第十三章-藥物制劑穩(wěn)定性

第十九章藥物制劑的穩(wěn)定性藥劑學(xué)教研室王倩目錄第一節(jié)概述第二節(jié)制劑中藥物的化學(xué)降解途徑第三節(jié)影響降解因素及穩(wěn)定化方法第四節(jié)固體藥物制劑的穩(wěn)定性第五節(jié)藥物與藥品的穩(wěn)定性試驗(yàn)方法學(xué)習(xí)要求1.掌握藥物制劑穩(wěn)定性研究的意義、藥物制劑穩(wěn)定性的內(nèi)容；制劑中藥物的化學(xué)降解途徑及易發(fā)生這些化學(xué)降解反應(yīng)的藥物類型；影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法；藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的、試驗(yàn)方法及其適用范圍。2.熟悉固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn)；藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求；各種穩(wěn)定性試驗(yàn)方法的常用試驗(yàn)條件及經(jīng)典恒溫法。第一節(jié)概述藥物與藥物制劑的穩(wěn)定性：在一定期限內(nèi)（有效期），藥品與制劑保持與生產(chǎn)時相同的質(zhì)量和特性。一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義：對藥物制劑的要求：安全、有效、穩(wěn)定。穩(wěn)定性為保證藥物制劑安全、有效的前提。2/3/202351.穩(wěn)定性研究的意義：①掌握其質(zhì)量隨時間變化的規(guī)律，為有效期的確定提供依據(jù)，保證用藥安全和有效。②針對影響穩(wěn)定的原因，制定穩(wěn)定化措施，保證藥物制劑的質(zhì)量穩(wěn)定。③提高新藥研究、制劑生產(chǎn)、質(zhì)量控制和臨床應(yīng)用的科學(xué)性和先進(jìn)性2/3/202362、藥物種類、劑型千差萬別，影響其穩(wěn)定性因素復(fù)雜：環(huán)境因素：溫度、濕度、光線、包裝材料處方因素：輔料、pH工藝因素：濕法制粒or干法制粒、包合物、微囊、包衣二、穩(wěn)定性研究內(nèi)容化學(xué)穩(wěn)定性：成分氧化、水解、還原、變色或聚合等變化

物理穩(wěn)定性：貯存過程中混懸液的微粒粗化、沉淀，乳濁液的破乳，散劑吸潮，軟膠囊崩解時間延長，片劑的松散微生物穩(wěn)定性：生產(chǎn)貯存過程中微生物引起發(fā)霉、腐敗2023/2/37第三節(jié)制劑中藥物的化學(xué)降解途徑一、水解（hydrolysis）：酯類、酰胺類（一）酯類

R—C—OR′+H2O→酸+醇通常為1級或偽1級反應(yīng)2023/2/38O水解和氧化為藥物降解的兩個主要途徑。2/3/20239鹽酸普魯卡因：生成對氨基苯甲酸+二乙胺基乙醇，失效。其他：鹽酸可卡因、硫酸阿托品等酯類水解往往使溶液pH下降。內(nèi)酯在堿性條件下易水解開環(huán)，如毛果蕓香堿、華法林鈉。（二）酰胺類

R—C—NHR′+H2O→酸+胺1、氯霉素pH2-7，對水解速度影響不大，pH=6最穩(wěn)定。pH＜2，＞8可加速水解、熱、光等影響，反應(yīng)復(fù)雜。2023/2/310O氨基物+二氯乙酸2/3/202311氯霉素滴眼液硼酸-硼砂緩沖液處方pH=6.4,較穩(wěn)定，有效期9個月。滅菌方法影響其穩(wěn)定性：100℃30min，水解3-4%115℃30min，水解15%2、青霉素和頭孢菌素等β-內(nèi)酰胺環(huán)----不穩(wěn)定易受酸堿催化水解開環(huán)失效氨芐西林→α-氨芐青霉酰胺酸----固體粉針頭孢唑啉鈉易水解---pH4-7較穩(wěn)定12氨芐西林頭孢唑啉鈉3、巴比妥類在堿性溶液中易水解利多卡因不易水解鹽酸利多卡因（三）其他藥物阿糖胞苷→阿糖脲苷↓嘧啶環(huán)破裂2023/2/314酸脫氨堿pH=6.9最穩(wěn)定，有效期11個月，常制成注射粉針。阿糖胞苷二、氧化（Oxidization）藥物氧化分解多為自氧化：即在大氣中氧的影響下緩慢的氧化過程。藥物氧化過程與結(jié)構(gòu)有關(guān)，酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類易氧化。藥物氧化后，效價損失，可能顏色變化（加深），產(chǎn)生沉淀，產(chǎn)生不良?xì)馕?。易氧化藥物?yīng)特別注意光、氧、金屬離子的影響2023/2/315易發(fā)生氧化的藥物1、酚類藥物：含酚羥基腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等2023/2/316嗎啡水楊酸鈉172.烯醇類藥物：維生素C3.其它類：芳胺類—磺胺嘧啶鈉吡唑酮類—氨基比林、安乃近噻嗪類—鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪維生素C磺胺嘧啶鈉三、其它反應(yīng)

外消旋化：腎上腺素光學(xué)異構(gòu)化（一）異構(gòu)化幾何異構(gòu)化：VitA2023/2/318差向異構(gòu)化：四環(huán)素腎上腺素左旋有活性，右旋無活性，外消旋后活性降低50%四環(huán)素，4位碳原子差向異構(gòu)，活性降低。VitA全反式有活性，2，6位順式異構(gòu)化后活性降低（二）聚合兩個或多個分子結(jié)合在一起形成復(fù)雜分子的過程。氨芐西林濃水溶液、甲醛、塞替哌（三）脫羧對氨基水楊酸鈉----間氨基酚----進(jìn)一步氧化變色2023/2/319氧化變色20普魯卡因----水解為氨基苯甲酸-----苯胺----氧化變色苯胺有色物質(zhì)第四節(jié)影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法影響因素：1.處方因素：pH、酸堿催化、溶劑、離子強(qiáng)度、表面活性劑、處方中的輔料2.外界因素：溫度、光線、空氣（氧）、金屬離子、濕度（水分）、包裝材料

2023/2/321一、處方因素（一）pH值的影響為影響液體藥物及其制劑重要因素之一。1.pH值對水解反應(yīng)速率的影響

專屬酸堿催化：許多酯類、酰胺類藥物受H+或OH-催化水解，此類藥物的水解速度由pH決定。同一藥物制劑，pH不同，K不同。2023/2/322pH-速度圖：反映反應(yīng)速度常數(shù)與pH關(guān)系整個pH-lgK曲線理論上呈V字形。有些藥物水解反應(yīng)pH速率曲線：S形等。

pHm：最穩(wěn)pH，在pH-速率曲線圖最低點(diǎn)所對應(yīng)的橫坐標(biāo)。2023/2/3232.pH與氧化反應(yīng)速率的關(guān)系一些藥物的氧化作用也受H+、OH-的催化，這是因?yàn)橐恍┓磻?yīng)的氧化-還原電位依賴于pH值。2023/2/324

通過調(diào)節(jié)pH增加藥物穩(wěn)定性，同時考慮藥物的穩(wěn)定性、溶解度和藥效等。HCl、NaOH最常用的調(diào)節(jié)劑。（二）廣義酸堿催化的影響（液體制劑）BL酸堿理論：給出質(zhì)子的廣義酸，接受質(zhì)子的廣義堿，有些藥物可被廣義酸堿催化水解------廣義酸堿催化緩沖劑：醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽為廣義酸堿如何確定是否存在廣義酸堿催化作用？恒定pH，改變緩沖劑濃度，觀察藥物分解速度是否與緩沖劑濃度有關(guān)穩(wěn)定化方法：↓濃度、選用無催化的buffer2023/2/325（三）溶劑（介電常數(shù)）的影響液體制劑2023/2/326k-速度常數(shù)ε-介電常數(shù)ZAZBAB兩種反應(yīng)的離子所帶電荷K∞-溶劑ε趨向∞時的速度常數(shù)對于非水溶劑，反映溶劑介電常數(shù)ε對藥物穩(wěn)定性的影響，適用于離子與帶電荷藥物之間的反應(yīng)。對于水解的藥物，有時采用非水溶液如乙醇、丙二醇、甘油等可使其穩(wěn)定。藥物離子與攻擊的離子間反應(yīng)（四）離子強(qiáng)度的影響（液體制劑）2023/2/327k降解速度常數(shù)k0-溶液無限稀時的kμ-離子強(qiáng)度ZAZB-相互作用的兩種反應(yīng)離子所帶電荷藥物制劑中加電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲（如注射劑加氯化鈉）、抗氧劑防止氧化，緩沖劑調(diào)pH。制劑中電解質(zhì)、鹽、緩沖劑存在離子強(qiáng)度對K的影響。Bronsted-Bjerrum公式反應(yīng)離子強(qiáng)度對降解速度影響2023/2/328如ZA、ZB帶相同電荷，K隨著離子強(qiáng)度增加而增加提高制劑穩(wěn)定性？電解質(zhì)？如ZA、ZB帶相反電荷？（五）表面活性劑的影響（液體制劑）一般表面活性劑形成膠束↑穩(wěn)定性苯佐卡因vs5%SDS-Na也可↓穩(wěn)定性Tween80vsVitD2023/2/329（六）處方中基質(zhì)或輔料對藥物的影響（固體制劑）1.輔料本身吸濕↑制劑水分。2.基質(zhì)對藥物穩(wěn)定性影響栓劑：PEG↑阿司匹林分解原因：阿司匹林與PEG轉(zhuǎn)乙?；饔谩；|(zhì)中增加可可脂等油脂性基質(zhì)轉(zhuǎn)乙?；瘯?023/2/330阿司匹林2/3/202331糖粉、淀粉使VitU片變色，使用磷酸鈣及相應(yīng)措施可↑質(zhì)量硬脂酸鈣、硬脂酸鎂↑乙酰水楊酸分解乙酰水楊酸2/3/202332二、外界因素溫度、光線、空氣（氧）、金屬離子、濕度（水分）、包裝材料等溫度：各種降解途徑光線、空氣（氧）、金屬離子：易氧化藥物濕度（水分）：固體藥物包裝材料：所有制劑（一）溫度一般來說溫度升高，反應(yīng)速率加快(Vant′Hoff規(guī)則)。Arrhenius公式：描述溫度對降解速度的影響A頻率因子E活化能R氣體常數(shù)溫度每升高10℃，反應(yīng)速度約增加2～3倍。2023/2/3332/3/202334穩(wěn)定化方法：需滅菌藥物：保證滅菌前提下，降低溫度，縮短滅菌時間對熱敏感藥物：冷凍干燥、無菌操作，陰涼處貯存。如青霉素、胰島素，以及疫苗等。（二）光線的影響1.光化降解反應(yīng)光能單位為光子，與波長成反比。光能激發(fā)氧化反應(yīng)，↑藥物分解，如：嗎啡、可待因、VitC、腎上腺素等，并伴有顏色變化。光化降解：有些藥物分子受輻射(光線)作用使分子活化而產(chǎn)生分解。這種易被光降解的物質(zhì)稱光敏感物質(zhì)。2023/2/3352/3/202336含羥基；含鹵素；含不飽和鍵藥物易光化降解。硝普鈉強(qiáng)效速效降壓藥。注射劑。2%水溶液100-115℃滅菌，仍穩(wěn)定。對光極敏感，5%的葡萄糖配成0.05%硝普鈉iv，10min分解13.5%，顏色、pH值變化，半衰期4h。濃度↓降解↑2/3/2023372.影響藥物光解速度的因素（1）藥物濃度（2）光照強(qiáng)度（3）溫度（4）溶劑2/3/2023383.易光解藥物存放與包裝注意穩(wěn)定化方法：1）制備過程避光操作。2）避光保存：有色玻璃容器包裝、暗處存放抗組胺藥物透明玻璃進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)，8周下降36%，棕色瓶包裝幾乎無變化。3）片劑包衣可抑制藥物光解。（三）空氣（氧）的影響大氣中的氧是引起藥物制劑氧化的主要因素。1.

大氣中氧進(jìn)入制劑的主要途徑：氧在水中有一定的溶解度：藥物容器空間的空氣中也存在一定量的氧2.除去氧及抑制氧化的措施：（1）通入惰性氣體：如CO2、N2等（2）真空包裝（固體藥物）（3）生產(chǎn)、貯存過程中避免金屬容器。（4）抗氧劑：在制劑中加入的防止易氧化藥物自氧化的物質(zhì)。2023/2/339抗氧化劑：1）油溶性—鏈反應(yīng)阻化劑(BHA、BHT)（不被消耗）2）水溶性—強(qiáng)還原劑（被消耗）水溶性不同抗氧劑具不同的使用pH范圍：焦亞硫酸鈉(Na2S2O5

)、亞硫酸氫鈉—弱酸性藥液亞硫酸鈉—偏堿性藥液硫代硫酸鈉(Na2S2O3

)—只能用于堿性藥液氨基酸抗氧劑：毒性小本身不易變色，但價貴2023/2/3402023/2/341油溶性—叔丁基對羥基茴香醚(BHA）、二丁甲苯酚（BHT）用于油溶性維生素制劑。VitE、卵磷脂：油脂中的天然抗氧劑?？寡鮿┡c主藥間應(yīng)無相互作用。如：腎上腺素與亞硫酸氫鈉生成無活性的磺酸鹽。協(xié)同劑：一些能顯著增強(qiáng)抗氧劑效果的藥物。（枸櫞酸、酒石酸、磷酸等）（四）金屬離子的影響微量金屬離子對自氧化反應(yīng)有顯著的催化作用?？s短鏈反應(yīng)誘導(dǎo)期，加速自由基生成。來自原輔料、溶劑、容器及操作中使用的工具等。避免方法：1)選用純度高的原輔料；2)操作過程中不使用金屬器具；3)加入螯合劑（枸櫞酸、酒石酸、磷酸等），常與亞硫酸類抗氧劑聯(lián)合使用。2023/2/342（五）濕度和水分的影響：固體制劑

1.相對濕度（RH）：在相同條件下空氣中水蒸氣分壓與飽和水蒸氣壓之比。

RH=空氣中水蒸氣壓/飽和水蒸氣壓*100%2023/2/3432023/2/344②樣品放入容器內(nèi)一定時間，測定藥物重量變化。③以重量增加對相對濕度作圖，得吸濕曲線。2023/2/3454.濕度對固體制劑穩(wěn)定性影響應(yīng)用實(shí)例指導(dǎo)制劑加工中車間環(huán)境的控制某中藥膠囊劑制備工藝研究膠囊劑水分＜9%吸濕性檢查：取樣品4份，各2g，精密稱定，分別置于4個已干燥至恒重地稱量瓶中，再分別將其置于恒濕（不同濃度硫酸造成的濕度環(huán)境）的干燥器內(nèi)，室溫為26℃，1小時（模擬機(jī)器充填暴露空氣中的時間）后，取出，稱重，計算吸濕量。2023/2/346表-28不同相對濕度藥粉吸濕量RH（%）硫酸：水（ml）藥粉（g）吸濕量（g）吸濕率（%）

4257：1002.00310.02401.25840：1002.01020.11665.86534：1002.00540.204610.27228：1002.00050.302115.1結(jié)果表明，RH＞65%時，本品吸濕性較強(qiáng)，而RH在58%以下時則吸濕性不強(qiáng)，為保證充填順利進(jìn)行，生產(chǎn)中應(yīng)控制相對濕度42%以下裝膠囊，如此則含水量不會超標(biāo)。2023/2/347（六）包裝材料的影響1.包裝的作用任何制劑都有包裝，同一制劑包裝不同對制劑穩(wěn)定性影響不同。包裝的設(shè)計排除光、熱、水份、空氣（氧）的影響。同時應(yīng)考慮包裝材料與藥物制劑的相互作用。2.常用包裝材料①玻璃：優(yōu)點(diǎn)：理化性質(zhì)穩(wěn)定，不易與藥物作用，不能使氣體透過；棕色玻璃可阻擋＜470nm的光線，適于光敏感藥物的包裝。缺點(diǎn)：釋放堿性物質(zhì)和脫落不溶性碎片（注射劑慎用）2023/2/348②塑料：聚乙烯、聚丙烯等高分子聚合物，含有增塑劑、防老劑等附加劑，可能含有毒性。藥用包裝塑料必須無毒塑料制品缺點(diǎn)：透濕、透氣、吸附，影響制劑穩(wěn)定性③橡膠：大輸液橡膠塞，能吸附藥物和抑菌劑，橡膠中填充劑和防老劑等污染藥物。2023/2/349④金屬錫管、鋁管（軟膏劑、眼膏劑）對鍍層的要求：與藥物不發(fā)生反應(yīng)。鍍層完全、牢固覆蓋下層金屬，不得有微孔、裂隙。錫：性質(zhì)穩(wěn)定，可被氯化物或酸性物質(zhì)腐蝕，表面涂乙烯或纖維素漆薄膜可增加抗腐蝕能力。鋁：可被汞化物腐蝕，可被pH6.5-8.0制劑腐蝕，表面涂環(huán)氧樹脂薄層增加抗腐蝕能力。2023/2/350鋁箔：防潮、遮光、隔氣，價格貴。厚：密封性好，費(fèi)材較多。?。簹饪锥?，熱密封強(qiáng)度差，不利于包裝鋁塑復(fù)合膜：取長補(bǔ)短，應(yīng)用多。產(chǎn)品試制、包裝設(shè)計過程中必須進(jìn)行“裝樣試驗(yàn)”。2023/2/351小結(jié)：通過影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素分析，在保證制劑質(zhì)量和臨床應(yīng)用的前提下，可采取的提高制劑穩(wěn)定性的措施：延緩水解：1.調(diào)節(jié)溶液的適宜pH，盡量接近pHm。2.降低溫度3.選擇適宜的緩沖液、表面活性劑、離子強(qiáng)度、介電常數(shù)2023/2/352防止氧化：1.低溫、避光、驅(qū)氧、加抗氧劑、控制金屬離子2.調(diào)節(jié)pH值其他：降低環(huán)境RH，防潮，選擇合適包裝材料。三、藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法（一）改進(jìn)藥物制劑或生產(chǎn)工藝1.制成固體制劑：水溶液中不穩(wěn)定藥物?？诜幬镒龀赡z囊、片劑、顆粒。注射劑制成無菌粉末，如青霉素2.制成微囊或包合物：維生素制成微囊，揮發(fā)油環(huán)糊精包合。2023/2/3532023/2/3543.采用粉末直接壓片：濕熱不穩(wěn)定藥物傳統(tǒng)濕法制粒壓片粉末直接壓片或干法制粒。4.包衣工藝：光、濕、熱敏感藥物（二）制成難溶性鹽：易水解藥物藥物混懸液降解速度決定于溶液中的濃度，非總濃度。將藥物制成難溶性鹽或酯，可增加穩(wěn)定性。水溶性↓穩(wěn)定性↑如：青霉素→普魯卡因青霉素，水溶性↓穩(wěn)定性↑2023/2/355（三）制成復(fù)合物混合物與復(fù)合物區(qū)別混合物是兩樣物質(zhì)混在一起，沒發(fā)生化學(xué)變化，仍是兩種物質(zhì)，物理混合，如把沙放進(jìn)水里。復(fù)合物是指由兩種或兩種以上不同物質(zhì)所形成的結(jié)合體，指的是一種物質(zhì)。復(fù)合物表現(xiàn)與其中各單一組分所具有的性質(zhì)迥異的理化特性。含酯鏈的藥物在堿性條件下水解時，加入咖啡因可↑穩(wěn)定性。對氨基苯甲酸乙酯可與咖啡因形成復(fù)合物↑穩(wěn)定性。2023/2/356（四）制成前體藥物前體藥物：將一種具有藥理活性的母體藥物，導(dǎo)入另一種載體基團(tuán)（或與另一種藥物結(jié)合）形成一種新的化合物，新化合物在體內(nèi)經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后可釋放出母體藥物呈現(xiàn)療效。前體藥物特點(diǎn)之一：增加母體藥物穩(wěn)定性。對于不穩(wěn)定藥物，制成前體藥物↑穩(wěn)定性。第六節(jié)藥物與藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)方法一、穩(wěn)定性試驗(yàn)?zāi)康模嚎疾煸纤幓蛩幬镏苿┰跍囟?、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗(yàn)建立藥品的有效期。2023/2/357

二、穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求：

1.穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)。

影響因素試驗(yàn)用于原料藥的考察，用一批原料藥進(jìn)行。

加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)適用于原料藥與藥物制劑，要求用三批供試品進(jìn)行。2023/2/3582.原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，其合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑的供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，其處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致；3.供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床驗(yàn)證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致；

2023/2/3594.加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)所使用供試品的容器和包裝材料及包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致；5.研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與分解產(chǎn)物檢測方法。6.獲得批準(zhǔn)生產(chǎn)后，對最初的正式生產(chǎn)3批樣品進(jìn)行加速試驗(yàn)和長期穩(wěn)定性試驗(yàn)。2023/2/360（一）影響因素試驗(yàn)(強(qiáng)化試驗(yàn),stresstesting)目的：探討藥物固有穩(wěn)定性，了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與分解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件提供科學(xué)依據(jù)。

用于考察原料藥。2023/2/361試驗(yàn)方法1.高溫試驗(yàn)

60℃，10天，第5、10天取樣，按穩(wěn)定性考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測如不合格在40℃進(jìn)行。2.高濕度試驗(yàn)

25℃、RH90±５％，10天，于第5、10天取樣，按穩(wěn)定性項(xiàng)目檢測如吸濕增重大于5%，在75±5％進(jìn)行。3.強(qiáng)光照射試驗(yàn)

(4500±500)lx(勒克斯)，10天，于第5、10天取樣，按穩(wěn)定性項(xiàng)目檢測2023/2/362（二）加速試驗(yàn)（acceleratedtesting)目的：通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，預(yù)測藥物的穩(wěn)定性，為制劑設(shè)計、包裝、運(yùn)輸、貯存，為新藥申報臨床研究與申報生產(chǎn)提供必要的資料。用于考察原料藥和制劑。方法：取上市包裝或模擬上市包裝，40±2℃、RH75%±5%，放置6個月，每月取樣一次檢測（0個月,1個月,2個月,3個月,6個月），三個月資料可用于新藥申報臨床試驗(yàn)，六個月資料可用于申報生產(chǎn)。如不合格30±2℃、RH65%±5%再進(jìn)行對溫度特別敏感的藥物，預(yù)計只能在冰箱（4~8℃）保存的，加速實(shí)驗(yàn)溫度（25±2℃），RH60%±10%2023/2/363（三）長期試驗(yàn)（long-termtesting)在接近藥品實(shí)際貯存條件下進(jìn)行目的：為制定藥物的有效期提供依據(jù)。用于考察原料藥和制劑。（25±2）℃，RH（60±10）%，每3個月取樣一次，（0個月,3個月,6個月,9個月,12個月）12個月后（18個月、24個月、36個月）2023/2/364方法：市售包裝或模擬市售包裝，25±2℃、RH60%±10%下放置12個月，每3個月取樣一次檢測。12個月后繼續(xù)考察，于18、24、36個月取樣檢測確定有效期。三批統(tǒng)計分析結(jié)果相差較小，取平均值為有效期；差別較大，則取最短的為有效期。如測定結(jié)果變化不大，很穩(wěn)定的藥品不作統(tǒng)計分析。溫度敏感藥物在6±2℃2023/2/365（四）穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目不同劑型考察項(xiàng)目不同（五）有效