有機全合成進展

有機全合成進展化學是中心科學，而合成則又是化學的中心。這一似乎有些夸張的提法恰好表達了合成化學的重要意義。從哲學角度講，合成不僅是認識世界的一種重要手段，更是人類改造世界和創(chuàng)造全新物質(zhì)世界的專門學科。另一方面，合成化學對發(fā)展經(jīng)濟、提高社會生產(chǎn)力顯然起到不可替代的重要作用。

從上個世紀70年代起國際上的有機化學的發(fā)展出現(xiàn)了新的高潮，有機化學成為化學中最大的一個分支，有機合成則成為有機化學中最令人注目的一個領域。在有機合成中具有重要生物活性的天然產(chǎn)物的全合成成為最為關注的研究課題。Woodward和Eschenmoser的VB12全合成和Corey提出的基于反合成分析的合成設計思想以及由此指導下的一批復雜天然產(chǎn)物分子的合成就是那個時代的杰出代表。R.B.Woodward---一位不斷向最復雜的天然有機物分子挑戰(zhàn)的人他完成的全合成有：1.喹啉2.膽甾醇（1951年）3.羊毛甾醇（1954年）4.馬錢子堿（1954年）5.利血平（1956年）6.四環(huán)素（1963年）7.葉綠素（1960年）8.維生素B12(1973年，15年14個國家110人參加)9.紅霉素(262144個異構體之一，49人參加）化學家Corey

K.C.Nicolaou教授——當代有機合成化學的領頭羊

Kishi-?？舅氐娜铣珊？舅厥且粋€結構復雜的天然產(chǎn)物，分子式是C129H223N3O54,有64個手性中心和7個骨架內(nèi)雙鍵，可能的異構體是271。是迄今已知的最毒物質(zhì)之一。它的合成被譽為有機合成的珠穆朗瑪峰。有機合成化學是有機化學的中心研究領域，有機合成化學的發(fā)展狀況代表著一個國家的有機化學的研究水平。與有機反應比較，我國有機合成化學，特別是復雜化學結構的天然產(chǎn)物的合成研究一直落后于西方發(fā)達國家。近二十年，由于有機合成化學面臨研究工作周期長、發(fā)表學術論文的難度大和難以適應我國的學術評價標準要求等原因，此研究領域的研究工作狀況更是每況愈下?？上驳氖窃谄D難的學術生態(tài)環(huán)境下，還是有少數(shù)有機化學家堅持從事有機合成化學的研究，并取得了理想的成就。上海有機所陳慶云院士課題組首次利用鋅粉還原β-四(三氟甲基)-meso-四苯基銅(Ⅱ)卟啉，得到了具有相對穩(wěn)定的20π電子非芳香體系的isophlorin，產(chǎn)物結構通過了單晶衍射的確認，從而首次以實驗結果證實了半個世紀前有機合成大師Woodward在研究葉綠素合成時提出的具有20π電子的N,N’-二氫卟啉(N,N’-dihydroporphyrinorisophlorin)的假想結構(J.Am.Chem.Soc.,

2007,129:5814)。上海有機所馬大為小組用28步完成了SalinamideA的首次全合成(Angew.Chem.Int.Ed.,2008,47:3614)。該研究所的姚祝軍小組完成了復雜天然產(chǎn)物環(huán)肽化合物chororfusin的首次全合成，并確定了未知手性碳的絕對立體化學，從而糾正了原來錯誤的結構指定(J.Am.Chem.Soc.,2007,129:6400)。秦勇小組通過以卡賓插入環(huán)鹵烷化反應為一重排關鍵反應的合成策略，以23步和3%的總產(chǎn)率完成了復雜五環(huán)生物堿外消旋體()-communesinF的全合成(J.Am.Chem.Soc.,2007,129:13794)；他們還通過環(huán)丙烷化反應，發(fā)展了生物堿五環(huán)結構的快捷合成法，進而用于()-minfiensine的全合成(Angew.Chem.Int.Ed.,2008,47,3618)。通過串連半頻哪醇重排Schmidet反應和Dieckmann縮合反應，蘭州大學涂永強小組發(fā)展了外消旋()-Stemonamine的高效全合成方法(Org.Lett.,2008,10(9):1763-1766)?；诓粚ΨQ催化雜D-A反應，四川大學馮小明小組完成建立了(R)-(+)-Kavain和(S)-(+)-Dihydrokavain的不對稱合成方法(Angew.Chem.Int.Ed.,2008,47,1308;Org.Lett.,2008,10(6):1311)。隨著有機化學學科知識的系統(tǒng)建立與完善，天然產(chǎn)物化學也得以迅速發(fā)展，從各種自然資源中分離提取到了數(shù)以百萬計的有效活性物質(zhì)。其中天然產(chǎn)物中最為重要的一類有效活性物質(zhì)就是生物堿。生物堿（alkaloids）又稱植物堿，是一類廣泛存在于生物體內(nèi)（大多數(shù)是植物，個別存在于動物體內(nèi)，如腎上腺素等），大多具有顯著生物活性的含氮的堿性化合物?，F(xiàn)在除植物以外，人們從海洋生物、微生物、真菌及昆蟲的代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)了不少含氮化合物，有時也稱它們?yōu)樯飰A.1806年德國藥劑師澤圖鈉從鴉片中分離出嗎啡堿以來，經(jīng)過200多年的艱難曲折，已分離出生物堿20000多種。在自然界中，生物堿種類繁多，按母核的基本結構主要分為以下十二種：(1)有機胺類、(2)吡咯烷類、(3)吡啶類、(4)喹啉類、(5)異喹啉類、(6)喹唑酮類、(7)吲哚類、(8)莨菪烷類、(9)亞胺唑類、(10)嘌呤類、(11)甾體類、(12)萜類，其中吲哚類生物堿是迄今為止發(fā)現(xiàn)最多的一類生物堿。生物堿類化合物大多數(shù)具有生物活性。這類化合物往往是許多藥用植物，包括許多中草藥的有效成分，目前已分離到20000余種，其中80余種已用于臨床醫(yī)學。例如：毛莨科黃連根莖中的小蘗堿（Berberine）是黃連素的主要成分，有抗菌消炎作用；蘿芙木中的利血平（Reserpine）能降血壓痹后遺癥有療效，罌粟果皮中所含的嗎啡堿是著名鎮(zhèn)痛劑；奎寧堿是有價值的解熱藥；三尖杉酯堿是治癌良藥；麻黃中的麻黃堿（Ephedrine）用于平喘等等。由于大多吲哚類生物堿在自然界中含量極少,難以從自然界中獲得足夠的量以滿足生產(chǎn)和研究的需要。因此它們引起了合成有機化學家和藥物化學家的濃厚興趣。一些吲哚類生物堿陸續(xù)被合成出來，如利血平、長春堿、麥角新堿、士的寧等，并應用于臨床。美國密蘇里州堪薩斯城市大學化學系的KeithR.Buszek,NeilBrown,andDihengLuo利用分子間Diels-Alder環(huán)加成反應合成吲哚天然產(chǎn)物(+)-cis-TrikentrinA，合成中的關鍵反應是吲哚芳炔與環(huán)戊二烯的Diels-Alder反應。生長于中、西非洲熱帶雨林的常綠樹種AraliopsiatabouensisAUBREV.etPELLEGR的樹皮在當?shù)乇挥米鲋委熜詡鞑ゼ膊?，在黃金象牙海岸則被用于治療淋病。2003年，美國的Khan小組從此樹皮中分離得到了兩個吳茱萸次堿衍生物2-甲氧基吳茱萸次堿（2）和2-甲氧基-13-甲基吳茱萸次堿（5）以及一個吳茱萸次堿的季銨鹽。這三個化合物對惡性瘧原蟲falciparum有一定的抑制活性。2008年，德國比勒費爾德大學的JeanDupLexWansi等人從喀麥隆熱帶雨林的藥用植物Oriciasuaveolens(Engl.)Verd.(Rutaceae)的莖葉中分離提取得到了2-甲氧基吳茱萸次堿（2）、

OrisuaveolineA（3）OrisuaveolineB（4）。生物活性測試發(fā)現(xiàn)，2-甲氧基吳茱萸次堿（2）andOrisuaveolineB（4）都具有良好的抑制肺癌A549和抗氧化活性的作用。試劑和條件：a).NH4OAc,CH3NO2,4h.reflux;b).HNO3,AcOH.rt,3h;c)Fe,AcOH.silicagel,toluene,reflux;d).(1).(CH3)2NH,HCHO,AcOH,0~5℃,5h;(2).NaCN,DMF,CH3I,MeOH,rt;e).Raney-Ni,MeOH,H2;f).(1).(CCl3)2C=O,Et3N;(2).HBr(g)/AcOH;g).SOCl2,POCl3,reflux,th