shù)據(jù)及前期探索性研究以保證受試者不會(huì)承擔(dān)過度的風(fēng)險(xiǎn)。為證明新藥對(duì)某適應(yīng)癥的療效及安全性，必須獲得充分的、以人體為對(duì)象的、良好設(shè)計(jì)和實(shí)施的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)為證據(jù)。法規(guī)系統(tǒng)、倫理體系和科學(xué)的方法及必要的管控措施是降低風(fēng)險(xiǎn)的根本。Sponsor、PI、CRO、倫理委員會(huì)、藥品監(jiān)管審評(píng)部門等各方面的分工、各司其職，分析、判斷、溝通交流及最后的決策。-基于風(fēng)險(xiǎn)和科學(xué)的評(píng)價(jià)模式（續(xù)）（一）IND審評(píng)模式風(fēng)險(xiǎn)控制貫穿IND審評(píng)全過程。風(fēng)險(xiǎn)控制的內(nèi)容：風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)：CMC、作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、毒理學(xué)、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)風(fēng)險(xiǎn)可知性：潛在已知風(fēng)險(xiǎn)、可預(yù)測(cè)未知風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)控制措施：詳細(xì)、切實(shí)可行，避免空泛（如，應(yīng)關(guān)注心血管風(fēng)險(xiǎn)）-基于風(fēng)險(xiǎn)和科學(xué)的評(píng)價(jià)模式（續(xù)）（一）IND審評(píng)模式CDE今年在IND審評(píng)中加強(qiáng)關(guān)注的內(nèi)容：臨床試驗(yàn)方案中是否有足夠的風(fēng)險(xiǎn)控制措施：針對(duì)已知潛在風(fēng)險(xiǎn)：（1）監(jiān)測(cè)程序是否完善，能否有效暴露并能識(shí)別出安全性信號(hào)，是否有不能接受的系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)。（2）臨床試驗(yàn)方案是否基于風(fēng)險(xiǎn)分析制定了必要的風(fēng)險(xiǎn)控制手段。（3）是否有對(duì)風(fēng)險(xiǎn)控制手段評(píng)估改進(jìn)的機(jī)制。在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)還會(huì)評(píng)估如下風(fēng)險(xiǎn)：（1）研究人群：受試者是采用健康志愿者或是患者取決于安全性風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)和臨床試驗(yàn)本身。（2）給藥劑量和試驗(yàn)方案：劑量依據(jù)和控制風(fēng)險(xiǎn)。（3）安全性監(jiān)測(cè)手段是否完善，方案所列風(fēng)險(xiǎn)控制手段是否足夠敏感，是否有相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)處理措施。臨床試驗(yàn)過程中，能否與監(jiān)管機(jī)構(gòu)有良好的溝通交流機(jī)制。-基于風(fēng)險(xiǎn)和科學(xué)的評(píng)價(jià)模式（續(xù)）（一）IND審評(píng)模式CDE今年在IND審評(píng)中加強(qiáng)關(guān)注的內(nèi)容：臨床試驗(yàn)相關(guān)組成單位是否具備控制風(fēng)險(xiǎn)的能力。Sponsor情況，是否有像樣創(chuàng)新研究經(jīng)驗(yàn)，是否有本領(lǐng)域研究的經(jīng)驗(yàn)？CRO情況，是否有專業(yè)的CRO作為支持？PI情況，研究者在此領(lǐng)域的經(jīng)驗(yàn)和資質(zhì)？倫理委員會(huì)審查情況1、探索性臨床試驗(yàn)（二）IND的評(píng)價(jià)內(nèi)容試驗(yàn)?zāi)康模禾剿鞒醪桨踩院陀行?、了解劑量與效應(yīng)關(guān)系、明確藥物治療的最小有效劑量和最大耐受劑量，為確證性試驗(yàn)推薦給藥方案。1、探索性臨床試驗(yàn)（續(xù)）（二）IND的評(píng)價(jià)內(nèi)容定量藥理學(xué)：運(yùn)用數(shù)學(xué)及統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法研究。定量描述、解釋和預(yù)測(cè)藥物動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)定量與PK、PD相關(guān)的不確定性運(yùn)用數(shù)據(jù)及模型對(duì)藥物開發(fā)和藥物治療做出合理決策1、探索性臨床試驗(yàn)（續(xù)）（二）IND的評(píng)價(jià)內(nèi)容定量藥理學(xué)涉及的模型：藥物動(dòng)力學(xué)模型藥效動(dòng)力學(xué)模型藥效動(dòng)力學(xué)-生物標(biāo)志物-臨床療效銜接模型疾病發(fā)展模型患者的人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)模型取樣時(shí)間和給藥時(shí)間差異模型個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)差異模型目標(biāo)藥物及其相關(guān)化合物或者對(duì)應(yīng)藥物的藥物模型1、探索性臨床試驗(yàn)（續(xù)）（二）IND的評(píng)價(jià)內(nèi)容非臨床基礎(chǔ)研究：作用機(jī)制研究、業(yè)界認(rèn)可、與疾病發(fā)病機(jī)制相符體內(nèi)外藥效學(xué)研究，動(dòng)物模型與人體相關(guān)性毒理研究藥物暴露量，觀察時(shí)間、指標(biāo)1、探索性臨床試驗(yàn)（續(xù)）（二）IND的評(píng)價(jià)內(nèi)容PK/PD信息：ADME單次和多次給藥PK數(shù)據(jù)考察受試者初步安全、暴露變異特性的特征和反應(yīng)、劑量選擇等方面進(jìn)行評(píng)估考察暴露-反應(yīng)關(guān)系、藥物與藥物或藥物與食物間的相互作用、特定人群、生物標(biāo)志物和藥物基因組學(xué)、藥理活性代謝產(chǎn)物、潛在的免疫原性1、探索性臨床試驗(yàn)（續(xù)）（二）IND的評(píng)價(jià)內(nèi)容研究人群：健康人：患者：

利：入組快利：治療獲益

數(shù)據(jù)均一、整齊、干擾小反映臨床實(shí)際使用情況

耐受性好

弊：倫理安全性風(fēng)險(xiǎn)弊：并非所有患者都有治療

治療獲益=0獲益治療獲益有限PK/PD與患者有區(qū)別耐受性差

入組慢

數(shù)據(jù)變異大

1、探索性臨床試驗(yàn)（續(xù)）（二）IND的評(píng)價(jià)內(nèi)容給藥方案：根據(jù)適應(yīng)癥特點(diǎn)，并結(jié)合前期研究結(jié)果，判斷推薦給藥方法科學(xué)合理，充分?jǐn)?shù)據(jù)支持。例如：抗生素Ⅰ期：根據(jù)非臨床結(jié)果（體外PK/PD、抗菌譜、抗菌活性、MIC分布、殺菌模式、動(dòng)物PK、組織分布）和健康人PK作為臨床劑量選擇參考，比較不同給藥方案對(duì)目標(biāo)病原菌達(dá)到靶值的概率。Ⅱ期：在目標(biāo)人群中建立PK/PD模型，比較不同給藥方案組合達(dá)標(biāo)概率。1、探索性臨床試驗(yàn)（續(xù)）（二）IND的評(píng)價(jià)內(nèi)容療效評(píng)價(jià)：考察藥物可能的療效-替代終點(diǎn)。

腫瘤客觀緩解率

心血管血壓

避孕排卵2、確證性臨床試驗(yàn)（二）IND的評(píng)價(jià)內(nèi)容試驗(yàn)?zāi)康模簽樗幬镒?cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)作為支持藥物上市的關(guān)鍵性研究確證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的療效及安全性為評(píng)價(jià)總體的風(fēng)險(xiǎn)效益關(guān)系提供依據(jù)為藥品說明書提供所需要的信息2、確證性臨床試驗(yàn)（續(xù)）（二）IND的評(píng)價(jià)內(nèi)容研究人群：

應(yīng)具有代表性：不同年齡、性別、合并不同疾病、合并使用其他藥物2、確證性臨床試驗(yàn)（續(xù)）（二）IND的評(píng)價(jià)內(nèi)容給藥方案：

確證所推薦給藥方案的安全有效性。例如：抗生素

根據(jù)人口學(xué)、血藥濃度時(shí)間點(diǎn)、臨床和微生物療效等，建立有效性模型，以臨床PK/PD靶值和安全性為標(biāo)準(zhǔn)，最終制定用于上市人群的給藥方案。2、確證性臨床試驗(yàn)（續(xù)）（二）IND的評(píng)價(jià)內(nèi)容療效的確證：

臨床終點(diǎn)：一種能夠反映患者的主觀感覺、功能變化或存活時(shí)間的特征性的變量，反映最終的臨床結(jié)局即獲益和損害。腫瘤總生存期

心血管心血管事件

避孕Pearl指數(shù)2、確證性臨床試驗(yàn)（續(xù)）（二）IND的評(píng)價(jià)內(nèi)容控制偏倚手段：藥品的安全和有效性是相對(duì)的，只有在比較中才能獲得結(jié)論金標(biāo)準(zhǔn)：隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照，尤其關(guān)鍵性試驗(yàn)試驗(yàn)組和對(duì)照組處于同一研究背景和研究條件之下，可盡可能地控制由于各種因素所帶來的偏倚和變異，其試驗(yàn)結(jié)果更具有可比性、科學(xué)性、穩(wěn)健性和說服力在確證性研究中更為重要2、確證性臨床試驗(yàn)（續(xù)）（二）IND的評(píng)價(jià)內(nèi)容單臂設(shè)計(jì)的考量：歷史對(duì)照的局限性：患者基線特征、診斷標(biāo)準(zhǔn)、疾病分期、支持治療、評(píng)價(jià)和隨訪等有差異；即使相匹配，也不能保證兩組之間的未知因素均勻分布適宜作為探索性試驗(yàn)，作為注冊(cè)試驗(yàn)可能產(chǎn)生誤導(dǎo)與國外數(shù)據(jù)比較的風(fēng)險(xiǎn)考慮多種因素差異的影響，如人種、病理學(xué)、基礎(chǔ)治療和前期治療，疾病基線和預(yù)后綜合分析多種因素干擾所帶來的風(fēng)險(xiǎn)，以免因結(jié)果解讀困難而無法支持注冊(cè)批準(zhǔn)1、研發(fā)目標(biāo)（三）IND評(píng)價(jià)中的考慮要點(diǎn)首先考慮臨床定位：涉及的臨床治療領(lǐng)域：疾病及目標(biāo)治療人群適應(yīng)癥特點(diǎn)：病因，病生理、流行病學(xué)、預(yù)后治療現(xiàn)狀：診斷標(biāo)準(zhǔn)和國內(nèi)外治療指南，應(yīng)闡述當(dāng)前藥物治療的主要類型及代表品種、現(xiàn)有治療的不足評(píng)估潛在的未被滿足的臨床需求強(qiáng)度進(jìn)而考慮：研究藥物創(chuàng)新程度是否是當(dāng)前治療指南所涉及的環(huán)節(jié)之一研究藥物潛在優(yōu)勢(shì)1、研發(fā)目標(biāo)（續(xù)）（三）IND評(píng)價(jià)中的考慮要點(diǎn)借鑒：類似藥物的研發(fā)趨勢(shì)與經(jīng)驗(yàn)改適應(yīng)癥領(lǐng)域藥物研發(fā)趨勢(shì)相同或相近成功的案例這些案例的臨床進(jìn)程相同或相近失敗的案例分析失敗的原因關(guān)注并及時(shí)獲知信息應(yīng)對(duì)策略文獻(xiàn)詳細(xì)程度、樣本量、RCT、具體設(shè)計(jì)、把握度文獻(xiàn)對(duì)于評(píng)估當(dāng)前方案的支持程度2、整體開發(fā)計(jì)劃與單個(gè)方案（三）IND評(píng)價(jià)中的考慮要點(diǎn)整體開發(fā)計(jì)劃：已規(guī)劃整體臨床研究路徑，單個(gè)研究處于規(guī)劃中的哪一階段尚無整體或階段性研究規(guī)劃，僅就單個(gè)本身提出特定階段的研究方案單個(gè)方案與整體方案的關(guān)系：前期研究為本階段方案提供支持，單個(gè)研究為后續(xù)研究提供支持單個(gè)方案是否有既往人體研究，主要研究結(jié)論方案與單個(gè)研究狀態(tài)是否相適應(yīng)需要明確的主要階段：FIM（全球）、FIM在中國……3、研究人群（三）IND評(píng)價(jià)中的考慮要點(diǎn)研究人群為適宜的研究人群研究人群面臨的風(fēng)險(xiǎn)首次人類暴露于此藥物，考慮非臨床安全性信息其他研究的遞進(jìn)，考慮已呈現(xiàn)的安全性信息入排標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)、清晰、可操作研究人群與既往研究人群、今后治療人群之間的關(guān)系研究人群在科學(xué)和倫理兩個(gè)方面的沖突性評(píng)估4、療效評(píng)價(jià)（三）IND評(píng)價(jià)中的考慮要點(diǎn)研究周期：符合疾病特點(diǎn)，有前期試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持療效指標(biāo)與現(xiàn)研究階段是否吻合，與統(tǒng)計(jì)假設(shè)相吻合療效指標(biāo)的科學(xué)性，符合現(xiàn)階段業(yè)界疾病治療判斷標(biāo)準(zhǔn)主要指標(biāo)和次要指標(biāo)設(shè)置的考量5、安全性評(píng)估（三）IND評(píng)價(jià)中的考慮要點(diǎn)來自自身風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)：已完成的安評(píng)工作支持當(dāng)前的研究階段，重要的安全性信號(hào)及強(qiáng)烈程度已完成的非臨床與前期臨床研究的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，這些信號(hào)的強(qiáng)烈程度，動(dòng)物與人體的相關(guān)性如何根據(jù)已完成的數(shù)據(jù)確定人體研究方案中相應(yīng)的對(duì)策，以降低風(fēng)險(xiǎn)度，如人群、給藥方案、不良事件監(jiān)測(cè)和處置手段5、安全性評(píng)估（續(xù)）（三）IND評(píng)價(jià)中的考慮要點(diǎn)來自文獻(xiàn)、或同類化合物、同類機(jī)制等研究的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)：文獻(xiàn)詳細(xì)程度化合物結(jié)構(gòu)和機(jī)制與在研藥物有多大相似度發(fā)現(xiàn)的安全性信號(hào)對(duì)在研藥物的提示有多大是否有必要作為參考，進(jìn)而考慮相應(yīng)的對(duì)策6、藥學(xué)和非臨床信息（三）IND評(píng)價(jià)中的考慮要點(diǎn)與各期臨床試驗(yàn)相對(duì)應(yīng)的藥學(xué)和非臨床基礎(chǔ)研究：深度和廣度與當(dāng)前研發(fā)階段相適應(yīng)現(xiàn)階段已經(jīng)確定的和后續(xù)研發(fā)進(jìn)程中需要探索、完善的藥學(xué)問題在下一研發(fā)階段需要重點(diǎn)關(guān)注和解決的藥學(xué)和非臨床問題用于早期臨床試驗(yàn)的受試物質(zhì)量與非臨床研究的受試物質(zhì)量、后續(xù)臨床研究采用的受試物質(zhì)量與前期已完成臨床研究采用的受試物質(zhì)量是否具有可比性劑型、規(guī)格等如何做出正確的決策（四）IND決策需要使用所有相關(guān)數(shù)據(jù)來進(jìn)行明智的決策

-隨時(shí)間推移所收集的安全性與有效性數(shù)據(jù)

-匯總不同臨床試驗(yàn)

-匯總不同人群

-匯總不同劑量風(fēng)險(xiǎn)/獲益評(píng)估貫穿藥物開發(fā)整個(gè)IND過程各方面數(shù)據(jù)是否支持當(dāng)前申請(qǐng)的臨床試驗(yàn)GO或者NOGO（四）IND決策GO!有臨床價(jià)值和開發(fā)前景：現(xiàn)有數(shù)據(jù)充分/現(xiàn)有數(shù)據(jù)不夠充分，需要更多的數(shù)據(jù)支持。現(xiàn)有數(shù)據(jù)不支持繼續(xù)開發(fā)。NOGO!第四部分：新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)常見問題分析1、臨床試驗(yàn)申請(qǐng)內(nèi)涵（一）新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)概述“二報(bào)二批”中的第一個(gè)環(huán)節(jié)2、臨床試驗(yàn)申請(qǐng)要求（一）新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)概述《藥品注冊(cè)管理辦法》（局令28號(hào)）科學(xué)性：參見技術(shù)指導(dǎo)原則合法性：資質(zhì)合格、真實(shí)可靠、GLP要求規(guī)范性：通用技術(shù)資料（CTD）3、臨床試驗(yàn)申請(qǐng)程序（一）新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)概述《藥品注冊(cè)管理辦法》（局令28號(hào)）申請(qǐng)人申請(qǐng)（《藥品注冊(cè)申請(qǐng)表》、有關(guān)資料）省局（初審意見、現(xiàn)場(chǎng)核查報(bào)告、申報(bào)資料）藥品審評(píng)中心（審評(píng)報(bào)告、有關(guān)資料）國家局審批（《藥物臨床試驗(yàn)批件》、《審批意見通知件》）（二）新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)問題分析合法性規(guī)范性科學(xué)性溝通交流（Pre-IND會(huì)議等）申請(qǐng)概述第五部分：臨床試驗(yàn)登記和公示平臺(tái)及常見問題分析（一）臨床試驗(yàn)登記和公示平臺(tái)介紹要點(diǎn)-1獲得CFDA臨床試驗(yàn)批件的，含BE試驗(yàn)、PK試驗(yàn)、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期試驗(yàn)等在獲得臨床試驗(yàn)批件的1個(gè)月內(nèi)完成試驗(yàn)預(yù)登記在第1例受試者入組前完成首次公示獲批件1年內(nèi)未完成首次公示的，須提交說明（一）臨床試驗(yàn)登記和公示平臺(tái)介紹要點(diǎn)-2平臺(tái)設(shè)計(jì)基于大部分申請(qǐng)和試驗(yàn)的情況。每個(gè)試驗(yàn)對(duì)應(yīng)一個(gè)方案編號(hào)，進(jìn)行一次登記；每個(gè)受理號(hào)及審評(píng)結(jié)論與相應(yīng)的試驗(yàn)方案編號(hào)相關(guān)聯(lián)。鄭重聲明：本信息平臺(tái)的臨床試驗(yàn)登記和公示并非是對(duì)所持臨床批件是否有效的成人和確認(rèn)，本平臺(tái)無法確認(rèn)其批件有效性。為滿足國家總局2013年第28號(hào)公告關(guān)于試驗(yàn)登記的時(shí)限要求，登記人可以先行在本平臺(tái)進(jìn)行試驗(yàn)登記，但后續(xù)申請(qǐng)人需向國家總局藥化注冊(cè)司確認(rèn)所持批件的有效性。（一）臨床試驗(yàn)登記和公示平臺(tái)介紹對(duì)平臺(tái)操作和登記表填寫等的任何意見和建議均可反饋至郵箱：drugtrials@。登記過程中的專業(yè)問題可咨詢：王玉珠博士68585566-470；網(wǎng)絡(luò)操作和技術(shù)問題可咨詢：高榮信工程師68585566-482。請(qǐng)保持關(guān)注平臺(tái)的最新進(jìn)展，及時(shí)按照最新要求進(jìn)行試驗(yàn)登記。（二）常見問題分析第六部分：新藥上市申請(qǐng)臨床評(píng)價(jià)基本考慮新藥上市申請(qǐng)的特點(diǎn)NDAIND申請(qǐng)階段申報(bào)生產(chǎn)階段申報(bào)臨床階段申報(bào)資料特點(diǎn)研究藥物及其相關(guān)的所有資料（藥學(xué)、非臨床、臨床）所有臨床前資料文獻(xiàn)資料立題評(píng)估臨床需求藥學(xué)、非臨床及臨床證據(jù)臨床需求藥學(xué)、非臨床證據(jù)研究藥物臨床安全有效性證據(jù)多項(xiàng)、系統(tǒng)臨床試驗(yàn)無研究藥物臨床試驗(yàn)總體評(píng)價(jià)有無臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)有有說明書完整版部分版上市后風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃有無《新藥上市申請(qǐng)臨床評(píng)價(jià)指南（草案）》臨床評(píng)價(jià)邏輯臨床需求安全有效性證據(jù)獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估批準(zhǔn)上市不批準(zhǔn)說明書上市后險(xiǎn)最小化建議上市后要求上市后承諾必要時(shí)評(píng)價(jià)核心新藥上市申請(qǐng)臨床評(píng)價(jià)總體考慮目標(biāo)適應(yīng)癥特點(diǎn)現(xiàn)有治療手段有效性安全性風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別及控制獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估上市后要求及承諾審評(píng)初判數(shù)據(jù)分析審評(píng)決策是否未被滿足的臨床需求？證據(jù)是否充分？風(fēng)險(xiǎn)能否被控制？證據(jù)+風(fēng)險(xiǎn)控制方法能否支持上市？治療領(lǐng)域的背景信息目標(biāo)適應(yīng)癥特點(diǎn)現(xiàn)有治療手段未被滿足的臨床需求？產(chǎn)品特征信息獲益風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)控制獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的關(guān)鍵考慮提供臨床背景以權(quán)衡獲益風(fēng)險(xiǎn)匯總所有信息對(duì)群體獲益和風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)描述風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃（需要時(shí)）及其對(duì)降低或深入認(rèn)識(shí)安全性問題的作用臨床評(píng)價(jià)案例—審評(píng)思路第七部分：新藥上市申請(qǐng)常見臨床問題分析藥物研發(fā)過程耐受性試驗(yàn)（單次及多次給藥）初始劑量的估算劑量遞增梯度最大耐受劑量人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)（單次及多次給藥的PK）早期藥效學(xué)探索研究PK/PD研究Ⅰ期臨床試驗(yàn)關(guān)注點(diǎn)探索劑量、給藥間隔以及初步目標(biāo)人群等根據(jù)不同的試驗(yàn)?zāi)康脑O(shè)計(jì)不同的臨床試驗(yàn)通常采用安慰劑對(duì)照研究觀察指標(biāo)：生物標(biāo)記物或替代終點(diǎn)初步探索與劑量/暴露量相關(guān)的療效以及安全性探索性研究關(guān)注點(diǎn)主要終點(diǎn)需選擇臨床終點(diǎn)，是否反映臨床結(jié)局特定情況下某些替代終點(diǎn)也可作為主要終點(diǎn)足夠暴露人群暴露安全性，病例數(shù)兼顧安全性評(píng)價(jià)需要觀察時(shí)間是否足夠長(zhǎng)，能否反映長(zhǎng)期給藥療效、安全性標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)治療或聯(lián)合藥物是否符合臨床治療實(shí)踐創(chuàng)新藥確證性臨床研究關(guān)注點(diǎn)驗(yàn)證性臨床研究關(guān)注點(diǎn)—種族間差異藥代藥效疾病譜系醫(yī)療實(shí)踐藥學(xué)安全有效性創(chuàng)新藥前期的研究為后續(xù)研究提供支持性數(shù)據(jù)Ⅰ期（PK/PD）Ⅱ期（劑量探索）Ⅲ期（劑量探索和/或劑量確證）3.1類藥物關(guān)注種族差異

在開展臨床試驗(yàn)之前，充分了解國外注冊(cè)臨床試驗(yàn)

在國外說明書藥代動(dòng)力學(xué)項(xiàng)有無提示存在種族差異

特別是對(duì)某些治療領(lǐng)域，如高血壓、降血脂

藥代、藥效試驗(yàn)非常重要，與國外試驗(yàn)比較

考慮是否需要調(diào)整給藥劑量

尋求適合中國人的最佳有效安全的劑量無種族差異，給藥劑量應(yīng)與國外上市劑量相同給藥劑量關(guān)注點(diǎn)關(guān)于療效事先定義統(tǒng)計(jì)分析集

不能只依靠PPS集進(jìn)行療效統(tǒng)計(jì)

根據(jù)預(yù)先設(shè)計(jì)的統(tǒng)計(jì)假設(shè)進(jìn)行療效的統(tǒng)計(jì)分析及總結(jié)

分析與安慰劑和/或陽性藥相比的療效情況

明確臨床治療定位和目標(biāo)人群

明確劑量范圍及療程臨床總結(jié)關(guān)注點(diǎn)關(guān)于安全性定義安全性評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)集

暴露量（劑量、使用時(shí)程、用藥人數(shù)）

不良事件歸類a.累及系統(tǒng)、發(fā)生率、嚴(yán)重程度b.表現(xiàn)、發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間c.嚴(yán)重不良事件情況

不良事件的處置及轉(zhuǎn)歸情況

不良事件對(duì)劑量、時(shí)間、伴隨疾病、人口學(xué)特征等依賴性

重點(diǎn)闡述不良事件與藥物的相關(guān)性臨床總結(jié)關(guān)注點(diǎn)（續(xù)）風(fēng)險(xiǎn)/效益評(píng)估充分考慮疾病嚴(yán)重程度是否無有效治療手段藥物的可及性相對(duì)臨床益處安全性是否可以接受和可控藥品獨(dú)特的作用機(jī)制、劑型優(yōu)勢(shì)、依從性更好

與標(biāo)準(zhǔn)藥物相比更好的療效

安全性未超出預(yù)期且相對(duì)可控臨床總結(jié)關(guān)注點(diǎn)（續(xù)）基本思路（指導(dǎo)臨床合理使用）有效性內(nèi)容基于可以接受的臨床試驗(yàn)直接證據(jù)經(jīng)過確證或驗(yàn)證的信息不得推論與外延安全性內(nèi)容基于全球共享的所有安全性信息內(nèi)容盡量全面

確定有因果關(guān)系；與用藥有關(guān)，尚未確定因果關(guān)系

規(guī)避醫(yī)患風(fēng)險(xiǎn)動(dòng)態(tài)修訂說明書藥品說明書撰寫要求說明書起草的關(guān)注點(diǎn)藥品說明書責(zé)任主體為注冊(cè)申請(qǐng)人需請(qǐng)醫(yī)學(xué)專業(yè)人員進(jìn)行翻譯創(chuàng)新藥說明書撰寫新藥系統(tǒng)性研發(fā)的過程和結(jié)果仿制藥說明書撰寫進(jìn)口原研說明書和已上市的同產(chǎn)品/同類說明書FDA（美國）、EMEA（歐盟）、PMDA（日本）藥品說明書撰寫要求（續(xù)）第八部分：國際多中心臨床試驗(yàn)（MRCT）臨床急需，未被滿足的臨床需求終點(diǎn)臨床試驗(yàn)需要全球合作，中國不可能單獨(dú)重復(fù)橋接試驗(yàn)沒有理想的替代指標(biāo)MCRT用于進(jìn)口注冊(cè)的策略全球臨床試驗(yàn)的整體結(jié)果中國亞組分析趨勢(shì)的一致性分析可能出現(xiàn)的問題：亞組分析樣本量較小，對(duì)結(jié)果的解釋需要特別慎重。偶然性出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)增加。交互作用和多重性趨勢(shì)一致性的判斷存在困難NDA的經(jīng)典審評(píng)策略全球臨床試驗(yàn)的整體結(jié)果分析可能導(dǎo)致變異的內(nèi)部因素和外部因素可能的內(nèi)部因素：

可能的外部因素：

a.藥代動(dòng)力學(xué)研究a.流行病學(xué)b.藥代/藥效關(guān)系（PK/PD）b.醫(yī)療實(shí)踐c.病人中基因型分布的差異c.對(duì)方案理解的差異

d.方案執(zhí)行過程中的問題中國患者的獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估根據(jù)分析得出的內(nèi)部和外部因素（ICHE5）

—病人的選擇；醫(yī)療實(shí)踐；臨床終點(diǎn)的評(píng)估借用相關(guān)的數(shù)據(jù)NDA的新的審評(píng)策略盡早開展不同人種比較的PK/PD研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)考慮中國因素盡可能多的納入中國病人方案實(shí)施時(shí)與全球盡可能一致關(guān)于MRCT的幾點(diǎn)建議第九部分：有條件批準(zhǔn)新藥上市后研究及案例分享藥品的全生命周期監(jiān)管國內(nèi)外上市后研究管理要求比較國內(nèi)外上市后研究技術(shù)要求比較《藥品注冊(cè)管理辦法》—Ⅳ期-開放性安全性研究生產(chǎn)批件要求-內(nèi)容/方式多樣

—人體藥代動(dòng)力學(xué)/藥物相互作用研究

—臨床試驗(yàn)（安全性/有效性）

—流行病學(xué)研究（安全性）

—系統(tǒng)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)（安全性/有效性）我國的上市后研究要求人體藥代動(dòng)力學(xué)研究—特殊人群的藥代：肝腎功能障礙、兒童、老年人、特殊疾病患者藥物相互作用研究

—體外研究評(píng)估藥品是否為p-糖蛋白底物

—評(píng)估新藥與某種常見合并用藥間相互作用的可能性

—評(píng)估新藥連續(xù)使用后是否會(huì)改變某種敏感性CYP2C9

底物的代謝上市后研究?jī)?nèi)容和方法隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)—評(píng)估長(zhǎng)期有效性或應(yīng)答持續(xù)時(shí)間

—利用退出設(shè)計(jì)來評(píng)估有效性

—評(píng)估亞組中的有效性

—優(yōu)化給藥方案（劑量、間隔、療程）

—提供進(jìn)一步的有效性支持?jǐn)?shù)據(jù)—確認(rèn)安全性信息—特殊人群研究：兒童等

上市后研究?jī)?nèi)容和方法（續(xù)）大樣本簡(jiǎn)單安全性研究—用于研究罕見、嚴(yán)重安全性問題

—可納入大量病人隨機(jī)分配治療，但數(shù)據(jù)收集和檢測(cè)卻較少

—“簡(jiǎn)單”是指數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)而非數(shù)據(jù)收集大樣本試驗(yàn)

—2型糖尿病或減肥產(chǎn)品的心血管終點(diǎn)事件試驗(yàn)上市后研究?jī)?nèi)容和方法（續(xù)）特殊終點(diǎn)的單臂治療臨床研究—優(yōu)點(diǎn)：容易實(shí)施，費(fèi)用低，樣本量大

—缺點(diǎn)：無對(duì)照-需要其他流行病學(xué)研究提供背景信息試驗(yàn)后安全性隨訪

—對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)/事件有長(zhǎng)期潛伏期者，例如會(huì)發(fā)生中和抗體者上市后研究?jī)?nèi)容和方法（續(xù)）流行病學(xué)研究觀察性研究的挑戰(zhàn)—需要好的數(shù)據(jù)源（大型數(shù)據(jù)源并不總是最好的數(shù)據(jù)源）

—需要簡(jiǎn)單的方法調(diào)整混雜因素（殘余的混雜效應(yīng)是個(gè)難題）—如果數(shù)據(jù)庫足夠大，任何發(fā)現(xiàn)都可能具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（需要小心解釋）上市后研究?jī)?nèi)容和方法（續(xù)）第十部分：藥物生命周期內(nèi)風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)控制策略制定流程國外風(fēng)險(xiǎn)管理相關(guān)法規(guī)ICHE2EFDAEMAPMDA藥物警戒計(jì)劃/2004上市前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估藥物警戒規(guī)范和藥物流行病學(xué)評(píng)價(jià)采用風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)計(jì)劃風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)與減小策略（REMS）/2007人用醫(yī)藥產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)指南/2005醫(yī)藥品風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃（RMP）指南/2012常規(guī)安全監(jiān)測(cè)（安全數(shù)據(jù)庫、報(bào)告、安全信號(hào)檢測(cè)）加強(qiáng)安全性監(jiān)測(cè)針對(duì)性的數(shù)據(jù)收集和報(bào)告

特殊不良事件的加速報(bào)告額外的臨床試驗(yàn)（上市前、后）藥物警戒規(guī)范和藥物流行病學(xué)評(píng)價(jià)獨(dú)立專家委員會(huì)評(píng)估病人登記數(shù)據(jù)庫分析評(píng)估（懷孕婦女用藥登記、移植患者登記、特殊藥物使用登記等等）產(chǎn)品說明書（如，禁忌癥/警告等）、用藥指南或病人說明書風(fēng)險(xiǎn)溝通（如，致醫(yī)生/藥師的信等）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)與減小策略（如，繼續(xù)教育項(xiàng)目、處方資格認(rèn)證、嚴(yán)格管理藥品發(fā)放渠道等）常用的風(fēng)險(xiǎn)管理方法臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)特點(diǎn)臨床試驗(yàn)中風(fēng)險(xiǎn)控制策略協(xié)調(diào)各種資源和力量控制風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)控制措施的啟示：關(guān)注人體首次劑量的估算和選擇同一劑量組內(nèi)應(yīng)序貫治療，在完成1例受試者并確保安全的前提下進(jìn)入下一個(gè)體實(shí)驗(yàn)；組內(nèi)受試者用藥間隔：每例受試者之間給藥間隔應(yīng)足夠觀察安全性；

—序貫治療和足夠的給藥間隔設(shè)計(jì)有助于試驗(yàn)過程中充分的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，進(jìn)而確保受試者安全。搶救措施和場(chǎng)地設(shè)施保障?？茖W(xué)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)的重要性職責(zé)定期評(píng)估一項(xiàng)或多項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)得到的累計(jì)數(shù)據(jù)，進(jìn)行期中分析

（安全性/有效性）提出修改臨床試驗(yàn)方案/中止試驗(yàn)的建議確保已參加/將參加試驗(yàn)的受試者的持續(xù)安全性保持試驗(yàn)的正確性和科學(xué)價(jià)值什么試驗(yàn)需要成立DMC?評(píng)價(jià)旨在延長(zhǎng)生命或減少不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)（如心血管事件或癌癥復(fù)發(fā)）的藥物而實(shí)施的大規(guī)模、多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)；用于比較死亡率或重大疾病發(fā)病率的任何規(guī)模的對(duì)照臨床試驗(yàn)；存在某個(gè)特定的安全性擔(dān)憂，尤其當(dāng)采用侵入性給藥方式時(shí)；以往信息提示研究治療可能具有嚴(yán)重毒性；納入潛在的弱勢(shì)人群進(jìn)行研究；大規(guī)模、長(zhǎng)期、多中心研究……獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)（DMC）說明書（安全性信息提示及更新）對(duì)醫(yī)生和患者的宣傳、指導(dǎo)與溝通風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和管理計(jì)劃（REMS）Ⅳ期臨床試驗(yàn)安全性信息的收集、分析年報(bào)制度、用藥備案等級(jí)制度對(duì)藥品銷售渠道的限制……上市后的風(fēng)險(xiǎn)控制措施安全性信息的收集、分析第十一部分：臨床試驗(yàn)中的多重性問題及常見案例分析例如，設(shè)定4項(xiàng)主要療效指標(biāo)，如果從這4個(gè)指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果中選擇P