金屬抗癌藥物的研究與發(fā)展

金屬抗癌藥物的發(fā)展癌癥產(chǎn)生的機(jī)理：金屬抗癌藥物的抗癌機(jī)理：治療癌癥的金屬抗癌藥物：

1.鉑類配合物.

2.有機(jī)錫類配合物.3.茂金屬類配合物.4.其它金屬抗癌配合物.第一頁，共二十六頁。

原癌基因

癌癥的產(chǎn)生機(jī)理正常狀態(tài)被抑制，不表達(dá)物理、化學(xué)生物因子被激活癌細(xì)胞無限復(fù)制機(jī)體死亡營養(yǎng)耗盡金屬抗癌藥物阻止第二頁，共二十六頁。

由癌癥的產(chǎn)生機(jī)理可知道，抗癌藥物需要做的是阻止細(xì)胞內(nèi)的遺傳物質(zhì)不受控制的復(fù)制而造成的細(xì)胞惡性增生。金屬抗癌藥物實(shí)現(xiàn)這一目的的基本原理是通過藥物中的金屬原子與DNA鏈中的基團(tuán)進(jìn)行配位，來阻止DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。

金屬抗癌藥物的抗癌機(jī)理第三頁，共二十六頁。

順鉑等抗癌物質(zhì)與體內(nèi)生物分子具體作用機(jī)理一直是這一領(lǐng)域人們研究的熱門問題之一，較為一直的看法是順鉑進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)過體內(nèi)運(yùn)輸、水解，然后在于DNA作用形成穩(wěn)定的配合物，從而阻止其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，迫使細(xì)胞凋亡或死亡。

金屬抗癌藥物的抗癌機(jī)理第四頁，共二十六頁。前言：

鉑類配合物

自從1967年人們發(fā)現(xiàn)順鉑有抗癌活性以來，鉑類金屬抗癌藥物的應(yīng)用和研究得到了迅速的發(fā)展。今天，順鉑和卡鉑已成為癌癥化療中不可缺少的藥物。

順鉑和卡鉑所獲得的成就極大地鼓舞了各國學(xué)者去研究更好、更有效的新藥。在過去的30余年里有幾千個(gè)新的鉑系列化合物進(jìn)入篩選，其中有28個(gè)化合物進(jìn)入臨床研究，有4個(gè)化合物已獲得批準(zhǔn)進(jìn)入市場(chǎng)，還有2-3個(gè)化合物將獲得生產(chǎn)批文。

第五頁，共二十六頁。

1.第一代鉑類抗癌藥物——順鉑

l．順鉑順鉑名為順式-二氨二氯合鉑（Ⅱ），又稱順氯氨鉑。

鉑類配合物

最早于1844制得，1898年分離得到順反異構(gòu)體，直到1967年美國密執(zhí)安州立大學(xué)教授Rosenberg等人才發(fā)現(xiàn)其順式異構(gòu)體有抗癌作用，而反式異構(gòu)體無此作用，并于1969年開始應(yīng)用于臨床。第六頁，共二十六頁。

順鉑發(fā)展史：

第一次是在1974年，當(dāng)時(shí)順鉑的療效已被肯定，但由于其嚴(yán)重的腎毒性，使臨床研究一度停頓下來。

1976年，通過流水作業(yè)經(jīng)或使用利尿劑可以大大地綬解腎毒性的問題。這一成果將順鉑的臨床研究向前推進(jìn)了一步。順鉑與其它藥物（5-氟脲嘧啶等）聯(lián)合治療中晚期腫瘤的研究，發(fā)現(xiàn)順鉑與其它抗癌藥物有很好的協(xié)同作用，不但提高了對(duì)已有腫瘤的反應(yīng)率而且可以擴(kuò)大抗癌譜，第三次是順鉑投入市場(chǎng)中，碰到的最大問題是使用順鉑后引起的惡心嘔吐。為此許多患者拒絕使用順鉑，使其臨床應(yīng)用在80年代初期一度出現(xiàn)徘徊。第七頁，共二十六頁。順鉑的臨床應(yīng)用（1）生殖系統(tǒng)腫瘤：對(duì)卵巢癌及睪丸癌療效顯著。DDP與ADM的聯(lián)合化療可使40%以上的卵巢癌取得較好療效；DDP與BLM、VLB的聯(lián)合化療，對(duì)非精原細(xì)胞睪丸癌的有效率與治愈率分別達(dá)到80%和60%。亦可用于絨癌、宮頸癌等其他生殖系統(tǒng)腫瘤。（2）頭頸部癌：鼻咽癌、甲狀腺癌、喉癌等。（3）對(duì)膀胱癌、肺癌、惡性淋巴瘤、乳腺癌、腎細(xì)胞癌、前列腺癌、軟組織肉瘤、惡性黑色素瘤也有一定療效。（4）其他：惡性胸腹水；與放療并用，有放射增敏作用。

鉑類配合物第八頁，共二十六頁。2.二代鉑抗癌藥物：第二代鉑類配合物結(jié)構(gòu)如圖。其中以卡鉑為代表Carboplatin

是美國施貴寶公司、英國癌癥研究所以及JohnsonMatthey公司于80年代合作開發(fā)的第二代鉑族抗癌藥物第九頁，共二十六頁。2.二代鉑抗癌藥物：第二代鉑類配合物結(jié)構(gòu)如圖。其中以卡鉑為代表Carboplatin

（1）化學(xué)穩(wěn)定性好，溶解度比順鉑高16倍。

（2）毒副作用低于順鉑，主要毒副作用是骨髓抑制，通過自身骨髓移植和采用克隆刺激因子可防止骨髓的毒性。

（3）作用機(jī)制與順鉑相同，可以替代順鉑用于某些癌瘤的治療。（4）與非鉑類抗癌藥物無交叉耐藥性，可以與多種抗癌藥物聯(lián)合使用。特點(diǎn)：第十頁，共二十六頁。2.卡鉑抗癌藥物的發(fā)展史:

卡鉑于80年代開發(fā)，1986年在美國上市，后又在歐洲、日本等地上市。由于其副作用小，療效和順鉑差不多，因而在西方發(fā)達(dá)國家中迅速被市場(chǎng)認(rèn)同，銷售額不斷上升。十多年來每年都以二位數(shù)的增長率增長，很快就超過了順鉑。目前在世界十大抗腫瘤藥物中列第5位。目前已超過5億美元，成為抗腫瘤藥物中的“重磅炸彈”。第十一頁，共二十六頁。2.卡鉑的臨床應(yīng)用:

西方國家Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，對(duì)順鉑有效的腫瘤，使用卡鉑同樣有效。但由于非血液系統(tǒng)方面的毒性低，在西方國家卡鉑更易被患者接受。

卡鉑可做為非小細(xì)胞肺癌、肝胚細(xì)胞瘤等5種癌癥的首選治療藥物（聯(lián)合用藥），還可做為膀胱癌、子宮頸癌等8種癌癥的次選治療藥物。另外，我國在使用卡鉑治療食道癌、頭頸部癌和胃癌方面也有許多成功的經(jīng)驗(yàn)。第十二頁，共二十六頁。2.卡鉑的臨床應(yīng)用:

西方國家Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，對(duì)順鉑有效的腫瘤，使用卡鉑同樣有效。但由于非血液系統(tǒng)方面的毒性低，在西方國家卡鉑更易被患者接受。

卡鉑可做為非小細(xì)胞肺癌、肝胚細(xì)胞瘤等5種癌癥的首選治療藥物（聯(lián)合用藥），還可做為膀胱癌、子宮頸癌等8種癌癥的次選治療藥物。另外，我國在使用卡鉑治療食道癌、頭頸部癌和胃癌方面也有許多成功的經(jīng)驗(yàn)。第十三頁，共二十六頁。2.中國注射用卡鉑產(chǎn)業(yè)發(fā)展研究

2007-2012年我國注射用卡鉑行業(yè)工業(yè)總產(chǎn)值增長速度分析(單位：千元)第十四頁，共二十六頁。2.二代鉑抗癌藥物

Nedaplatin

奈達(dá)鉑

，奈達(dá)鉑名為順式-乙醇酸-二氨合鉑（Ⅱ），Nedaplatin

是日本鹽野義制藥公司開發(fā)的一個(gè)第二代鉑類抗腫瘤藥物，1995年在日本首次獲準(zhǔn)上市。第十五頁，共二十六頁。2.奈達(dá)鉑的臨床應(yīng)用：

用于治療頭頸部腫瘤，小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌、食道癌、膀胱癌、睪丸癌、子宮頸癌等。奈達(dá)鉑對(duì)頭頸部腫瘤有40％以上的有效率，優(yōu)于順鉑，對(duì)肺癌療效和順鉑相當(dāng)，對(duì)食道癌的有效率大于50％，較順鉑高約20％，對(duì)子宮頸癌有40％以上的有效率。

奈達(dá)鉑的毒性譜與順鉑不同，血液學(xué)毒性較順鉑高，腎毒性和胃腸道副反應(yīng)有所降低。目前，奈達(dá)鉑其它Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行之中。第十六頁，共二十六頁。3.三代鉑抗癌藥物：

第三代鉑類代表化合物是奧沙利鉑(Oxaliplatin)和樂鉑(Lobaplatin)。lobaplatin

奧沙利鉑由瑞士Debiopharm公司研制開發(fā)，法國Sanofi公司生產(chǎn)銷售，1996年10月在法國率先上市，目前還在歐洲及南美洲的其它國家上市。樂鉑，是由德國愛斯達(dá)制藥有限公司開發(fā)研制第十七頁，共二十六頁。3.奧沙利鉑和樂鉑：

實(shí)驗(yàn)研究表明，奧沙利鉑對(duì)大腸癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌及乳腺癌等多種動(dòng)物和人類腫瘤細(xì)胞株，包括對(duì)順鉑和卡鉑耐藥株均有顯著的抑制作用。它與絕大多數(shù)抗癌藥物，包括氟尿嘧啶類、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制制、微管抑制劑等等都有較好的相加或協(xié)同作用。

樂鉑的抗腫瘤效果與順鉑和卡鉑的作用相當(dāng)或者更好，毒性作用與卡鉑相同，且與順鉑無交叉耐藥。我國于1998年批準(zhǔn)樂鉑進(jìn)口我國于1999年批準(zhǔn)奧沙利鉑針劑進(jìn)口第十八頁，共二十六頁。4.當(dāng)代鉑類抗癌藥物的研究發(fā)展

1、環(huán)鉑全稱為丙二酸（氨環(huán)戊胺）合鉑（Ⅱ），Cycloplatin，順鉑類化合物，俄羅斯Kurharow普通和無機(jī)化學(xué)研究所開發(fā)，已進(jìn)入Ⅰ期臨床。

2、SKI2053R，全稱為（甲基、異丙基、二甲胺、二惡烷）丙二酸合鉑（Ⅰ）、韓國Sunkyong工業(yè)研究中心開發(fā)。順鉑類化合物，Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)表明對(duì)胃癌有一定療效，毒性為骨髓抑制。

3、L-NDDP全稱為順式-雙-新癸酸-反式-R，R-l，2-環(huán)已二胺合鉑（Ⅱ）。由美國脂質(zhì)體公司開發(fā)，是第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的親脂性鉑同系物。與順鉑無交叉耐藥，已進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)。

第十九頁，共二十六頁。4.當(dāng)代鉑類抗癌藥物的研究發(fā)展

此外，在28個(gè)進(jìn)入臨床的鉑類抗癌藥物中,因療效欠佳或毒副作用大而被淘汰的藥物有近20個(gè).如順鉑類化合物的環(huán)戊胺鉑、鉑藍(lán)等；卡鉑類化合物的恩絡(luò)鉑、僧尼鉑等。

目前，全世界的科學(xué)家們?nèi)栽诶^續(xù)尋找綜合評(píng)價(jià)優(yōu)于順鉑和卡鉑的新一代藥物。同時(shí)，還在進(jìn)一步研究順鉑和卡鉑的聯(lián)合用藥方案，以擴(kuò)大它們?cè)诎┌Y治療中的適應(yīng)證和提高療效。第二十頁，共二十六頁。有機(jī)錫類配合物

dibutyltin(IV)complexesofdipeptide

二丁基錫（IV）的配合物的二肽

80年代后,人們對(duì)錫的絡(luò)合物進(jìn)行了研究和篩選,發(fā)現(xiàn)其中有些錫化合物的抗癌活性比順鉑高出很多,但其缺點(diǎn)是副作用大、抗瘤譜狹窄。目前對(duì)其抗腫瘤機(jī)理不甚明確,正在進(jìn)一步研究。第二十一頁，共二十六頁。有機(jī)錫類配合物

triphenyltin(IV)complex三苯基錫（IV）的復(fù)雜配合物

2003年，MalaNath]等人合成及表征了數(shù)種有機(jī)錫（IV）二肽衍生物，結(jié)構(gòu)式為R2SnL，R為二丁基或三苯基，對(duì)所有有機(jī)錫配合物進(jìn)行了體外抗癌活性測(cè)試，結(jié)果表明Ph3Sn(HL)展現(xiàn)出優(yōu)異的抗癌能力。第二十二頁，共二十六頁。茂金屬類配合物

由于Cp2TiCl2(二氯二茂鈦)、Cp2VCl2(二氯二茂釩）具有光譜抗癌活性,且呈現(xiàn)與順鉑較弱的交叉抗藥物活性,因此對(duì)金屬茂鈦、釩等茂金屬配合物研究成為熱點(diǎn)。2005年，F(xiàn)ranz-JosefK.Rehmann使用2-呋喃基富烯、2-苯硫基富烯和1-甲基-2-吡咯基富烯分別合成了三種二氯二茂鈦，并利用豬腎癌細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞毒性測(cè)試。X=O、S、N-Me第二十三頁，共二十六頁。2008年，zeljkoPetrovski[等合成了幾種二茂鐵衍生物，其中鄰位雙取代的二茂鐵衍生物顯示出抗癌活性。當(dāng)具有細(xì)胞毒性的二茂鐵衍生物被環(huán)糊精（或改性后環(huán)糊精）封裝后，其水溶性、穩(wěn)定性、抗癌活性均得到提升。圖二茂鐵類抗癌配合物第二十四頁，共二十六頁。其它金屬抗癌配合物.1、HanaKostrhunova深入研究了鋨與DNA的作用機(jī)理，證實(shí)了金屬鋨類抗癌藥物的藥理學(xué)行為，合成了四種芳烴基鉑類配合物，如圖所示。所有配合物都表現(xiàn)出抗癌活性，并且作用機(jī)理不同于順鉑。對(duì)耐順鉑的A2780細(xì)胞株，1～3配合物展現(xiàn)出很高的活性2、CristinaMarzano合成及表征了基于三唑的水溶性三羥甲基膦銅（I）配合物，配體的合成及配合物的結(jié)構(gòu)如圖所示。體外抗癌活性測(cè)試表明，這種一價(jià)銅配合物的抗癌能力與順鉑相近甚至更高，特別是2號(hào)配合物對(duì)乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌細(xì)胞株的毒性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于順鉑。并且能克服順鉑的耐藥性。第二十五頁，共二十六頁。3、2008年，J