中國慢性乙肝流行現(xiàn)狀和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)考量

中國慢性乙肝的流行現(xiàn)狀1世界上20億人感染過乙肝病毒（HBV）約4億慢性HBV感染者25-33%患肝硬化或肝癌每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC)。

乙型肝炎病毒感染

世界上威脅最大的感染性疾病之一2中國是乙肝病毒感染與肝細(xì)胞癌發(fā)生

重災(zāi)區(qū)?。?！HBV攜帶者的全球流行情況HBsAg攜帶者–流行情況 <2%

2–7%

>8%

資料不全原發(fā)HCC的年發(fā)生率病例數(shù)/100,000

人口 1–3

3–10

10–150

資料不全

WHO1999

HBV感染呈世界性流行中國仍是HBV感染和肝癌的高發(fā)區(qū)3中國乙肝病毒感染疾病現(xiàn)狀仍很嚴(yán)峻我國屬HBV感染高流行區(qū)一般人群的HBsAg陽性率為9.09%。接種與未接種乙型肝炎疫苗人群的HBsAg陽性率分別為4.51%和9.51%(Ⅲ)慢性乙型肝炎病人：3000萬乙肝病毒感染引起的肝病和并發(fā)癥，給病人造成巨大負(fù)擔(dān)生活質(zhì)量和期望喪失發(fā)展為肝硬化、失代償肝硬化、肝癌給個(gè)人和國家?guī)沓林氐慕?jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)肝硬化和肝癌的治療費(fèi)用遠(yuǎn)大于慢性肝炎的治療費(fèi)用45中國各類乙肝病人每年平均醫(yī)療費(fèi)GuanZQ,etal.JClinGastroenterol,2004,38(Suppl):S175-178我國每年因慢性乙肝(包括肝硬化、肝癌)直接經(jīng)濟(jì)損失約1122.8億人民幣。2002年我國人均收入4573.863元人民幣，相當(dāng)于2500萬人的工資，相當(dāng)于136億美元(1美元=8.27RMB)慢性乙肝代償性肝硬化失代償肝硬化肝細(xì)胞癌

1176.4671531.04514073.76839208.923乙肝類別每年平均醫(yī)療費(fèi)(元)6中國各類乙肝病人每年平均經(jīng)濟(jì)損失(元)陳興寶,等.肝臟，2002,7(2):79-81我國每年因慢性乙肝(包括肝硬化、肝癌)經(jīng)濟(jì)損失約9151億人民幣，相當(dāng)于2.25億人的工資?？谷諔?zhàn)爭(zhēng)直接損失1000億美元，間接損失5000億美元慢性乙肝代償性肝硬化失代償肝硬化肝細(xì)胞癌合計(jì)2047736323367533826730477乙肝類別直接醫(yī)療費(fèi)直接非醫(yī)療費(fèi)間接經(jīng)濟(jì)損失合計(jì)12648228672132618497174741625158197355912299620411875144581417910431共調(diào)查1395例慢性乙肝，來自1所市級(jí)、1所區(qū)級(jí)傳染病院、2所市級(jí)綜合醫(yī)院7WPRO控制乙型肝炎目標(biāo)

2005年9月至2012年西太地區(qū)國家5歲以下兒童的HBsAg攜帶率降至2%，最終目標(biāo)是降至1%8衛(wèi)生部2005~2010防治乙型肝炎的具體目標(biāo)

5歲以下兒童乙型肝炎表面抗原攜帶率降至1%以下全人群乙型肝炎表面抗原攜帶率降至7%以下全人群乙型肝炎表面抗原攜帶率已低于7%的省份，應(yīng)進(jìn)一步降低1個(gè)百分點(diǎn)2006年2月13日衛(wèi)生部發(fā)布9藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的考量109、人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20235:06:08PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請(qǐng)。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個(gè)人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/3乙肝研究和治療的進(jìn)展澳大利亞抗原19651975血清疫苗重組疫苗IFN被批準(zhǔn)1995恩替卡韋被批準(zhǔn)2004/51985阿德福韋被批準(zhǔn)派羅欣批準(zhǔn)拉米夫定被批準(zhǔn)12乙肝治療：適應(yīng)證批準(zhǔn)和指南推薦情況批準(zhǔn)情況:聚乙二醇干擾素-2a:美國、歐盟、中國和大多數(shù)亞洲國家聚乙二醇干擾素-2b:中國，土耳其指南推薦:2007年美國肝臟病學(xué)會(huì)指南:普通干擾素,聚乙二醇干擾素-2a,恩替卡韋,阿德福韋2007年美國Keeff專家建議:聚乙二醇干擾素-2a,恩替卡韋,阿德福韋亞太肝病學(xué)會(huì)指南2008:普通干擾素,聚乙二醇干擾素-2a,恩替卡韋,阿德福韋，拉米夫定和替比夫定13Chen,etal.EASL2005ParisHBVDNA高負(fù)荷是肝癌發(fā)生的重要相關(guān)因素14肝硬化例數(shù)

%/年1.LiawYFetal.Hepatology1988;2.LiawYFetal.2005;3.Hsuetal.Hepatology2002;HBeAg(+)

509 3 35 2.4(+)(+)2

134

6.8 3.5(+)(-)2

74

6.8 1.5HBeAg轉(zhuǎn)換

269

8.6 21

0.9狀態(tài)例數(shù)隨訪(年)HBeAg轉(zhuǎn)換可以有效降低肝硬化的發(fā)生率15改善臨床結(jié)局的治療策略一線治療

療程明確，持續(xù)應(yīng)答（長期緩解）機(jī)會(huì)高如聚乙醇化干擾素

-2a或IFN理想的特點(diǎn)持續(xù)應(yīng)答率高明確的治療期良好耐受性和安全性生存HBeAg血清轉(zhuǎn)換是否*二線治療維持治療如核苷/核苷酸類似物

理想的特點(diǎn)耐受性好不誘導(dǎo)變異

良好的安全性*orIFNcontraindicated/nottolerated16有限的治療期更為持久的應(yīng)答

(HBsAg消失/血清轉(zhuǎn)換)不誘導(dǎo)抗藥變異藥理學(xué)改進(jìn)，能做到1周1次給藥與核苷酸類似物相比，不良反應(yīng)較多CHB現(xiàn)行治療的優(yōu)點(diǎn)和局限比IFN更經(jīng)濟(jì)(如果僅給藥1年)耐受性好持續(xù)應(yīng)答慮比IFN低長期治療抗藥變異風(fēng)險(xiǎn)增加對(duì)發(fā)生拉米夫定抗藥有效誘導(dǎo)變異低比拉米夫定更昂貴應(yīng)答的持久性，長期安全性和

抗藥風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚拉米夫定阿德福韋有限的治療期更為持久的應(yīng)答

(HBsAg消失/血清轉(zhuǎn)換)不誘導(dǎo)變異峰值相關(guān)的不良反應(yīng)IFN派羅欣17三類干擾素的血藥濃度025507510012515000.81.8第一代聚乙二醇干擾素α-2b(12KD)時(shí)間（小時(shí)）02550751001251500510152025派羅欣?第二代聚乙二醇干擾素α-2a

（40KD）025507510012515002681214標(biāo)準(zhǔn)干擾素時(shí)間（小時(shí)）MTTFSSW104Nieforthetal.,ClinPharmacolTher.1996.Xuetal.,Hepatology.1998.時(shí)間（小時(shí)）MTTFSSWMTTFSSW168注射??18聚乙二醇干擾素a2a(派羅欣)較普通干擾素

藥代動(dòng)力學(xué)顯著改善時(shí)間血清IFN濃度(U/mL)1周Kozlowskietal.BioDrugs2001;PerryandJarvis.Drugs2001;Glueetal.ClinPharmacolTher2000較高劑量的傳統(tǒng)IFN派羅欣傳統(tǒng)IFN1925%39%35%33%26%35%IFN4.5MIUtiwPEG-IFNa-2a180ugqwHBeAg轉(zhuǎn)陰率(%)HBeAg轉(zhuǎn)陰率派羅欣在各項(xiàng)指標(biāo)上均優(yōu)于普通干擾素n=46n=51n=51n=51HBVDNA轉(zhuǎn)陰率ALT正常率HBeAg轉(zhuǎn)換率25%25%n=46n=46n=51n=4620成本效果分析(HBeAg+)終生費(fèi)用（元）30歲時(shí)期望壽命（年）C/E或Δ(C/E)

CEC/E派羅欣1年141,16828.065,032拉米夫定1年126,10027.224,632拉米夫定2年129,07427.294,729拉米夫定3年130,64027.414,765拉米夫定4年131,88527.514,793

ΔCΔEΔC/ΔE派羅欣vs.1年拉米夫定15,0690.8318,111派羅欣vs.2年拉米夫定12,0940.7615,824派羅欣vs.3年拉米夫定10,5280.6416,406派羅欣vs.4年拉米夫定9,2830.5417,13721根據(jù)WHO成本效果閾值判斷標(biāo)準(zhǔn)，使用聚乙二醇干擾素α-2a相對(duì)于使用拉米夫定治療慢性乙型肝炎具有更好的成本效果

非常具有成本效果成本效果

不具有成本效果人均國內(nèi)生產(chǎn)總值(GDP)1×GDP3×GDP18,665元(2007年人均GDP)55,995元16406元/3year1.WHO.URL:/choice/costs/CER_thresholds/en/2.國家統(tǒng)計(jì)局.2007年國民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展統(tǒng)計(jì)公報(bào).2008年2月28日17137元/4year15824元/2year18111元/1year22102030派羅欣?治療合適HBeAg陽性乙肝患者

12％1998年拉米夫定1980’sIFNαHBeAg陽性乙肝的血清轉(zhuǎn)換率

(%)22%19%41%40506053%派羅欣?－是目前乙肝治療療效最高的藥物32%2005年派羅欣?2312*所有數(shù)據(jù)均顯示為自基線log10

的降低治療時(shí)隨訪HBVDNA均值(log10cp/mL)246810061218243036424854606672-4.5-5.8-2.0-7.2*-2.6-2.432%27%19%P=0.023P<0.00172周時(shí)HBeAg血清轉(zhuǎn)換率PEG-

IFN2an=271n=271n=272PEG-

IFN2a+LAMLAM周結(jié)束時(shí)HBVDNA水平未能較好預(yù)測(cè)

PEGIFN-2a(40KD)72周HBeAg血清轉(zhuǎn)換Lauetal.NEJM20052442%40%PEGIFN-2a治療HBeAg陽性慢性乙肝

HBeAg血清轉(zhuǎn)換率停藥后繼續(xù)升高32%

HBeAg血清轉(zhuǎn)換率(%)72/271n=69/172n=73/17248周72周96周時(shí)間Lauetal.EASLannualmeeting2006.

初期研究進(jìn)入長期研究(86%)延遲應(yīng)答病人持續(xù)應(yīng)答病人67個(gè)研究中心中54家參加長期隨訪，814例患者中486例(60%)入選該長期研究，其中172例為PEGIFN-2a單藥治療59/6914/10325PEGIFN-2a治療HBeAg陰性慢性乙肝

HBsAg清除率停藥后繼續(xù)升高HBsAg清除的患者

(%)治療停止后時(shí)間(年)PEGIFN-2a+/-LAMLAM3%6%8%11%2%HBsAg清除率繼續(xù)升高0%0%0%051015123412340/859/23013/23018/23025/2300/850/852/85CDBAC/DHBsAg清除的基因型26派羅欣的治療可獲得HBsAg血清轉(zhuǎn)換，

這是接近乙肝“治愈”的狀態(tài)Marcellinetal.NEJM2004;351:1206–17Lauetal.NEJM.352;26:2682-95*HBeAg陽性乙肝：HBeAg血清轉(zhuǎn)換；HBeAg陰性乙肝：HBVDNA和ALT聯(lián)合應(yīng)答27總結(jié)1慢性乙肝仍是我國急需解決的重大疾病，對(duì)患者個(gè)人和國家均帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)由于慢性肝炎的治療成本較肝移植和肝癌的治療成本低的多，因此早期抗病毒治療非常關(guān)鍵，可以顯著減少肝并發(fā)癥，減少因肝移植和肝癌治療的龐大費(fèi)用。28總結(jié)2派羅欣較普通干擾素和拉米夫定療效顯著提高，在所有抗病毒藥物中取得最高的HBeAg轉(zhuǎn)換率，療效可以達(dá)到53％派羅欣治療有效的病人中有9-11％的病人可以取得HBsAg轉(zhuǎn)換，而拉米夫定取得HBsAg轉(zhuǎn)換的發(fā)生率為0％。沒有拉米夫定等藥物發(fā)生病毒變異的風(fēng)險(xiǎn)29Thanks!309、人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。03-2月-2303-2月-23Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。***2/3/20235:06:08PM11、人總是珍惜為得到。03-2月-23**Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請(qǐng)。***Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來懲罰自己。03-2月-2303-2月-23**03February202314、抱最大的希望，作最大的努