GIST的全程治療思考

GIST全程治療的思考GIST全程管理良好的治療效果較長的生存期多樣的進展模式可選的治療手段樂觀的病人期待術前治療...手術切除......輔助治療...復發(fā)晚期一線治療手術進展...二線藥物三線藥物或者BSC全程管理的必要性GIST的輔助治療3GLI1405141383中高危復發(fā)風險患者伊馬替尼400mg/d輔助治療中危至少給予伊馬替尼輔助治療1年至少給予伊馬替尼輔助治療3年GIST輔助治療--中國胃腸間質瘤治療共識2013中國胃腸間質瘤診斷治療共識（2013年版）,臨床腫瘤學雜志,2013;18(11):1030-1037.高危腫瘤破裂考慮延長輔助治療時間MCCNo.GLI1403060464不同基因突變類型患者輔助治療獲益存在差異：c-kit外顯子11突變與PDGFRA非D842V突變患者輔助治療可以獲益c-kit外顯子9突變與野生型GIST能否從輔助治療中獲益有待進一步研究PDGFRAD842V突變GIST患者未能從輔助治療中獲益中國胃腸間質瘤診斷治療共識（2013年版）,臨床腫瘤學雜志,2013;18(11):1030-1037.MCCNo.GLI140306046GIST輔助治療--中國胃腸間質瘤治療共識20135每3個月1次中高危患者術后隨訪01年3年4年5年2年每3個月1次每3個月1次每6個月1次每6個月1次每年1次低?；颊呙?個月1次每6個月1次每6個月1次每6個月1次每6個月1次術后隨訪：GIST手術后最常見的轉移部位是腹膜和肝臟，故推薦進行腹、盆腔增強CT或MRI掃描作為常規(guī)隨訪項目，必要時行PET?CT掃描肺部和骨骼轉移發(fā)生率相對較低，建議至少每年1次胸部X線檢查，出現(xiàn)相關癥狀后進行ECT骨掃描中國胃腸間質瘤診斷治療共識（2013年版）,臨床腫瘤學雜志,2013;18(11):1030-1037.MCCNo.GLI140306046GIST隨訪原則--中國胃腸間質瘤治療共識2013GIST的術前治療7GLI1405141387RTOG0132方案可手術原發(fā)性或轉移性GIST伊馬替尼新術前(600mg/d，持續(xù)8周)SD/PRPD隨訪

PFS繼續(xù)服用伊馬替尼(600mg/d，持續(xù)2年)手術切除手術切除計劃入組患者數(shù)：63人2年內每3月一次3-5年每6月一次術后2-4周At:/ct2/show/record/NCT00028002?term=rtog+0132&rank=1前瞻性、開放、二期PFS、ORR、Safety美國放射治療協(xié)作組8GLI1405141388RTOG0132結果EisenbergBL,etal.JSurgOncol.

2009;99(1):42-7.D.Wang,etal.JournalofClinicalOncology,2011ASCOAnnualMeetingProceedings.

29(suppl15):10057.原發(fā)組30例術前中位服藥65天術前中位停藥2天N=52例復發(fā)轉移組22例PR=7%，SD=83%R0=77%，R1=15%，R2=8%PR=4.5%，SD=91%，PD=4.5%R0=58%，R1=5%，R2=32%術后術前2年中位治療638天中位隨訪3年2年PFS83%2年OS93%2年PFS77%2年OS91%中位隨訪5.1年5年PFS57%5年OS77%5年PFS30%5年OS68%2年的術后術前是否足夠？5年PFS下降明顯9GLI1405141389術前治療的意義縮小手術范圍，降低手術風險，增加根治性切除機會減小腫瘤體積，降低臨床分期減少醫(yī)源性播散保護重要臟器的結構和功能意義CSCO胃腸間質瘤專家委員會.中國胃腸間質瘤診斷治療共識（2013年版）.臨床腫瘤學雜志.2013;18(11):1030-7.10GLI140514138109、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2月-232月-23Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。16:30:4116:30:4116:302/3/20234:30:41PM11、人總是珍惜為得到。2月-2316:30:4116:30Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。16:30:4116:30:4116:30Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2月-232月-2316:30:4116:30:41February3,202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20234:30:41下午16:30:412月-2315、一個人炫耀什么，說明他內心缺少什么。。二月234:30下午2月-2316:30February3,202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/316:30:4116:30:4103February202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。4:30:41下午4:30下午16:30:412月-23中國共識---術前治療術前適應癥2013中國GIST專家共識術前估計難以達到R0切除；腫瘤體積巨大（＞10cm）；特殊部位的腫瘤（如胃食管結合部、十二指腸、低位直腸等）；估計手術風險較大，術后復發(fā)率、死亡率均較高；估計需要實施多臟器聯(lián)合切除手術CSCO胃腸間質瘤專家委員會.中國胃腸間質瘤診斷治療共識（2013年版）.臨床腫瘤學雜志.2013;18(11):1030-7.12GLI140514138129、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2月-232月-23Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。16:30:4116:30:4116:302/3/20234:30:41PM11、人總是珍惜為得到。2月-2316:30:4116:30Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。16:30:4116:30:4116:30Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2月-232月-2316:30:4116:30:41February3,202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20234:30:41下午16:30:412月-2315、一個人炫耀什么，說明他內心缺少什么。。二月234:30下午2月-2316:30February3,202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/316:30:4116:30:4103February202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。4:30:41下午4:30下午16:30:412月-2314中國共識---術前治療術前必須穿刺活檢2013中國GIST專家共識術前可考慮行活檢以明確病理診斷，且有助于決定是否直接手術，還是先用術前藥物治療；對于無法切除或估計難以獲得R0切除的病變擬采用術前藥物治療者，應先進行活檢；CSCO胃腸間質瘤專家委員會.中國胃腸間質瘤診斷治療共識（2013年版）.臨床腫瘤學雜志.2013;18(11):1030-7.14GLI140514138中國共識---術前治療術前治療的劑量、持續(xù)時間、手術時機2013中國GIST專家共識伊馬替尼推薦術前治療初始劑量為400mg/d治療期間定期評估治療效果（每3個月），推薦使用Choi標準或RECIST標準CSCO胃腸間質瘤專家委員會.中國胃腸間質瘤診斷治療共識（2013年版）.臨床腫瘤學雜志.2013;18(11):1030-7.15GL國共識術前治療術前治療的劑量、持續(xù)時間、手術時機2013中國GIST專家共識一般認為伊馬替尼術前治療6個月左右施行手術比較適宜。過度延長術前治療時間可能會導致繼發(fā)性耐藥對于腫瘤進展的患者，應綜合評估病情，尚可手術者（有可能完整切除病灶），應及時停用藥物，及早手術干預；不能手術者，可以按照復發(fā)轉移患者采用二線治療CSCO胃腸間質瘤專家委員會.中國胃腸間質瘤診斷治療共識（2013年版）.臨床腫瘤學雜志.2013;18(11):1030-7.16GLI140514138162013中國GIST專家共識術后藥物維持時間：首發(fā)R0切除者，術后藥物維持時間可參考輔助治療標準，以藥物治療前的復發(fā)風險分級來決定輔助治療的時間姑息性切除或轉移、復發(fā)患者（無論是否達到R0切除），術后分子靶向藥物治療與復發(fā)轉移/不可切除的GIST患者相似GIST術前治療中國胃腸間質瘤診斷治療共識（2013年版）,臨床腫瘤學雜志,2013;18(11):1030-1037.MCCNo.GL移復發(fā)／不可切除GIST的治療NCCN推薦伊馬替尼為不可切除，復發(fā)或轉移GIST的標準一線治療

NCCN推薦伊馬替尼為不可切除，復發(fā)或轉移GIST的標準一線治療外顯子9突變的GIST患者一線標準藥物-高劑量伊馬替尼

標準劑量400mg/天；如果KIT外顯子9突變推薦劑量800mg/天19轉移復發(fā)/不可切除的GIST伊馬替尼400mg/天*可完整切除伊馬替尼與舒尼替尼治療均進展新藥臨床研究，或給予既往治療有效且耐受性好的藥物維持治療（瑞戈非尼已獲FDA批準）廣泛性進展局限性進展如伊馬替尼治療有效，應持續(xù)用藥，直至疾病進展或出現(xiàn)不能耐受的毒性無法實施手術疾病進展（首先排除患者依從性因素）動脈栓塞/射頻消融，伊馬替尼增加劑量，或換用舒尼替尼治療伊馬替尼增加劑量：優(yōu)先增量至600mg/天，或換用舒尼替尼治療*c-kit外顯子9突變患者，國外主張伊馬替尼初始劑量為400mg/d，國內建議600mg/d手術獲得完整切除未獲得完整切除原劑量伊馬替尼或增加劑量治療，或換用舒尼替尼治療轉移復發(fā)/不可切除GIST的治療中國胃腸間質瘤診斷治療共識（2013年版）,臨床腫瘤學雜志,2013;18(11):1030-1037.MCCNo.GLI1403060462021晚期GIST疾病治療后進展的處理伊馬替尼晚期治療失敗后的處理確認治療失敗Choi標準vsRECIST標準判斷原因治療中斷藥物濃度二次突變確定處理方案51歲男性，結腸原發(fā)GIST伴腹膜轉移：（A）治療前CT掃描，相對低密度的腹膜腫塊（42Hu）（箭頭所示）；（B）相應的FDG-PET，病灶的葡萄糖攝入明顯增高（箭頭所示）。（C）治療2個月，腫塊增大，但CT密度降至30Hu；（D）病灶沒有明顯葡萄糖攝入（箭頭所示），與臨床癥狀好轉一致。疾病真的進展了嗎?改良的加強CT評估標準：Choi標準療效定義完全緩解(CR)所有可測量病灶和不可測量病灶消失；無新病灶。部分緩解(PR)CT提示所有可測量病灶最長徑之和縮小10%,或腫瘤密度下降(HU)15%：無新病灶；非可測病灶無明顯進展。疾病穩(wěn)定(SD)不符合CR,PR

或PD；腫瘤相關癥狀無加重。疾病進展(PD)CT提示可測量病灶最長徑之和增加10%，并且HU改變不符合PR標準：出現(xiàn)新病灶；瘤內新生結節(jié)或已存在的瘤內結節(jié)體積增加。Choi標準的優(yōu)勢

綜合考慮腫瘤大小和密度的變化，對療效評估更敏感與PET-CT的結果相一致與GIST長期生存獲益的相關性強盡早判斷伊馬替尼治療中的進展ChoietalJCO2007;25:1753-1759BenjaminetalJCO2007;25:1760-1764伊馬替尼治療中發(fā)生疾病進展各種原因導致的治療中斷患者的依從性不好不良反應經(jīng)濟等血漿伊馬替尼水平低于最低有效濃度合用與伊馬替尼相互作用的藥物藥代動力學的差異基因突變狀態(tài)其他在決定下一步治療計劃時，應首先判斷造成疾病進展的原因對策（一）：中斷治療后重新使用伊馬替尼

伊馬替尼為酪氨酸激酶抑制劑目前認為伊馬替尼只是延緩GIST復發(fā)而非阻斷復發(fā)目前對于GIST的治療周期仍在探索當中伊馬替尼治療CML和GIST的依從性都不佳，其中GIST患者不良依從性達27%Compliancewasdefinedbymedicationpossessionratio(MPR=totaldayssupplyofimatinibinthefirstyeardividedby365)對策（二）：糾正不良依從性對策（三）：維持有效的血藥濃度血藥濃度不足者，應查找影響血藥濃度的原因降低血藥濃度的藥物有：卡馬西平、地塞米松、苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平、圣約翰草等；增加血藥濃度的藥有：克林霉素、紅霉素、伊曲康唑、酮康唑等藥物性或傾倒綜合癥所致的慢性腹瀉影響了藥物吸收

對排便>3次/天的病人應予以對癥治療

不明原因對策（四）：參照基因檢測調整治療方案無基因檢測條件者：伊馬替尼加量600～800mg/d或選用其他治療伊馬替尼400mg失敗后治療方案的選擇1伊馬替尼400mg失敗后治療方案的選擇NCCNSoftTissueSarcomaguideline2015v1伊馬替尼400mg/d治療進展伊馬替尼增量（IIA證據(jù)）換用舒尼替尼（I類證據(jù)）有條件者應行基因檢測，并參考檢測結果調整治療方案-野生型及外顯子9突變者增加劑量600~800mg/d或改用索坦均能獲益-對繼發(fā)外顯子13/14突變者，索坦仍有部分患者有效索坦是FDA，SFDA唯一批準的伊馬替尼治療失敗的GIST病人標準二線治療藥物

對策（五）：手術干預治療局部進展，手術干預全面進展，是否手術意見不一

手術干預的條件：病人全身情況允許預計手術能把大部分病灶切除病人及家屬要有明確的意愿

術前準備：停用靶向藥1-2周糾正貧血和低蛋白血癥等①手術+原藥物治療②原藥物治療+手術+藥物治療③手術+藥物調整治療④藥物調整治療+手術+藥物治療⑤藥物調整治療⑥姑息性手術或急診手術⑦藥物維持治療,支持治療。治療方案組合方式的個體化選擇對策（六）：廣泛進展的對策若能耐受，增加IM劑量二線舒尼替尼，約60-65%患者有效三線瑞戈非尼、達沙替尼推薦進入臨床試驗(BLU-285，NCT02508532，BlueprintMedicines)處理合并癥支持治療，改善生活質量GIST全程治療的選擇GIST的輔助治療GIST的術前治療GIST的晚期治療GIST的疾病進展后的治療選擇GIST的手術干預39術前治療...手術切除......輔助治療...復發(fā)晚期一線治療手術進展...二線藥物BSC或者三線藥物IMIM術前治療可協(xié)助提高R0切除率IMIM輔助治療有效提高中高?；颊逺FSIMIMIM一線治療可使復發(fā)轉移不可切除GISTOS延長至57個月之多IM增量增加IM劑量可使1/3標準劑量IM失敗患者獲益SU二線治療SU可延長進展期患者PFS&OSIM或RE三線RE/IM可延緩疾病進展貫穿整個GIST治療階段，期望將GIST轉化為慢性病GIST全程管理模式給患者帶來更多獲益?zhèn)€體化精準治療GIST全程管理40GIST治療決策的影響因素患者藥物體力狀態(tài)腫瘤負荷經(jīng)濟條件療效安全性生活質量最合適的治療醫(yī)生認知MDT謝謝！9、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2月-232月-23Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。16:30:4116:30:4116:302/3/20234:30:41PM11、人總是珍惜為得到。2月-2316:30:4116:30Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。16:30:4116:30:4116:30Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2月-