第一講 創(chuàng)新藥物設(shè)計(jì)與開發(fā)

化學(xué)與生物學(xué)的橋梁創(chuàng)新藥物設(shè)計(jì)與開發(fā)沈旭中國科學(xué)院上海藥物研究所2023/2/41一、概述2023/2/42藥物（Drugs):

Chemicalsthatpreventdiseaseorassistantinrestoringhealthtodiseasedindividuals.藥物化學(xué)（Medicinalchemistry）：Branchofsciencethatprovidesthesedrugseitherthroughdiscoveryorthroughdesign.古代：經(jīng)驗(yàn)（神農(nóng)嘗百草）2個(gè)世紀(jì)前：天然產(chǎn)物改造上個(gè)世紀(jì)：化學(xué)合成當(dāng)代藥物化學(xué)：“多學(xué)科協(xié)同作戰(zhàn)”2023/2/43藥物發(fā)展的歷史概述2023/2/4419世紀(jì)前，對(duì)人體正常和反常機(jī)能的認(rèn)識(shí)非常落后，不能提供理解藥效最起碼的基礎(chǔ)知識(shí)；同時(shí)，將疾病和死亡看得神圣，用一種獨(dú)裁式的教條來處理。臨床實(shí)踐往往服從權(quán)威，而忽略顯而易見的事實(shí)兩個(gè)荒唐的例子：1765年Lind發(fā)現(xiàn)金雞納樹皮(cinchonabark)能治療瘧疾，并為此制定了一個(gè)治療方案。但是，到1804年Johnson斷言這一方案不安全，只能在退燒后使用；因此，他建議在瘧疾發(fā)病的早期用大劑量的甘汞(氯化亞汞)治療－這一致命的方案被用了40年。所謂的制定“科學(xué)”治療疾病的嘗試在不斷地進(jìn)行著，但多數(shù)情況比純經(jīng)驗(yàn)的方案更糟。JameGregory(1735-1821)提出了對(duì)抗療法(allopathy)，他制定了一個(gè)方案，包括放血、催吐(讓病人嘔吐)、吃瀉藥，直到病癥被壓下去。許多病人死于對(duì)抗療法。這種狀抗一直維持到19世紀(jì)初，Hahnemann提出順勢(shì)療法(homoeopathy):同類治療同類(likecureslike)－以毒攻毒藥物的活性可以通過稀釋加強(qiáng)(activitycanbeenhancedbydilution)Hahnemann曾建議將藥物稀釋成1:1060，這顯然式荒謬的，因?yàn)檫@樣的藥物濃度相當(dāng)于在海王星大小的容器內(nèi)只有一個(gè)藥物分子。2023/2/45醫(yī)用藥物(DruginMedicine)藥物是多年來治療疾病的主要手段，相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)期內(nèi)天然產(chǎn)物(主要是植物)在治療疾病中起主導(dǎo)作用，直到1920年，合成化合物用于治療疾?。F(xiàn)代制藥工業(yè)開始?，F(xiàn)在，天然產(chǎn)物依然是藥物的主流，但多數(shù)藥物還是合成藥物。這些藥物遵循著同樣的藥理學(xué)原理近年來，生物技術(shù)產(chǎn)品，如抗體、酶和一些調(diào)節(jié)蛋白(激素、生長(zhǎng)因子等)正在成為治療制劑的另一來源。盡管這些生物技術(shù)藥物的生產(chǎn)方法不同于化學(xué)藥物，但他們遵循著同樣的藥理學(xué)原理?；蚝图?xì)胞療法還處在“發(fā)展”階段，他們將是藥物研究的新領(lǐng)越。主導(dǎo)人工基因的設(shè)計(jì)、傳輸、控制基因?qū)爰?xì)胞的原理不同于傳統(tǒng)藥物，遵循著新的藥理學(xué)原理。這不是本課程的內(nèi)容。2023/2/46許多世紀(jì)以來，人們化了很大的精力從草藥中尋找治療疾病的藥物。19世紀(jì)，由于分析和合成化學(xué)的發(fā)展，標(biāo)志著藥物研究的重大轉(zhuǎn)變，一些生物堿被純化，一些簡(jiǎn)單的有機(jī)分子，如乙酰水楊酸(acetylsalicylicacid，阿司匹林)被合成。然而，真正現(xiàn)代藥物的歷史應(yīng)從1930年代磺胺(sulfonamide)藥物用于抗菌開始。今天，相當(dāng)一部分疾病能用化學(xué)藥物治愈或控制－細(xì)菌和真菌感染、肺炎、腸胃炎和心血管疾病，一部分癌癥和一些白血病。20世紀(jì)初，醫(yī)生必須記住所有藥的性能，今天沒有人能記住所有藥的特性，現(xiàn)有用于治療疾病的藥物大約有6000－8000種。2023/2/47藥物發(fā)現(xiàn)的歷史可以追尋到遠(yuǎn)古時(shí)期，公元前2100年，亞美尼亞人用黏土做成片劑治療疾病，他們用楔形文字寫成了兩欄型建議書。荷馬時(shí)代的希臘，醫(yī)生用藜蘆(hellebore)和小扁豆肉的湯治療疾病。醫(yī)藥之父希波克拉底(Hippocrates,約公元前460-約公元前370)用油和草藥湯劑治療疾病伽林(Galen,古希臘名醫(yī)及有關(guān)醫(yī)術(shù)的作家，解剖學(xué)家、內(nèi)科醫(yī)生。他的理論奠定了歐洲醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)直至文藝復(fù)興時(shí)期)也用類似的方法治療疾病。草藥的藥用性質(zhì)和毒性逐漸被認(rèn)識(shí)。普盧塔克(Plutarch,古希臘傳記作家和哲學(xué)家。他寫的希臘羅馬名人比較列傳，曾被莎士比亞用在他的古羅馬戲劇中)描述了馬可.奧里利烏斯(MarcusAurelius，羅馬皇帝兼斯多葛派哲學(xué)家,121-180)的軍隊(duì)的士兵吃了蕪箐后全部死亡，蕪箐含有烏頭堿。13世紀(jì)，威尼斯培養(yǎng)了第一批藥劑師。中世紀(jì)，人們根據(jù)發(fā)源于希臘、發(fā)展于阿拉伯的方法選取藥材，并且開始在園林中種植草藥。1635年，路易斯三世在他的醫(yī)生的建議下，建立了專門種植草藥的皇家植物園，進(jìn)行藥物的理論和實(shí)踐研究。人們逐漸地掌握了比較精確的草藥治療方法，1882年法國出了一部藥典，其中描述了52中草藥的性質(zhì)。2023/2/48西藥發(fā)展的歷程談到西藥發(fā)展的歷程，不得不談一談19世紀(jì)現(xiàn)代化學(xué)，特別是有機(jī)化學(xué)發(fā)展的歷史拉瓦錫(1743-1794,法國化學(xué)家,氧發(fā)現(xiàn)者)奠定了現(xiàn)代化學(xué)基礎(chǔ)，到19世紀(jì)化學(xué)獲得了飛速發(fā)展，特別是分析化學(xué)和有機(jī)化學(xué)。1845年Kolbe合成了乙酸，1856年Berthelot合成了甲烷，奠定了合成化學(xué)基礎(chǔ)生藥學(xué)(pharmacognosy)被生理化學(xué)代替－目的不是從全世界大量的植物中尋找藥劑，而是從特定的藥用植物中發(fā)現(xiàn)活性成分，植物化學(xué)得到發(fā)展。1803年，德國藥劑師FriedrichSertürner從鴉片中提取獲得了嗎啡，這是第一個(gè)獲得的純生物堿。1816年，法國藥劑師PierrePelletier從吐根樹中提取獲得吐根堿(emetine，用作催吐劑,祛痰劑和殺阿米巴劑)。1819年P(guān)elletier與同事JosephCaventou合作，獲得了純的番木鱉堿(strychnine)、.咖啡因(caffeine)、奎寧(quinine)；1820年他們又獲得秋水仙堿(colchicine)。1828年，獲得了煙堿(nicotine)，1832年可待因(codeine,自鴉片中提取的堿質(zhì),用以鎮(zhèn)痛,鎮(zhèn)咳,催眠等)和阿托品(atropine)。2023/2/491875年，英國醫(yī)師和植物學(xué)家WilliamWithering用毛地黃(foxglove)治療浮腫，早在1799年Ferriar發(fā)現(xiàn)毛地黃對(duì)心臟病有治療作用；Homolle和Quevenne(1840)、Nativelle(1869)、Arnaud(1888)分別分離從毛地黃中分離得到了糖苷。1860年，Niemann分離獲得了可卡因(cocaine)，并發(fā)現(xiàn)能麻木他的舌頭；1879年VonArep發(fā)現(xiàn)皮下注射可卡因有麻醉作用，1884年Hall將其用于拔牙麻醉；1885年Halstead用于研究神經(jīng)阻滯作用。古代，毒扁豆(Calabarbean)被非洲人用于檢驗(yàn)是否有罪－如果吃了以后嘔吐，就認(rèn)為征兆消失，被審判者無罪。1864年分離獲得了毒扁豆堿。1875年，從麥角蘑菇分離到麥角素(ergotinine)。2023/2/4101888年，Bayer公司的制藥部門上市了鎮(zhèn)痛藥乙酰對(duì)氨苯乙醚(非那西汀)和第一個(gè)安眠藥索佛拿，1899年上市了抗炎/鎮(zhèn)痛藥阿司匹林(aspirin,乙酰水楊酸)。1907年，PaulEhrlich合成了撒爾佛散(salvarsan)，引入了化學(xué)治療的概念。撒爾佛散是治療梅毒的特效藥，它使Ehrlich獲得1908年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。Ehrlich(1854-1915)德國細(xì)菌學(xué)家，他是橫跨19世紀(jì)和20世紀(jì)最偉大的藥學(xué)家之一，首次引入受體的概念，對(duì)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，開創(chuàng)了現(xiàn)代藥物研究的新局面。我們將還會(huì)介紹他關(guān)于受體的工作。在受體方面作出貢獻(xiàn)的還有ernard(1813-1878,法國生理學(xué)家)、Pasteur(1822-1895,法國化學(xué)家、細(xì)菌學(xué)家)、Koch(1843-1910,德國細(xì)菌學(xué)家,醫(yī)學(xué)家,結(jié)核菌、霍亂菌發(fā)現(xiàn)者,曾獲1905年諾貝爾生理學(xué)-醫(yī)學(xué)獎(jiǎng))、Lister(1827-1912,英國外科學(xué)家,近代無菌手術(shù)法的確立者)。盡管發(fā)生了兩次世界大戰(zhàn)，制藥工業(yè)依然發(fā)展蓬勃。1889年在巴黎世界博覽會(huì)上，Basel制藥公司展出了一系列藥物：抗敗血癥藥物、抗風(fēng)濕藥物、洋地黃和生物堿。并且，國際上第一次在制藥工業(yè)中建立類似大學(xué)和研究所的研究部門。這種模式非常有效，主導(dǎo)了20世紀(jì)的藥物研究。1900－1934年，一系列藥物上市：抗寄生蟲藥物、巴比妥酸(安眠藥)、有機(jī)汞制劑(利尿)、高碘化合物(X-光造影劑，用于診斷)。同一時(shí)期，發(fā)現(xiàn)了一系列內(nèi)源性物質(zhì)(endogenous)：神經(jīng)遞質(zhì)、維生素、膽固醇、激素，并對(duì)部分化合物進(jìn)行了全合成。2023/2/4111933年，Mietzsch、Klarer、Domagk等發(fā)明了磺胺類抗菌藥物，大大降低了感染疾病引起的死亡率，標(biāo)志著藥物研究一個(gè)新到代的開始。1940年代是抗生素時(shí)代，抗生素的發(fā)展超過了磺胺藥物，典型的代表有青霉素(penicillin)、四環(huán)素(tetracycline)、鏈霉素(streptomycin)，結(jié)束了肺結(jié)核危害人類的歷史。在此期間，發(fā)明了20余種治療心血管疾病、抗真菌感染和部分癌癥、抗炎藥物。1950年代是精神系統(tǒng)藥物時(shí)代。1950年，發(fā)現(xiàn)了鎮(zhèn)定劑氯丙嗪(chlorpromazine)；1954年發(fā)現(xiàn)了安定藥安寧(mepromazine，氨甲丙二酯)；1960年，發(fā)現(xiàn)了另一類安定藥利眠寧(chlordiazepoxide,甲氨二氮草)－第一個(gè)苯并二氮(benzodiazepine)類藥物。1960年，還發(fā)現(xiàn)了兩類抗抗抑郁病藥－單胺氧化酶(monoamineoxidase)抑制劑和丙咪嗪，人們終于有了抗精神分裂癥和抗抑郁有用藥物。1950－1960年代發(fā)展比較慢但激動(dòng)人心的領(lǐng)域是心血管藥物。1952年發(fā)現(xiàn)了利血平(reserpine)，1960年發(fā)現(xiàn)了降血壓藥甲基多巴(methyldopa)。1960年代末70年代初是心血管藥物的黃金時(shí)代－b受體阻滯劑、鈣拮抗劑、抗高血壓藥物相繼發(fā)現(xiàn)。2023/2/412可以治愈和控制的疾病霍亂(cholera)白喉(diphtheria)肺炎(pneumonia)丹毒(erysipelas)麻疹(measles)流行性腦脊髓膜炎(meningococcalmeningit)百日咳(pertussis)瘟疫(plague)小兒麻痹癥(poliomyelitis)風(fēng)濕熱(rheumaticfever)猩紅熱(scarletfever)天花(smallpos)葡萄球菌敗血病(staphylococcalsepticaemia)亞急性細(xì)菌心內(nèi)膜炎(subacutebacterialendocarditis)肺結(jié)核(tuberculosis)傷寒(typhoidfever)維生素缺乏(vitamindeficiency)沒有根本解決方案的疾病2023/2/413可以緩解的疾病哮喘(asthma)糖尿病(diabete)心臟病(hertdisease)精神分裂癥(schizophrenia)梅毒和其他性病(syphilis,venereal)艾滋病(AIDS)老年性癡呆(Alzheimer’sdisease)關(guān)節(jié)炎(Arthritis)癌癥(cancer)硬化病(cirrhosis)感冒(commoncold)生殖皰疹性咽峽炎(genitalherps)亨廷登硬化癥(huntingdon’ssclerosis)流行性感冒(influenza)多樣的硬化癥(multiplesclerosis)帕金森癥(parkinson’sdisease)肺部纖維化(pulmonaryfibrosis)老齡化問題(Senility,geriatrin)沒有根本解決方案的疾病2023/2/414阿司匹林－一個(gè)神奇藥物的歷史柳樹(Willow)喜愛生長(zhǎng)在潮濕的土壤里，其枝葉總是往地面長(zhǎng)。人們發(fā)現(xiàn)，生活在柳樹環(huán)境中到人不易發(fā)燒。1763年6月2日，英國牧師EdwardStone在倫敦皇家學(xué)會(huì)講了計(jì)劃：他考慮用柳樹葉皮退燒。與會(huì)者覺得比較合理，當(dāng)事有人用秘魯?shù)慕痣u納樹皮泡茶退燒，而來樹皮與金雞納樹皮有同樣的苦味。烙印(imprint)學(xué)說實(shí)際上金雞納樹皮和柳樹皮退不同的燒，金雞納樹皮退的是瘧疾引起的燒。當(dāng)事人們分不清瘧疾和一般的發(fā)燒。烙印(imprint)學(xué)說，人們推測(cè)柳樹皮能治療風(fēng)濕病，原因是”柳樹的枝具有柔性的伸展性”1829年藥劑師HLeroux(Vitry-le-Francois)從柳樹中分離得到了水楊苷(salicin)，實(shí)際上是一種水楊酸糖，后來人們從繡線菊屬的灌木的花中分離得到了同樣的物質(zhì)。Paenstecher(瑞士)、Cahour(法國)和Procter(美國)將水楊苷轉(zhuǎn)化為醛，再轉(zhuǎn)化為水楊酸。1853年法國斯特拉斯堡的Gerhardt將水楊苷轉(zhuǎn)化為乙酰水楊酸。1853年，一個(gè)小孩患關(guān)節(jié)風(fēng)濕病，服用水楊酸鈉后高燒和關(guān)節(jié)痛消失。2023/2/4151893年，Bayer公司的FelixHoffman首次全合成了乙酰水楊酸，開始了大量生產(chǎn)乙酰水楊酸的歷史。乙酰水楊酸給了一個(gè)商品名阿司匹林(aspirin＝Acetyl+Apirae(meadowsweet的拉丁名))。第二次世界大戰(zhàn)后，Bayer公司失去了阿司匹林的擁有權(quán)。1983年，全世界生產(chǎn)了3萬噸阿司匹林，制成了750億片阿司匹林片劑。一個(gè)偶爾的發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生了一個(gè)神奇藥物。有時(shí)藥物的副作用也會(huì)導(dǎo)致好藥的發(fā)現(xiàn)，偉哥就是一個(gè)典型的例子。2023/2/416第一階段是古代傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的積累，用“神農(nóng)嘗百草”的方式發(fā)現(xiàn)治療疾病的藥物，可以看成是直接用人體作篩選模型，從自然界中發(fā)現(xiàn)藥物。我國的傳統(tǒng)中藥就是這樣發(fā)展的；第二階段19世紀(jì)末20世紀(jì)初，用傳統(tǒng)化學(xué)和藥理學(xué)方法，研究特定分子對(duì)整個(gè)生物體的影響，用這種方法發(fā)現(xiàn)了許多療效顯著的藥物，典型的例子有阿斯匹林(Aspirin)和安定(Valium)；第三階段是生物化學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，促進(jìn)了蛋白質(zhì)的分離、結(jié)構(gòu)表征和靶點(diǎn)的確證，出現(xiàn)了藥物篩選方法，即用隨機(jī)篩選或合理藥物設(shè)計(jì)方法尋找與靶標(biāo)蛋白結(jié)合的分子作為發(fā)展藥物的候選物。在此期間，計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)得到了前所未有的發(fā)展，成為創(chuàng)新藥物研究的實(shí)用手段之一。用這類方法發(fā)展的典型藥物有近年上市的HIV蛋白酶抑制劑;2023/2/417第四種途徑(第四階段)是利用遺傳學(xué)方法研究生命的基本結(jié)構(gòu)(BuildingBlocker)和疾病產(chǎn)生的根源，尋找和確證藥物新靶點(diǎn)，表達(dá)相應(yīng)的蛋白質(zhì)，發(fā)展篩選方法，尋找與靶標(biāo)蛋白特異性結(jié)合的分子，然后用進(jìn)行傳統(tǒng)藥理學(xué)測(cè)試、臨床前和臨床研究。抗癌藥物Herceptin和Gleevec是用這一策略發(fā)展的上市新藥的典型例子；第五種途徑？

化學(xué)基因組學(xué)2023/2/4181、創(chuàng)新藥物研究現(xiàn)狀2023/2/419醫(yī)藥：全球經(jīng)濟(jì)發(fā)展的重要支柱產(chǎn)業(yè)2200億美元1997年3300億美元2000年6000億美元2010年世界醫(yī)藥市場(chǎng)的總銷售額2023/2/420從整體來說，我國的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)還缺乏自己的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，生產(chǎn)的藥物品種多數(shù)屬仿制之列，產(chǎn)品附加值低，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)尚未拿到走向世界的“通行證”，在國內(nèi)外市場(chǎng)的激烈競(jìng)爭(zhēng)中，步履維艱。我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)面臨嚴(yán)峻的形勢(shì)和挑戰(zhàn)2023/2/421低水平重復(fù)現(xiàn)象嚴(yán)重，1996年批準(zhǔn)新藥申請(qǐng)307項(xiàng)，其中50%以上是重復(fù)品種改變劑型。同一品種多家申報(bào)，最多者達(dá)到280家。2023/2/422另一方面，“洋藥”大舉涌入，擠占國產(chǎn)藥品市場(chǎng)，控制了一部分民族醫(yī)藥工業(yè)。2023/2/423“如果政府不干預(yù)，中國的醫(yī)藥市場(chǎng)將在五年內(nèi)完全被國際醫(yī)藥大公司操縱!”2023/2/424我國目前醫(yī)藥工業(yè)生產(chǎn)的藥品大約97%是仿制外國的品種;中藥出口額僅占國際中草藥市場(chǎng)的3%左右;醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)總體經(jīng)濟(jì)效益低下，難以承受國際競(jìng)爭(zhēng)的強(qiáng)烈沖擊。造成這種狀況的一個(gè)關(guān)鍵原因，是缺少具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的“重磅炸彈”式的創(chuàng)新藥物（一般以年銷售額大于5億美元為標(biāo)準(zhǔn)）。這種狀況如不采取有力措施加以改變，勢(shì)將威脅我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的生存和發(fā)展，最終影響到我國的經(jīng)濟(jì)安全和社會(huì)穩(wěn)定!2023/2/425商品名一般名公司名適應(yīng)癥作用機(jī)理02年銷售額(億美元)LipitoratorvastatinPfizer降低膽固醇HMG-CoA抑制劑86ZocorsimvastatinMerck降低膽固醇HMG-CoA抑制劑62Losec/PrilosecomeprazoleAstraZeneca治療潰瘍質(zhì)子泵抑制劑52ZyprezaolanzapineEliLilley抗精神病神經(jīng)系統(tǒng)受體拮抗劑40NorvascamiodipinePfizer治療高血壓鈣拮抗劑40Erypo/ProcritEpoetin-J&J(Amgen)紅細(xì)胞生成素-人體赤蛋白38Ogastro/PrevacidLansoprazoleTAPPharma治療潰瘍質(zhì)子泵抑制劑36Seroxat/PaxilparoxetineGSK抗抑郁SSRI33CelebrexcelecoxibPfizer抗炎COX-2抑制劑31ZoloftsertralinePfizer抗抑郁SSRI29前10名藥物銷售總額447國際排行前十名藥物2023/2/426近期國外的權(quán)威機(jī)構(gòu)根據(jù)國際藥物的銷售情況，對(duì)藥物研發(fā)技術(shù)進(jìn)行了評(píng)估。發(fā)現(xiàn)從1996年至今，美國FDA批準(zhǔn)上市的新藥逐年下降，從1996年的53個(gè)下降到2002年的17個(gè)。2023/2/427FailearlyStrategy?!2023/2/428I、新藥從發(fā)現(xiàn)到上市的一般過程(藥物設(shè)計(jì)、定向合成、對(duì)收集的化合物、組合化學(xué)庫天然產(chǎn)物)篩選初步生物活性評(píng)價(jià)先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)鑒定結(jié)構(gòu)類似物的合成生物活性評(píng)價(jià)體外代謝研究CADD研究先導(dǎo)化合物From

Hit

to

Lead(2～4years)2023/2/429先導(dǎo)化合物第二、三輪活性評(píng)價(jià)制劑穩(wěn)定性研究代謝和藥物動(dòng)力學(xué)研究毒理學(xué)研究：急性、亞急性毒性、生殖毒性等等。新藥研究檔案建立Pre-clinicStudy(1~3years)2023/2/430I期臨床II期臨床III期臨床慢性毒性研究注冊(cè)備案新藥管理ClinicStudy(3－6years)新藥研究檔案建立2023/2/431新藥上市注冊(cè)后事務(wù)活動(dòng)（批準(zhǔn)注冊(cè)）DrugDevelopment（2～3years)注冊(cè)備案新藥管理2023/2/432我國幾乎缺乏具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)并擁有藥物新靶標(biāo)是產(chǎn)生“重磅炸彈”式創(chuàng)新藥物的源頭候選物候選物化合物篩選I期試驗(yàn)II期試驗(yàn)III期試驗(yàn)化合物創(chuàng)新藥物體系新藥藥物靶標(biāo)2023/2/433

TargetProteinsandDrugs

NumberofDrugs:SteepIncreaseExpected2023/2/434例如：胃組胺H2受體的發(fā)現(xiàn)治療胃潰瘍特效藥：西咪替丁雷尼替丁法莫替丁，等等多年名列世界藥物銷售額榜首，1996年僅在美國銷售額就達(dá)18億美元，1999年達(dá)30億美元藥物作用新靶標(biāo)的研究新的藥物作用靶點(diǎn)一旦被發(fā)現(xiàn)，往往成為一系列新藥發(fā)現(xiàn)的突破口。2023/2/435已知治療性藥物靶標(biāo)的分類NatureBiotechnology,20012023/2/436人類基因組計(jì)劃2023/2/437Impactof“–ome”and“–omics”Genome GenomicsStructuralgenome structuralgenomicsProteome ProteomicsStructuralproteome structuralproteomicsRNAome RNAomicsMetabome MetabomicsTranscriptome TranscriptomicsChemogenome Chemogenomics…… ……Unknome Unknomics2023/2/438藥物發(fā)現(xiàn)前景光明Genomicsprovidinganopportunitytoidentifythebestdrugdiscoverytargetsthatwillleadtothebestsmall-moleculedrugsformanymajordiseases.Combinatorialchemistryandhigh-throughputscreening(HTS)offeranunimaginablylargeanddiverse‘chemicallandscape’.2023/2/439

2-3年3-4年

隨機(jī)篩選10,000~20,000化合物藥物候選物臨床前研究臨床研究(phaseI,II,III)上市2-3年2-3年周期長(zhǎng):10-12年耗資大:3.50-5.50億美元風(fēng)險(xiǎn)高:7個(gè)上市新藥僅1個(gè)盈利?先導(dǎo)結(jié)構(gòu)及優(yōu)化2023/2/440分子生物學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)基因組、蛋白質(zhì)組組合化學(xué)和高通量篩選計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)生物信息學(xué)與化學(xué)信息學(xué)(數(shù)據(jù)庫學(xué))化學(xué)生物學(xué)化合物藥物候選物加速n.b.Innovation:translationofknowledgeinto

products/services2023/2/441GeneExpressAnalysisGenomeViewing3-DStructurePredicationorDeterminationProtein-LigandInteractionAnalysisDatabaseMiningDatabasesCNPDACD,MDDRSynthesisandIsolationMediChemNaturalProductsCombiChemMolecularBiologyStructuralBiologyBioinformaticsChemoinformaticsDatabicsHitsorLeadsHTSHighThroughputChemistryandScreening2023/2/442致病基因編碼蛋白三維結(jié)構(gòu)測(cè)定與預(yù)測(cè)活性位點(diǎn)先導(dǎo)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)與優(yōu)化藥物候選物藥新靶標(biāo)確認(rèn)藥物發(fā)展2023/2/443基因組(化學(xué)、結(jié)構(gòu)）：藥物作用新機(jī)理、新靶點(diǎn).組合化學(xué)：大量化合物，高通量篩選

高性能計(jì)算：生物信息學(xué)、化學(xué)信息學(xué)、藥物設(shè)計(jì).藥物研究的核心技術(shù)2023/2/444化學(xué)基因組學(xué)與新藥發(fā)現(xiàn)2023/2/445化學(xué)基因組學(xué)(ChemicalGenomics,Chemogenomics)功能基因組研究一種有效途徑創(chuàng)新藥物研究的第五種途徑2023/2/446一系列化合物一個(gè)靶標(biāo)傳統(tǒng)藥理學(xué)化學(xué)基因組的雛形產(chǎn)生于1994年，TimMichison提出了藥理遺傳學(xué)(PharmacologicalGenetics)概念，初衷是想用小分子作為探針，研究藥理事件。2023/2/447化學(xué)生物學(xué)一個(gè)化合物一系列靶標(biāo)蛋白StuartSchreiber提出化學(xué)遺傳學(xué)(ChemicalGenetics)思想(現(xiàn)在有人也稱化學(xué)遺傳學(xué)為化學(xué)生物學(xué)(ChemicalBiology))；化學(xué)生物學(xué)的主要目標(biāo)是為化學(xué)家和生物學(xué)家設(shè)置的：發(fā)現(xiàn)與基因表達(dá)蛋白特異性結(jié)合的小分子化合物，然后反過來利用這些化合物作為工具“藥物”，進(jìn)行功能基因組、細(xì)胞調(diào)控和藥理學(xué)研究，為發(fā)現(xiàn)新藥先導(dǎo)結(jié)構(gòu)奠定基礎(chǔ)。2023/2/448化學(xué)基因組學(xué)將DNA芯片或蛋白質(zhì)芯片與創(chuàng)新化學(xué)合成結(jié)合起來，進(jìn)行集群式高通量篩選方法，尋找靶點(diǎn)蛋白－小分子結(jié)合(作用)對(duì)(protein-smallmoleculeinteractionpairs)；所謂集群式的高通量篩選，是針對(duì)靶標(biāo)蛋白陣列(Array)篩選化合物樣品庫，而不是針對(duì)一個(gè)靶標(biāo)進(jìn)行高通量篩選。這些新方法可以發(fā)展成針對(duì)基因組的篩選方法。2023/2/449第一階段是古代傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的積累，用“神農(nóng)嘗百草”的方式發(fā)現(xiàn)治療疾病的藥物，可以看成是直接用人體作篩選模型，從自然界中發(fā)現(xiàn)藥物。我國的傳統(tǒng)中藥就是這樣發(fā)展的；第二階段19世紀(jì)末20世紀(jì)初，用傳統(tǒng)化學(xué)和藥理學(xué)方法，研究特定分子對(duì)整個(gè)生物體的影響，用這種方法發(fā)現(xiàn)了許多療效顯著的藥物，典型的例子有阿斯匹林(Aspirin)和安定(Valium)；第三階段是生物化學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，促進(jìn)了蛋白質(zhì)的分離、結(jié)構(gòu)表征和靶點(diǎn)的確證，出現(xiàn)了藥物篩選方法，即用隨機(jī)篩選或合理藥物設(shè)計(jì)方法尋找與靶標(biāo)蛋白結(jié)合的分子作為發(fā)展藥物的候選物。在此期間，計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)得到了前所未有的發(fā)展，成為創(chuàng)新藥物研究的實(shí)用手段之一。用這類方法發(fā)展的典型藥物有近年上市的HIV蛋白酶抑制劑;2023/2/450第四種途徑(第四階段)是利用遺傳學(xué)方法研究生命的基本結(jié)構(gòu)(BuildingBlocker)和疾病產(chǎn)生的根源，尋找和確證藥物新靶點(diǎn)，表達(dá)相應(yīng)的蛋白質(zhì)，發(fā)展篩選方法，尋找與靶標(biāo)蛋白特異性結(jié)合的分子，然后用進(jìn)行傳統(tǒng)藥理學(xué)測(cè)試、臨床前和臨床研究。抗癌藥物Herceptin和Gleevec是用這一策略發(fā)展的上市新藥的典型例子；第五種途徑？

化學(xué)基因組學(xué)2023/2/451計(jì)算機(jī)化學(xué)基因組學(xué)與新靶點(diǎn)和先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)2023/2/452計(jì)算化學(xué)與計(jì)算生物學(xué)2023/2/4532023/2/454IBM10億美元1000萬億次/每秒“藍(lán)色基因”專門用于深入研究蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能關(guān)系、尋找疾病的成因和可能的療法、研制新藥和闡明細(xì)菌及病毒的抗藥性等。DeepComputingfortheLifeScience2023/2/455萬億次計(jì)算時(shí)代的分子生物醫(yī)藥

OpportunitiesinMolecularBiomedicineintheEraofTeraflopComputing蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)與核酸的識(shí)別和組裝plaqueformationinAlzheimer'stranscriptionfactorfunction大系統(tǒng)，整個(gè)功能單元

membraneproteins,signaltransduction,metabolicpathways,viruscapsids;molecularbasisofdiseaseanddrugaction長(zhǎng)時(shí)間（微妙）模擬

conformationaltransitions,proteinfolding,ionconductionthroughchannels結(jié)合量子力學(xué)和分子力學(xué)培養(yǎng)計(jì)算生物學(xué)家2023/2/456WhyRunLargeScaleMDSimulations?Threedifferentconformationalstatesofnuclearreceptorligand-bindingdomains

H12payakeyeffectbyconformationchangePeroxisomeProliferatorActivatedReceptor(PPAR)2023/2/457MolecularDynamicStudyHIV-1RTConformationalMotions

Open/Close2023/2/458BindingMechanismHypothesis2023/2/459分子對(duì)接方法鎖匙原理的直接應(yīng)用虛擬篩選發(fā)現(xiàn)新先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的有效途徑2023/2/460Attheinsilicolaboratory,

researchersuseComputationalMethodstoevaluateVirtuallibraries(databases)againstVirtualreceptors(targets)Speedingupdrugdiscovery2023/2/461T.N.Doman,etal.,J.Med.Chem.,2002,45:2213-21VSvs.HTSDparedtheperformanceofrandomhighthroughputscreening(HTS)andmoleculardockinginsearchesforinhibitorsof(proteintyrosinephosphatase1BPTP1B)—atargetfortype2diabetes.Theresultindicatedthatdockingenrichedthehitrateby1,700-foldoverrandomscreening.2023/2/462Lielal.(ProthericsMolecularDesignLtd.)demonstratedthehighefficiencyofdockinginrankinghitsbytheirDockCrunchprojectagainstestrogenreceptor.2023/2/463

WHY

HighThroughput

VirtualScreening?2023/2/464有機(jī)化學(xué)發(fā)展一百多年來，人們合成和從天然動(dòng)植物中提取的有機(jī)化合物約有1600多萬個(gè)，其中進(jìn)行過藥物篩選的化合物不超過1%，從中發(fā)現(xiàn)了5000多個(gè)藥物。這1600多萬個(gè)化合物是一個(gè)新藥發(fā)現(xiàn)的豐富資源。但是如果針對(duì)不同的靶點(diǎn)篩選所有的化合物，所花費(fèi)的資金和時(shí)間是不可想象的。如果平均每個(gè)化合物收集10mg樣品花費(fèi)200美元，收集1600多萬個(gè)樣品需花費(fèi)32億美元；平均篩選一個(gè)化合物需花費(fèi)1美元(最節(jié)約的高通量篩選)，篩選20個(gè)模型需要3.2美元。高通量篩選平均每天篩選10萬個(gè)化合物，篩選20個(gè)模型需10年時(shí)間。只有大規(guī)模高通量虛擬篩選方法能解決這一問題。2023/2/465>16MillionOrg.Mols.~7000Drugs~500targets>5000targets20~30kDrugs?AMineofLeads1%WhyVS?2023/2/466結(jié)構(gòu)測(cè)定藥物設(shè)計(jì)有機(jī)合成藥理研究抑制劑活性1997199819992000100M7M14nM9nM研究進(jìn)展以計(jì)算機(jī)藥物設(shè)計(jì)為龍頭，多學(xué)科緊密合作的現(xiàn)代創(chuàng)新藥物研究的新模式新藥發(fā)現(xiàn)化合物石杉?jí)A甲結(jié)構(gòu)生物學(xué)2023/2/467ProteinDataBank(PDB)SmallMoleculeDatabasesParallel-DOCKHighThroughputScreeninginSilicoAccurateEvaluationofActivityfortheHitsAFM-EGONWChemLigand-ReceptorBindingSimulationwithMDandQMMolecularDynamicsCombiBuildVirtualLibraryDesignChemistryandBioassayASystemforNewDrugDiscoveryandDesign2023/2/468StructuralgenomicsBioinformaticsChemoinformaticsDatabaics從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)線索我們能做什么？2023/2/469研究的靶標(biāo)(192+Genomics)TK(anti-cancer)COX-1&COX-2(anti-inflammation)AChE,-Secretase(anti-Alzheimer)K+IonChannel(anti-arrhythmia)

MMPsGPRs(CCRs)CD54,GLP-1(anti-diabetes)PPARg2023/2/4702023/2/471降糖藥物CNPDTCMofAnti-diabetes2023/2/472PDBCNPDP1P2P3….PnK11K12K13….P1nK21K22K23….P2n.........…....Km1Km2Km3….PmnC1C2...Cm矩陣結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫間的交叉融合好的計(jì)算方法－Parallel-DOCK－Parallel-AutoSock超級(jí)計(jì)算機(jī)－神威、曙光充分利用天然產(chǎn)物生物多樣性和基因組序列信息，同時(shí)發(fā)現(xiàn)靶標(biāo)和先導(dǎo)2023/2/473P1P2P3….PnK11K12K13….P1nK21K22K23….P2n.........…....Km1Km2Km3….PmnC1C2...Cm類藥性數(shù)據(jù)庫天然產(chǎn)物NP-Like庫虛擬篩選實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證基因小分子

PDB結(jié)構(gòu)基因組序列+高通量結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)2023/2/474K11K12K13….P1nK21K22K23….P2n.........…....Km1Km2Km3….PmnC1C2...Cm作用途徑TCM成分活性化合物主要靶點(diǎn)代謝功能P1P2P3….Pn藥物基因組蛋白質(zhì)組中藥活性成分作用途徑—生物信息學(xué)、化學(xué)生物學(xué)研究2023/2/475中草藥有效成分篩選新模式－配體“垂釣”技術(shù)建立2023/2/476中草藥有效成分傳統(tǒng)獲得方法分離純化篩選鑒定造成大量浪費(fèi)，從總體上說，效率低下。2023/2/477PPARRawIsolationLigandFishingSystemLigand-receptorscomplexesBufferdissociationLC-MSCNPD,LigandIde