2022年度神經內分泌腫瘤藥物治療進展（全文）

2022年度神經內分泌腫瘤藥物治療進展(全文)引言神經內分泌腫瘤(neuroendocrineneoplasms,NENs)是一類起源于神經內分泌細胞及肽能神經元的高度異質性的少見腫瘤。NENs的治療方式包括手術、介入、藥物、核素等。藥物治療又包括生物治療、靶向治療、化療以及免疫治療。2022年中國抗癌協(xié)會組織相關領域專家，在現有循證證據基礎上結合已有國內外指南和共識制定了首版NENs診治指南。在該版指南中，對進展期胃腸胰、不明原發(fā)灶以及肺與胸腺NENs的藥物治療選擇策略進行了相應推薦，具有臨床借鑒價值⑴。除此之外，在2022年度,NENs藥物治療領域亦有一些研究進展，本文將就2022年NENs藥物治療領域的進展進行盤點總結，為臨床治療提供參考。01生物治療在長效生長抑素類似物(somatostatinanalogues,SSAs)的應用拓展方面,SPINET隨機雙盲安慰劑對照III期研究結果提示了SSAs除在胃腸胰及原發(fā)不明神經內分泌瘤(Neuroendocrinetumor,NET)之外,對肺典型/非典型類癌亦有一定療效。該研究共納入了77例晚期肺典型/非典型類癌,經標準劑量蘭瑞肽治療后,蘭瑞肽組治療至失敗時間(timetotreatmentfailure,TTF)為13.3個月,而安慰劑組為9.8個月。其中典mutatedandRad3-related,ATR）抑制劑能夠通過合成致死機制發(fā)揮抗腫瘤作用。2022年的ASCO年會上報道了ATR抑制劑berzosertib聯合拓撲替康治療肺外小細胞NEC的II期臨床研究研究共納入15例患者，ORR13.3%,其中兩例患者獲得PR,分別持續(xù)6.9個月和5.8個月。另一突破性的新藥是缺氧誘導因子2a抑制劑belzutifano抑癌基因VHL的突變或缺失會導致缺氧誘導因子2a上調并促進腫瘤生長及新生血管形成，belzutifan能通過抑制缺氧誘導因子2a從而達到治療VHL基因突變相關腫瘤的目的。其II期研究結果亦在2022年的ASCO年會上進行了報道,共納入61例VHL突變相關腫瘤,包括中樞血管母細胞瘤、腎透明細胞癌及胰腺NET,其中胰腺NET為47例并獲得了90%的ORR［21］。該藥被認為是VHL綜合征患者的曙光。另外，我們團隊2022年發(fā)表的一項基礎研究顯示,在胃腸胰NENs中,Bcl-2蛋白家族的高表達與腫瘤的預后呈負相關［22］而靶向Bcl-2蛋白家族中Bcl-xL的新藥APG-1252在臨床前細胞學實驗中亦顯示出對NENs細胞株，尤其是胰腺NENs細胞的促凋亡作用。目前相應的I期臨床藥物臨床試驗亦已正在展開，抗凋亡通路可能是NENs治療的新靶點。07總結總結2022年NENs藥物治療進展，SSAs聯合TAE降低肝轉移瘤負荷的治療能延長G1/G2級NET的PFS，臨床排兵布陣時需要從策略上進行不同治療手段的合理布局。如何優(yōu)化及精準使用靶向藥物是未來的研究方向。以替莫嚶胺為基礎的烷化劑對胰腺NET的療效和安全性進一步被前瞻性臨床研究所證實,MGMT酶的表達缺失可以預測替莫嗖胺的療效；以奧沙利粕為基礎的化療方案可以作為替莫理胺方案的替代方案。免疫聯合化療在肺小細胞神經內分泌癌取得進展，但在肺外神經內分泌腫瘤尚無突破,未來需要對NENs的免疫微環(huán)境及療效預測標志物做更深入的探索。PRRT與各項藥物的頭對頭對照研究正在進行結果可能改寫其在NET治療中的地位。在新藥研發(fā)方面，belzutifan在VHL基因突變相關腫瘤的治療中取得了突破性的進展,m期臨床研究結果值得期待。參考文獻[1]中國抗癌協(xié)會神經內分泌腫瘤專業(yè)委員會.中國抗癌協(xié)會神經內分泌腫瘤診治指南(2022年版)[J].中國癌癥雜志,2022,32(6):545-580.HorschD,BaudinE,SinghS,etal.Lanreotideautogel/depot(LAN)inpatientswithadvancedbronchopulmonary(BP)neuroendocrinetumors(NETs):resultsfromthephaseIIISPINETstudy.[j]AnnOncol.2021;32(suppl_5):S906-20.C叩linME,PavelM,CwiklaJB,etal.Lanreotideinmetastaticenteropancreaticneuroendocrinetumors[J].NewEnglandJournalofMedicine,2014,371(3):224-233.RinkeA,MullerHH,Schade-BrittingerC,etal;PROMIDStudyGroup.Placebo-controlled,double-blind,prospective,randomizedstudyontheeffectofoctreotideLARinthecontroloftumorgrowthinpatientswithmetastaticneuroendocrinemidguttumors:areportfromthePROMIDStudyGroup.[J]JClinOncol.2009Octl;27(28):4656-63.doi:10.1200/JC0.2009.22.8510.LiuY,LiuH,ChenW,etal.Prolongedprogression-freesurvivalachievedbyoctreotideLARplustransarterialembolizationinlow-to-intermediategradeneuroendocrinetumorlivermetastaseswithhighhepatictumorburden.[J].CancerMed.2022;ll(13):2588-2600.CapdevilaJ,FazioN,LopezCzetal.LenvatinibinPatientswithAdvancedGrade1/2PancreaticandGastrointestinalNeuroendocrineTumors:ResultsofthePhaseIITALENTTrial(GETNE1509).JClinOncol.2021,10;39(20):2304-2312.CapdevilaJ,Jimenez-ValerioG,MartinezA,etal.PlasmabiomarkerstudyoflenvatinibingastroenteropancreaticneuroendocrinetumorsrevealsAng2andFGF2aspredictorsoftreatmentresponse:ResultsfromtheinternationalphaseIITALENTtrial(GETNE1509):WoltersKluwerHealth,2021.ChenLuo,WangWei,JinKaizhouetal.Specialissue”theadvaneofsolidtumorresearchinChina//:PredictionofSunitinibefficacyusingcomputedtomographyinpatientswithpancreaticneuroendocrinetumors.[J]IntJCancer.2022:1-10,D01:10.1002/ijc.34294.ChiY,SongL,LiuW,etal.S-l/temozolomideversusS-l/temozolomideplusthalidomideinadvancedpancreaticandnon-pancreaticneuroendocrinetumours(STEM):Arandomised,open-label,multicentrephase2trial.EClinicalMedicine.2022Sep26;54:101667.LacombeC,PerrierM,HenticO,etal.,FOLFOX-bevacizumabchemotherapyinpatientswithprogressivemetastaticneuroendocrinetumors.AnnalsofOncology2021.32(suppl_5)?p.S621-S625.ParkR,AminM,TrikalinosNA.Temozolomidedurationandsecondaryhematologicalneoplasms:Aliteraturereviewandimplicationsforpatientswithneuroendocrineneoplasms.JNeuroendocrinol.2022Jul;34(7):el3178.doi:10.1111/jne.l3178.Epub2022Jul19.CapdevilaJ,TeuleA,LopezCetal.11570Amulti-cohortphaseIIstudyofdurvalumabplustremelimumabforthetreatmentofpatients(pts)withadvancedneuroendocrineneoplasms(NENs)ofgastroenteropancreaticorlungorigin:theDUNEtrial(GETNE1601)[J].AnnOncol,2020,31:S770-S771.HalperinDM,LiuS,DasariA,etal.AssessmentofClinicalResponseFollowingAtezolizumabandBevacizumabTreatmentinPatientsWithNeuroendocrineTumors:ANonrandomizedClinicalTrial[J].JAMAOncol.2022Junl;8(6):904-909.ChengY,HanL,WuLzetal;ASTRUM-005StudyGroup.EffectofFirst-LineSerplulimabvsPlaceboAddedtoChemotherapyonSurvivalinPatientsWithExtensive-StageSmallCellLungCancer:TheASTRUM-005RandomizedClinicalTrial.[J]JAMA.2022,27;328(12):1223-1232.doi:10.1001/jama.2022.16464.HornL,MansfieldAS,SzczQsnaA,etal.First-LineAtezolizumabplusChemotherapyinExtensive-StageSmall-CellLungCancer.NEnglJMed.2018/6;379(23):2220-2229.Paz-AresL,DvorkinM,ChenY,etaLDurvalumabplusplatinum-etoposideversusplatinum-etoposideinfirst-linetreatmentofextensive-stagesmall-celllungcancer(CASPIAN):arandomised,controlled,open-label,phase3trial.Lancet.2019,3;394(10212):1929-1939.GayCM,StewartCA,ParkEM,etal.PatternsoftranscriptionfactorprogramsandimmunepathwayactivationdefinefourmajorsubtypesofSCLCwithdistinc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l33研究的后續(xù)分析中顯示，SCLC-I型占18%,能夠從EP+PD-L1治療中有更長的生存獲益，OS時間達到18個月。同樣，CASPIAN研究的后續(xù)分析結果中也證實了這一結論，SCLC-I型組的OS時間可達到17.6個月。2022年ASCO年會上報道了一項替莫噗胺聯合納武利尤單抗治療進展期NENs的II期臨床研究的結果,共入組了28例患者，其中支氣管NENs11例，胰腺NENs3例，其他NENs14例，結果顯示支氣管組獲得了較好的ORR