y藥物代謝動(dòng)力學(xué)

第二章

藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究藥物在體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化規(guī)律體內(nèi)過程+速率過程藥動(dòng)學(xué)/藥代學(xué)第一節(jié)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物在吸收、分布、生化轉(zhuǎn)化（代謝）和排泄時(shí)多次穿越生物膜的過程。生物膜結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：以脂質(zhì)雙分子層為骨架，其中鑲嵌著不同生理功能的蛋白質(zhì)。脂溶性和水溶性藥物哪個(gè)更易通過？蛋白質(zhì)組裝成物質(zhì)載體和離子通道脂溶性參與某些藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)某些藥物作用靶位藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方式被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)簡(jiǎn)單擴(kuò)散濾過易化擴(kuò)散2.濾過，直徑小于膜孔(分子量﹤100)水溶性藥物借助膜兩側(cè)的流動(dòng)靜壓和滲透壓差通過膜孔一、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

藥物由高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)1.簡(jiǎn)單擴(kuò)散，多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式分子量?。?00Da以下）、脂溶性大，極性小（非離子型）藥物較易通過，離子型難以通過。3.易化擴(kuò)散，藥物通過細(xì)胞膜上的載體轉(zhuǎn)運(yùn)依靠載體，不耗能，可飽和，有競(jìng)爭(zhēng)性和特異性環(huán)境PH對(duì)藥物離子化程度有何影響？結(jié)論？●

二、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

藥物由低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)

需要載體、需要能量、有競(jìng)爭(zhēng)性和飽和性

三、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

胞飲：液態(tài)蛋白質(zhì)或大分子，通過生物膜內(nèi)陷形成小胞吞噬而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)胞吐：液態(tài)大分子可從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外，如腺體分泌及遞質(zhì)釋放

第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程吸收分布生物轉(zhuǎn)化排泄一、吸收

1.吸收是藥物從用藥部位進(jìn)入血循環(huán)的過程

2.影響吸收的因素

①藥物因素：理化性質(zhì)、藥物劑型、給藥途徑

②機(jī)體因素：吸收環(huán)境、吸收部位等

3.各給藥途徑對(duì)吸收的影響

①消化道給藥

A

以被動(dòng)擴(kuò)散從胃腸黏膜吸收，主要是小腸

B分子量小，脂溶性大，非解離型易吸收

C

首關(guān)效應(yīng)口服藥物吸收后經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝，然后進(jìn)入全身血液循環(huán)，有些藥物進(jìn)入肝臟就被肝藥酶代謝，進(jìn)入體循環(huán)的藥減少,藥物效應(yīng)下降?；钚运幬?/p>

大多數(shù)無活性藥物

極少數(shù)門靜脈酶無活性或低活性物活性藥物活性降低產(chǎn)生活性

藥物的體內(nèi)過程

②舌下或直腸給藥：血流量大，也較迅速③注射給藥靜脈、肌肉、皮下和皮內(nèi)注射等

避免被破壞，起效快④吸入給藥，氣霧劑、粉霧劑等

經(jīng)肺吸收進(jìn)入血液循環(huán)，極其迅速或治療鼻咽局部疾?、萜つw給藥，膜劑，貼劑，膏劑等

可發(fā)揮局部或全身作用靜脈注射呼吸道給藥舌下或直腸給藥肌內(nèi)注射皮下注射消化道給藥經(jīng)皮和黏膜給藥慢快二.藥物分布藥物經(jīng)血循環(huán)并通過各種生理屏障轉(zhuǎn)運(yùn)到各組織器官的過程（細(xì)胞間液及細(xì)胞內(nèi)液）多數(shù)不均勻，有選擇性，影響包括

1.藥物與血漿蛋白結(jié)合①結(jié)合型藥物無藥理活性，不易轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝，儲(chǔ)存②飽和性③競(jìng)爭(zhēng)性④可逆性游離型藥物血漿蛋白結(jié)合型藥物2.藥物的理化性質(zhì)和體液的pH

脂溶性或水溶性小分子易透過血管壁3.局部器官的血流量，先向血流量大的器官分布4.藥物與組織的親和力，

碘甲狀腺，鈣骨骼5.組織器官的屏障作用胎盤屏障血腦屏障再分布三.生物轉(zhuǎn)化

1.藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)變化

多在肝，藥物代謝酶，結(jié)構(gòu)和藥理活性改變

滅活、活化、無毒變有毒

2.方式氧化、還原、水解結(jié)合反應(yīng)第一相反應(yīng)第二相反應(yīng)

3.藥物代謝酶（專一性和非專一性）①肝藥酶，是肝內(nèi)促進(jìn)藥物代謝的主要酶系統(tǒng)專一性低、活性有限、個(gè)體差異大、易受藥物的誘導(dǎo)和抑制。

②專一性酶：對(duì)特定基團(tuán)。例膽堿酯酶4酶的誘導(dǎo)和抑制（重點(diǎn)）肝藥酶的誘導(dǎo)與抑制藥酶誘導(dǎo)劑：能使肝藥酶活性增強(qiáng)或合成加速的藥物藥酶抑制劑：能使肝藥酶活性降低或合成減少的藥物苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平氯霉素、對(duì)氨基水楊酸、異煙肼四.排泄

1.藥物的原形或代謝產(chǎn)物通過排泄器官或分泌器官?gòu)捏w內(nèi)排出體外的過程。

2.腎，主要排泄器官腎小球的濾過腎小管的分泌腎小管的重吸收

3.膽汁排泄：肝腸循環(huán)，血藥濃度下降減慢，作用時(shí)間延長(zhǎng)藥物無活性結(jié)合物膽囊生物轉(zhuǎn)化肝臟5.其他途徑膽道小腸原型藥物腸道吸收腸道酶門靜脈4.乳汁排泄：乳汁富含脂質(zhì)、略呈酸性脂溶性高，堿性藥物（一）藥-時(shí)曲線及其意義

1.藥-時(shí)曲線以藥物劑量或血藥濃度為縱座標(biāo)，用藥后時(shí)間為橫座標(biāo)，血藥濃度隨時(shí)間變化的關(guān)系可繪制出一條曲線第三節(jié)體內(nèi)藥量變化的時(shí)間過程一、血藥濃度變化的時(shí)間過程

2.藥-時(shí)曲線的意義

①藥-時(shí)曲線的形態(tài)的意義

②藥-時(shí)曲線的時(shí)間段潛伏期、持續(xù)期、殘留期、達(dá)峰時(shí)間

③曲線下的面積臨床用藥方案參考用量、給藥時(shí)間及兩次給藥間隔等給藥途徑與藥時(shí)曲線的關(guān)系畫出靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、口服四種給藥途徑藥-時(shí)曲線對(duì)比圖課堂練習(xí)同一藥物三種制劑藥-時(shí)曲線對(duì)比按此給藥量，哪種藥更安全有效？（二）藥物消除動(dòng)力學(xué)過程

1.恒比消除（一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除）體內(nèi)藥物按瞬時(shí)血藥濃度（或體內(nèi)藥量）以恒定的百分比消除。

2.恒量消除（零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除）體內(nèi)藥物單位時(shí)間內(nèi)消除恒定的量。

當(dāng)用藥量超過機(jī)體最大消除能力或機(jī)體消除功能低下時(shí)

3.非線性消除

（三）連續(xù)多次給藥的血藥濃度的動(dòng)態(tài)變化1.穩(wěn)態(tài)濃度與給藥總量成正比

2.穩(wěn)態(tài)濃度的波動(dòng)幅度與每次用藥量成正比

3.達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的時(shí)間二、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及應(yīng)用

1.生物利用度藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度和程度,F

A，進(jìn)入體循環(huán)藥量

D，給藥劑量；

F=A*100%/D絕對(duì)生物利用度相對(duì)生物利用度2.表觀分布容積：指藥物在體內(nèi)的分布達(dá)到平衡狀態(tài)時(shí)，體內(nèi)總藥量與血藥濃度的比值意義①Vd反映藥物在組織中分布，分布容積大的藥物，組織分布廣，反之則組織分布少。

②推測(cè)藥物分布范圍。

③推測(cè)藥物劑量。小常識(shí)：人體體液組成3.消除半衰期（t1/2）血漿藥物濃度降低一半所需時(shí)間。反映藥物在體內(nèi)的消除速度。

①確定給藥間隔時(shí)間

②預(yù)測(cè)連續(xù)給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度時(shí)間4-5個(gè)半衰期

③預(yù)測(cè)停藥后藥物基本消除的時(shí)間

4-5個(gè)半衰期4.時(shí)量曲線下面積（AUC)

反映藥物進(jìn)入體循環(huán)的相