第八章穩(wěn)定性研究

第八章中藥穩(wěn)定性研究一、概述二、穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)三、穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)方法（一）影響因素試驗(yàn)（二）加速試驗(yàn)（三）長(zhǎng)期試驗(yàn)（四）藥品上市后的穩(wěn)定性研究四、穩(wěn)定性研究要求與結(jié)果評(píng)價(jià)（一）穩(wěn)定性研究要求（二）穩(wěn)定性研究結(jié)果評(píng)價(jià)《中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》1.中藥、天然藥物的穩(wěn)定性：是指中藥、天然藥物的化學(xué)、物理及生物學(xué)特性發(fā)生變化的程度。2.穩(wěn)定性研究目的：通過(guò)穩(wěn)定性試驗(yàn)，考察中藥、天然藥物在不同環(huán)境條件（如溫度、濕度、光線等）下藥品特性隨時(shí)間變化的規(guī)律，以認(rèn)識(shí)和預(yù)測(cè)藥品的穩(wěn)定趨勢(shì)，為藥品生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件的確定和有效期的建立提供科學(xué)依據(jù)。第一節(jié)

概述中藥穩(wěn)定性研究3.分類：根據(jù)研究目的和條件的不同，穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)容可分為：

影響因素試驗(yàn)加速試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)

3.1影響因素試驗(yàn)：是在劇烈條件下探討藥物的穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及所含成份的變化情況。為制劑處方設(shè)計(jì)、工藝篩選、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定、有關(guān)物質(zhì)的控制提供依據(jù)。并為加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)應(yīng)采用的溫度和濕度等條件提供參考。

3.2加速試驗(yàn)：是在加速條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)，其目的是在較短的時(shí)間內(nèi)，了解原料或制劑的化學(xué)、物理和生物學(xué)方面的變化，為制劑設(shè)計(jì)、質(zhì)量評(píng)價(jià)和包裝、運(yùn)輸、貯存條件等提供試驗(yàn)依據(jù)，并初步預(yù)測(cè)樣品的穩(wěn)定性。3.3長(zhǎng)期試驗(yàn)：是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)，為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。4.穩(wěn)定性研究的特點(diǎn)：具有階段性，不同階段具有不同的目的。一般始于藥品的臨床前研究，貫穿藥品研究與開(kāi)發(fā)的全過(guò)程，在藥品上市后還要繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性研究。

第二節(jié)穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)內(nèi)容包括：（一）樣品的批次和規(guī)模（二）包裝及放置條件（三）考察時(shí)間點(diǎn)（四）考察項(xiàng)目（五）分析方法（一）樣品的批次和規(guī)模影響因素試驗(yàn)可采用一批小試規(guī)模樣品進(jìn)行；加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)應(yīng)采用3批中試以上規(guī)模樣品進(jìn)行。（二）包裝及放置條件加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)所用包裝材料和封裝條件應(yīng)與擬上市包裝一致。穩(wěn)定性研究中所用控溫、控濕、光照等設(shè)備應(yīng)能較好地對(duì)試驗(yàn)要求的環(huán)境條件進(jìn)行控制和監(jiān)測(cè)，如應(yīng)能控制溫度±2℃，相對(duì)濕度±5％，照度±500lx等，并能對(duì)真實(shí)溫度、濕度與照度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。（三）考察時(shí)間點(diǎn)穩(wěn)定性研究中需要設(shè)置多個(gè)時(shí)間點(diǎn)?？疾鞎r(shí)間點(diǎn)的設(shè)置應(yīng)基于對(duì)藥品理化性質(zhì)的認(rèn)識(shí)、穩(wěn)定性變化趨勢(shì)而設(shè)置。如長(zhǎng)期試驗(yàn)中，總體考察時(shí)間應(yīng)涵蓋所預(yù)期的有效期，中間取樣點(diǎn)的設(shè)置要考慮藥品的穩(wěn)定特性和劑型特點(diǎn)。對(duì)某些環(huán)境因素敏感的藥品，應(yīng)適當(dāng)增加考察時(shí)間點(diǎn)。（四）考察項(xiàng)目穩(wěn)定性研究的考察項(xiàng)目（或指標(biāo)）：一般以質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及中國(guó)藥典制劑通則中與穩(wěn)定性相關(guān)的指標(biāo)為考察項(xiàng)目，必要時(shí)，應(yīng)超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的范圍選擇穩(wěn)定性考察指標(biāo)。有效成份及其制劑應(yīng)考察有關(guān)物質(zhì)的變化。有效部位及其制劑應(yīng)關(guān)注其同類成份中各成份的變化。（五）分析方法穩(wěn)定性試驗(yàn)研究應(yīng)采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的分析方法，并對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證，以保證穩(wěn)定性檢測(cè)結(jié)果的可靠性。第三節(jié)穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)方法（一）影響因素試驗(yàn)1、高溫試驗(yàn)2、高濕試驗(yàn)3、光照試驗(yàn)（二）加速試驗(yàn)（三）長(zhǎng)期試驗(yàn)（四）藥品上市后的穩(wěn)定性研究（一）影響因素試驗(yàn)影響因素試驗(yàn)：包括高溫、高濕、強(qiáng)光照射試驗(yàn)。將原料置適宜的容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成≤5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成≤10mm厚的薄層進(jìn)行試驗(yàn)。對(duì)于固體制劑產(chǎn)品，采用除去內(nèi)包裝的最小制劑單位，分散為單層置適宜的條件下進(jìn)行。如試驗(yàn)結(jié)果不明確，應(yīng)加試2個(gè)批號(hào)的樣品。（一）影響因素試驗(yàn)1.高溫試驗(yàn)：供試品置密封潔凈容器中，在60℃條件下放置10天，于0、5、10天取樣檢測(cè)。與0天比較，若供試品發(fā)生顯著變化，則在40℃下同法進(jìn)行試驗(yàn)。如60℃無(wú)顯著變化，則不必進(jìn)行40℃試驗(yàn)。2.高濕試驗(yàn)供試品置恒濕設(shè)備中，于25℃、RH92.5％±5％條件下放置10天，在0、5、10天取樣檢測(cè)。檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)包括吸濕增重等。若吸濕增重在5%以上，則應(yīng)在25℃、RH75％±5％下同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重在5%以下，且其他考察項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。對(duì)水性的液體制劑，可不進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。2.高濕試驗(yàn)恒濕條件可以通過(guò)恒溫恒濕箱或在密閉容器中放置飽和鹽溶液來(lái)實(shí)現(xiàn)。根據(jù)不同的濕度要求，選擇NaCl飽和溶液（15.5-60℃，RH75％±1％）或KNO3飽和溶液（25℃，RH92.5％）。3.強(qiáng)光照射試驗(yàn)供試品置裝有日光燈的光照箱或其它適宜的光照容器內(nèi)，于照度為4500lx±500lx條件下放置10天，在0、5、10天取樣檢測(cè)。試驗(yàn)中應(yīng)注意控制溫度，與室溫保持一致,并注意觀察供試品的外觀變化。此外，根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時(shí)應(yīng)設(shè)計(jì)其他試驗(yàn)，探討pH值、氧及其他條件（如冷凍等）對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響。（二）加速試驗(yàn)加速試驗(yàn)一般應(yīng)在40℃±2℃、RH75％±5％條件下進(jìn)行，在試驗(yàn)期間第0、1、2、3、6個(gè)月末取樣檢測(cè)若供試品經(jīng)檢測(cè)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化，則應(yīng)在中間條件下，即在30℃±2℃、RH65％±5％條件下（可用Na2CrO4飽和溶液，30℃，RH64.8％）進(jìn)行試驗(yàn)。（二）加速試驗(yàn)對(duì)采用不可透過(guò)性包裝的液體制劑，如合劑、乳劑、注射液等的穩(wěn)定性研究中可不要求相對(duì)濕度。對(duì)采用半通透性的容器包裝的液體制劑，如多層共擠PVC軟袋裝注射液、塑料瓶裝滴眼液、滴鼻液等，加速試驗(yàn)應(yīng)在40℃±2℃、RH20％±5％的條件下進(jìn)行。對(duì)膏藥、膠劑、軟膏劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑等制劑可直接采用30℃±2℃、RH65％±5％的條件進(jìn)行試驗(yàn)。對(duì)溫度敏感藥物（需在4-8℃冷藏保存）的加速試驗(yàn)可在25℃±2℃、RH60％±5％條件下同法進(jìn)行。需要冷凍保存的藥品可不進(jìn)行加速試驗(yàn)。不同包裝、不同劑型的試驗(yàn)條件和要求不同（三）長(zhǎng)期試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)，建議在25℃±2℃、RH60％±10％條件下，分別于0、3、6、9、12、18個(gè)月取樣檢測(cè)，也可在常溫條件下進(jìn)行。對(duì)溫度特別敏感藥物的長(zhǎng)期試驗(yàn)可在6℃±2℃條件下進(jìn)行試驗(yàn)，取樣時(shí)間點(diǎn)同上。（四）藥品上市后的穩(wěn)定性考察藥品注冊(cè)申請(qǐng)單位應(yīng)在藥品獲準(zhǔn)生產(chǎn)上市后，采用實(shí)際生產(chǎn)規(guī)模的藥品進(jìn)行留樣觀察，以考察上市藥品的穩(wěn)定性。根據(jù)考察結(jié)果，對(duì)包裝、貯存條件進(jìn)行進(jìn)一步的確認(rèn)或改進(jìn)，并進(jìn)一步確定有效期。第四節(jié)穩(wěn)定性研究要求與結(jié)果評(píng)價(jià)（一）穩(wěn)定性研究要求1.新藥對(duì)于申報(bào)臨床研究的新藥，應(yīng)提供符合臨床研究要求的穩(wěn)定性研究資料，一般情況下，應(yīng)提供至少6個(gè)月的長(zhǎng)期試驗(yàn)考察資料和6個(gè)月的加速試驗(yàn)資料。有效成份及其制劑還需提供影響因素試驗(yàn)資料。對(duì)于申請(qǐng)生產(chǎn)的新藥，應(yīng)提供全部已完成的長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，一般情況下，應(yīng)包括加速試驗(yàn)6個(gè)月和長(zhǎng)期試驗(yàn)18個(gè)月以上的研究數(shù)據(jù)，以確定申報(bào)注冊(cè)藥品的實(shí)際有效期。2.已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品種的注冊(cè)申請(qǐng)，一般情況下，應(yīng)提供6個(gè)月的加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)資料。有關(guān)研究可參考“申請(qǐng)生產(chǎn)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中藥、天然藥物質(zhì)量控制研究的指導(dǎo)原則”。3.其他藥品在獲得上市批準(zhǔn)后，可能會(huì)因各種原因而申請(qǐng)改變制備工藝、處方組成、規(guī)格、包裝材料等，原則上應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的穩(wěn)定性研究，以考察變更后藥品的穩(wěn)定性趨勢(shì)。必要時(shí)應(yīng)與變更前的穩(wěn)定性研究資料進(jìn)行對(duì)比，以評(píng)價(jià)變更的合理性，確認(rèn)變更后藥品的包裝、貯存條件和有效期。部分補(bǔ)充申請(qǐng)及其相應(yīng)穩(wěn)定性資料的要求：(1)改變生產(chǎn)工藝應(yīng)提供6個(gè)月加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期試驗(yàn)資料。(2)變更藥品處方中已有藥用要求的輔料應(yīng)提供6個(gè)月加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期試驗(yàn)資料。(3)變更藥品規(guī)格一般情況下，應(yīng)提供6個(gè)月的加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期試驗(yàn)資料，并與原規(guī)格藥品的穩(wěn)定性資料進(jìn)行對(duì)比。如果僅為裝量規(guī)格的改變，不變更處方工藝、包裝材料，應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性分析，酌情進(jìn)行穩(wěn)定性研究。一般的，有效期可參照原裝量規(guī)格藥品有效期執(zhí)行。部分補(bǔ)充申請(qǐng)及其相應(yīng)穩(wěn)定性資料的要求：(4)變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器一般情況下，應(yīng)提供變更前后兩種包裝材料或者容器中藥品的在不同包裝條件下的6個(gè)月加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期試驗(yàn)資料，以考察包裝材料的改變對(duì)藥品質(zhì)量的影響。(5)其他內(nèi)容的補(bǔ)充申請(qǐng)對(duì)于其他內(nèi)容的補(bǔ)充申請(qǐng)，如申請(qǐng)進(jìn)行的變更可能會(huì)影響藥品質(zhì)量，并影響藥品的穩(wěn)定性，應(yīng)提供穩(wěn)定性研究資料，根據(jù)研究結(jié)果分析變更對(duì)藥品穩(wěn)定性的影響。（二）穩(wěn)定性研究結(jié)果評(píng)價(jià)藥品穩(wěn)定性的評(píng)價(jià)是對(duì)有關(guān)試驗(yàn)（如影響因素、加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)）的結(jié)果進(jìn)行的系統(tǒng)分析和判斷。其相關(guān)檢測(cè)結(jié)果不應(yīng)有明顯變化。1.貯存條件的確定2.包裝材料/容器的確定3.有效期的確定1.貯存條件的確定新藥應(yīng)綜合加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)的結(jié)果，同時(shí)結(jié)合藥品在流通過(guò)程中可能遇到的情況進(jìn)行綜合分析。選定的貯存條件應(yīng)按照規(guī)范術(shù)